Receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas

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El receptor alfa activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-α), también conocido como NR1C1 (subfamilia 1 de receptores nucleares, grupo C, miembro 1), es una proteína receptora nuclear que funciona como factor de transcripción y que, en humanos, está codificada por el gen PPARA. Junto con el receptor delta activado por el proliferador de peroxisomas y el receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas, el PPAR-α forma parte de la subfamilia de receptores activados por el proliferador de peroxisomas. Fue el primer miembro de la familia PPAR en ser clonado en 1990 por Stephen Green y se ha identificado como el receptor nuclear de una clase diversa de hepatocarcinógenos en roedores que causa la proliferación de peroxisomas.

Expresión

El PPAR-α se activa principalmente mediante la unión de ligandos. Los ligandos endógenos incluyen ácidos grasos como el ácido araquidónico, así como otros ácidos grasos poliinsaturados y diversos compuestos derivados de ácidos grasos, como ciertos miembros de la familia del ácido 15-hidroxieicosatetraenoico, metabolitos del ácido araquidónico, como el 15(S)-HETE, el 15(R)-HETE y el 15(S)-HpETE, y el ácido 13-hidroxioctadecadienoico, un metabolito del ácido linoleico. Los ligandos sintéticos incluyen los fibratos, utilizados para tratar la hiperlipidemia, y un conjunto diverso de insecticidas, herbicidas, plastificantes y disolventes orgánicos, conocidos colectivamente como proliferadores de peroxisomas.

Función

hígado de ratón PPARalpha transcriptome
Hepatocito humano PPARalpha transcriptome
PPAR-α es un factor de transcripción regulado por ácidos grasos libres y un importante regulador del metabolismo lipídico hepático. PPAR-α se activa en condiciones de privación energética y es necesario para el proceso de cetogénesis, una respuesta adaptativa clave al ayuno prolongado. La activación de PPAR-α promueve la captación, utilización y catabolismo de ácidos grasos mediante la regulación positiva de genes implicados en el transporte, la unión y activación de ácidos grasos, y la β-oxidación de ácidos grasos peroxisomales y mitocondriales. La activación de la oxidación de ácidos grasos se ve facilitada por el aumento de la expresión de CPT1 (que transporta lípidos de cadena larga a las mitocondrias) por PPAR-α. PPAR-α también inhibe la glucólisis, a la vez que promueve la gluconeogénesis hepática y la síntesis de glucógeno.En los macrófagos, el PPAR-α inhibe la captación de lipoproteína de baja densidad glicosilada (colesterol LDL), inhibe la formación de células espumosas (aterosclerosis) e inhibe las citocinas proinflamatorias.

Distribución del tejido

La expresión de PPAR-α es máxima en los tejidos que oxidan ácidos grasos rápidamente. En roedores, los niveles más altos de expresión de ARNm de PPAR-α se encuentran en el hígado y el tejido adiposo pardo, seguidos del corazón y el riñón. Los niveles más bajos de expresión de PPAR-α se encuentran en el intestino delgado y grueso, el músculo esquelético y la glándula suprarrenal. El PPAR-α humano parece expresarse de forma más uniforme en diversos tejidos, con una alta expresión en el hígado, el intestino, el corazón y el riñón.

Estudios de Knockout

Estudios realizados con ratones que carecen de PPAR-alfa funcional indican que este gen es esencial para la inducción de la proliferación de peroxisomas mediante un conjunto diverso de compuestos sintéticos denominados proliferadores de peroxisomas. Los ratones que carecen de PPAR-alfa también presentan una respuesta deficiente al ayuno, caracterizada por importantes perturbaciones metabólicas, como niveles plasmáticos bajos de cuerpos cetónicos, hipoglucemia e hígado graso.

Farmacología

El PPAR-α es la diana farmacéutica de los fibratos, una clase de fármacos utilizados en el tratamiento de la dislipidemia. Los fibratos reducen eficazmente los triglicéridos séricos y elevan los niveles séricos de colesterol HDL. Si bien se han observado beneficios clínicos del tratamiento con fibratos, los resultados generales son heterogéneos y han generado reservas sobre su aplicación generalizada en el tratamiento de la enfermedad coronaria, a diferencia de las estatinas. Los agonistas del PPAR-α pueden tener valor terapéutico en el tratamiento de la enfermedad del hígado graso no alcohólico. El PPAR-α también puede ser el sitio de acción de ciertos anticonvulsivos.

Un compuesto endógeno, ácido 7(S)-hidroxidocosahexaenoico (7(S)-HDHA/"7-HDoHE". PubChem. Centro Nacional de Información Biotecnológica.), que es un derivado docosanoide del ácido graso omega-3 DHA, se aisló como un ligando endógeno de alta afinidad para PPAR-alfa en la rata y Cerebro de ratón. El enantiómero 7(S) se unió con afinidad micromolar al PPAR alfa, con una afinidad 10 veces mayor que la del enantiómero (R), y podría desencadenar la activación dendrítica. La evidencia previa sobre la función del compuesto era especulativa, basándose en la estructura y el estudio de la síntesis química.Tanto las dietas ricas en azúcar como las bajas en proteínas elevan la hormona hepática circulante FGF21 en humanos a través del PPAR-α, aunque este efecto puede ir acompañado de resistencia al FGF21. Amezalpat es un antagonista selectivo oral de PPAR-α, de molécula pequeña, que Tempest Therapy está desarrollando para el tratamiento del carcinoma hepatocelular y que ya ha obtenido la designación de medicamento huérfano y de vía rápida por parte de la FDA.

genes de destino

El PPAR-α regula los procesos biológicos alterando la expresión de un gran número de genes diana. Por consiguiente, el papel funcional del PPAR-α está directamente relacionado con la función biológica de sus genes diana. Estudios de perfiles de expresión génica han indicado que existen cientos de genes diana del PPAR-α. Los genes diana clásicos del PPAR-α incluyen PDK4, ACOX1 y CPT1. Análisis de expresión génica de bajo y alto rendimiento han permitido la creación de mapas completos que ilustran el papel del PPAR-α como regulador principal del metabolismo lipídico mediante la regulación de numerosos genes implicados en diversos aspectos del metabolismo lipídico. Estos mapas, generados para hígado de ratón y humano, sitúan al PPAR-α en el centro de un eje regulador que influye en la captación y la unión intracelular de ácidos grasos, la β-oxidación mitocondrial y la oxidación de ácidos grasos peroxisomales, la cetogénesis, el recambio de triglicéridos, la gluconeogénesis y la síntesis/secreción biliar.

Interacciones

Se ha demostrado que el PPAR-α interactúa con:
  • AIP,
  • EP300
  • HSP90AA1,
  • NCOA1, y
  • NCOR1.
  • Palmitoylethanolamide (PEA)
  • Oleoylethanolamide (OEA)
  • Anandamide (AEA)
  • 7(S)-Hydroxydocosahexaenoic Acid (7-HDoHE)
  • PFAS

Véase también

  • Receptor activado por proliferator peroxisome
  • Fibrate
  • Sistema endocannabinoide

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, que es de dominio público.

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