Receptor adrenérgico beta-1

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El receptor adrenérgico beta-1 (adrenoceptor β1), también conocido como ADRB1, puede referirse al gen que codifica la proteína (gen ADRB1) o a uno de los cuatro receptores adrenérgicos. Es un receptor acoplado a proteína G asociado con la proteína G heterotrimérica Gs que se expresa predominantemente en el tejido cardíaco. Además del tejido cardíaco, los receptores adrenérgicos beta-1 también se expresan en la corteza cerebral.

Contexto histórico

W. B. Cannon postuló que existían dos transmisores químicos o simpaticinas mientras estudiaba el sistema nervioso simpático en 1933. Estas simpaticinas E e I estaban involucradas en las respuestas excitatorias e inhibidoras. En 1948, Raymond Ahlquist publicó un manuscrito en el American Journal of Physiology en el que establecía la idea de que la adrenalina tenía acciones distintas sobre los receptores alfa y beta. Poco después, Eli Lilly Laboratories sintetizó el primer betabloqueante, el dicloroisoproterenol.

Información general

Estructura

ADRB-1 es una proteína transmembrana que pertenece a la familia de receptores acoplados a proteína G (GPCR). Los GPCR desempeñan un papel clave en las vías de señalización celular y son conocidos principalmente por sus siete hélices transmembrana (7TM), que tienen una estructura cilíndrica y abarcan la membrana. Los dominios 7TM tienen tres bucles intracelulares y tres extracelulares que conectan estos dominios entre sí. Los bucles extracelulares contienen sitios para la unión del ligando en el extremo N del receptor y los bucles intracelulares y el extremo C interactúan con proteínas de señalización, como las proteínas G. Los bucles extracelulares también contienen varios sitios para la modificación postraduccional y están involucrados en la unión del ligando. El tercer bucle intracelular es el más grande y contiene sitios de fosforilación para la regulación de la señalización. Como sugiere el nombre, los GPCR están acoplados a proteínas G que son heterotriméricas por naturaleza. Las proteínas G heterotriméricas constan de tres subunidades: alfa, beta y gamma. Al unirse un ligando al dominio extracelular del GPCR, se induce un cambio conformacional en el receptor que le permite interactuar con la subunidad alfa de la proteína G. Después de esta interacción, la subunidad alfa de la proteína G intercambia GDP por GTP, se activa y se disocia de las subunidades beta y gamma. La subunidad alfa libre puede entonces activar vías de señalización posteriores (más detalles en interacciones y vías).

Función

Caminos

El receptor ADRB-1 es activado por las catecolaminas adrenalina y noradrenalina. Una vez que estos ligandos se unen, el receptor ADRB-1 activa varias vías de señalización e interacciones diferentes. Algunas de las vías más conocidas son:

  1. Adenlyl Cyclase: Cuando un ligando se une al receptor ADRB-1, se activa la subunidad alfa de la proteína G heterotrimérica, que a su vez activa la enzima adenil ciclosa. Adenylyl cyclase luego cataliza la conversión de ATP a AMP cíclico (cAMP), que activa los Efectores de aguas abajo como Protein Kinase A (PKA).
  2. cAMP Activación de PKA: cAMP generada por ciclasa adenil activa PKA, que luego fosforila numerosos objetivos de aguas abajo como canales de iones, otras enzimas y factores de transcripción.
  3. Beta-arrestins: La activación del receptor ADRB-1 puede llevar al reclutamiento de Beta-arrestins, que se utilizan para activar las vías de señalización independientes de las proteínas G. Un ejemplo de una vía independiente es la vía MAPK (Kinase de proteína activada por el microgeno).
  4. Calcio señalización: La señalización ADRB-1 también activa la familia Gq/11 de proteínas G, que es una subfamilia de proteínas G heterotriméricas que activa la fosfolipasa C (PLC). PLC colga fosfatidylinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) en el segundo mensajeros inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) y diacylglycerol (DAG). IP3 se une a los receptores IP3 en el reticulum endoplasmático, que luego conduce a la liberación de iones de calcio (Ca2+) en el citoplasma, dando lugar a la activación de las vías de señalización aguas abajo.

