Receptor alfa del ácido retinoico

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El receptor alfa del ácido retinoico (RAR-α), también conocido como NR1B1 (subfamilia 1 de receptores nucleares, grupo B, miembro 1), es un receptor nuclear que, en los humanos, está codificado por el gen RARA.

NR1B1 es un gen con un producto proteico y su ubicación cromosómica es 17q21.2. RARA codifica el receptor de hormona nuclear, receptor de ácido retinoico, subtipo alfa, un factor de transcripción. Existen otros dos subtipos de RAR: beta y gamma.

Función

La señalización de los retinoides es transducida por dos familias de receptores nucleares, el receptor del ácido retinoico (RAR) y el receptor X del retinoide (RXR), que forman heterodímeros RXR/RAR. En ausencia de ligando, el RXR/RARA unido al ADN reprime la transcripción mediante el reclutamiento de los correpresores NCOR1, SMRT (NCOR2) y la histona desacetilasa. Cuando el ligando se une al complejo, induce un cambio conformacional que permite el reclutamiento de coactivadores, histonas acetiltransferasas y la maquinaria básica de la transcripción.El receptor alfa del ácido retinoico, la proteína, interactúa con el ácido retinoico, un derivado de la vitamina A, que desempeña un papel importante en el crecimiento celular, la diferenciación y la formación de órganos en el desarrollo embrionario.Una vez que el ácido retinoico se une al RAR, el heterodímero inicia la transcripción y permite la expresión de sus genes diana.

Significado clínico

La señalización de AR se ha correlacionado con varias vías de señalización en el desarrollo embrionario temprano. En primer lugar, participa en la formación del eje embrionario, que establece la simetría en la descendencia. La AR también influye en la diferenciación neuronal al regular la expresión del factor de inducción proneural Neurogenina 2 (Neurog2). La AR afecta la cardiogénesis, ya que desempeña un papel específico en la formación de las cámaras auriculares del corazón. También participa en el desarrollo del páncreas, los riñones, los pulmones y las extremidades.Las translocaciones que siempre implican la reorganización del gen RARA son una característica fundamental de la leucemia promielocítica aguda (LPA; MIM 612376). La translocación más frecuente es la t(15,17)(q21;q22), que fusiona el gen RARA con el gen PML.

Leucemia promieloide aguda

RARA desempeña un papel importante en el establecimiento del sistema inmunitario al inducir la producción de células T reguladoras, promover la tolerancia y controlar la diferenciación de las células inmunitarias inmaduras de la médula ósea, llamadas promielocitos, en glóbulos blancos maduros. La prevalencia de este gen en el sistema inmunitario en desarrollo lo expone a posibles defectos, el más común de los cuales es la leucemia promieloide aguda (LPA), causada por una mutación somática descrita por la fusión de RARA y el gen PML, ubicado en el cromosoma 15. Esta fusión da como resultado la formación del complejo proteico PML-RARα. En circunstancias normales, PML produce una proteína supresora de tumores que actúa inhibiendo el crecimiento celular rápido e incontrolado. Cuando ambas proteínas se fusionan, sus funciones normales se ven afectadas, lo que resulta en la acumulación de promielocitos en la médula ósea, incapaces de diferenciarse más allá de esta fase inmadura. Esta fusión constituye la causa del 98 % de los casos de LPA, mientras que otras mutaciones y fusiones raras constituyen el 2 % restante.6 Los enfoques de tratamiento actuales incluyen el ácido transretinoico total (ATRA), que actúa atacando y degradando el complejo proteico PML-RARα, además de quimioterapia y transfusiones de plaquetas.

Interacciones

Se ha demostrado que el receptor alfa del ácido retinoico interactúa con:
  • BAG1,
  • CLOCK,
  • CCND3,
  • NCOA6,
  • NCOR1,
  • NCOR2,
  • NPAS2,
  • NRIP1,
  • NR0B2,
  • NR4A2,
  • PML
  • RXRA.
  • Src,
  • TADA3L, y
  • ZBTB16.

Estudios genéticos

Estudios con ratones knock-out mostraron que la deleción de una de las copias del gen RARA no generó ningún defecto observable, mientras que la deleción de ambas copias presenta síntomas similares a los de la deficiencia de vitamina A. Esto demostró que los tres subtipos de RAR funcionan de forma redundante.

Ligands

Antagonistas
  • BMS-189453 (no selectivo)
  • YCT529 (selective for RAR-α)

Véase también

  • Receptor de ácido retinoico
  • Retinoico Receptor X
  • Leucemia promielocítica aguda

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, que es de dominio público.

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