Resumen de las Interacciones

Las acciones del receptor β1 incluyen:

Sistema Efecto Tejido
Muscular Aumenta la salida cardíaca Musculo cardíaco
Aumenta la frecuencia cardíaca (efecto cronótropo) Nodo Sinoatrial (nodo ASA)
Aumenta la contractilidad auricular (efecto sintrópico) Musculo cardíaco
Aumenta la contractilidad y la automatización músculo cardíaco ventricular
Aumenta la conducción y la automatización Nodo auriculoventricular (nodo AV)
Relajación Muro de vejiga urinaria
Exocrina Renin de liberaciones Celdas juxtaglomerulares.
Estimula las secreciones viscosas, llenas de amilasa

glándulas salivales

Otros Lipolysis Tejido adiposo

El receptor también está presente en la corteza cerebral.

Otras vías en las que el receptor ADRB-1 desempeña un papel importante son:

  1. Regulación del reloj periférico y sincronización central del reloj circadiano: El núcleo suprachiasmático (SCN) recibe información ligera de los ojos y sincroniza los relojes periféricos al reloj circadiano central a través de la liberación de diferentes neuropeptidos y hormonas. Los receptores ADRB-1 pueden desempeñar un papel en la modulación de la liberación de neuropeptidos como el péptido intestinal vasoactivo (VIP) y la vasopresina arginina (AVP) del SCN, que puede sincronizar los relojes periféricos.
  2. Regulación del metabolismo de la glucosa: Se sabe que la regulación del metabolismo de la glucosa está vinculada con la señalización del receptor ADRB-1. La vía de transducción de señales que se activa a través del receptor ADRB-1 puede regular la expresión de genes de reloj y transportadores de glucosa. La desregulación de la señalización de los receptores ADRB-1 ha estado implicada en trastornos metabólicos como la diabetes y la obesidad.
  3. Receptor ADRB-1 y control rítmico de la inmunidad: Las oscilaciones circadianas en señales de catecolamina influyen en varios objetivos celulares que expresan receptores adrenergicos, incluyendo células inmunitarias. El sistema adrenérgico regula una gama de funciones fisiológicas que se realizan mediante la producción de catecolamina. Los humanos tienen bajos niveles de catecolamina circulante durante la noche y altos niveles durante el día, mientras que los roedores exhiben el patrón opuesto. Estudios que demuestran los patrones de los niveles de norepinefrina indican que no hay rítmica circadiana. Sin embargo, los ritmos circulares en epinefrina parecen ser circadianos y están regulados por el eje HPA:
    1. La variación cíclica en las señales HPA es probablemente importante en la conducción de oscilaciones diurnas en la adrenalina.
    2. El medio más bien caracterizado por el cual las señales suprarrenérgicas ejercen el control circadiano sobre la inmunidad es mediante la regulación del tráfico celular. La variación en el número de glóbulos blancos parecía estar vinculada a la función adrenergica.
  4. ritmo cardíaco y falla cardiaca: La vía de señalización β-AR sirve como componente primario de la interfaz entre el sistema nervioso simpático y el sistema cardiovascular. La disregulación de la vía β-AR se ha implicado en la patogénesis de la insuficiencia cardíaca. Se ha encontrado que ciertos cambios en la señalización β-AR resultan en niveles reducidos de β1-AR, hasta un 50%, mientras que los niveles de β2-AR permanecen constantes. Otros cambios intracelulares incluyen un aumento significativo y agudo de los niveles de GαI y una mayor actividad βARK1. Estos cambios sugieren disminuciones agudas en la señalización β-AR, probablemente debido a niveles sostenidos y elevados de catecolaminas.

Mecanismo en los miocitos cardíacos

El Gs ejerce sus efectos a través de dos vías. En primer lugar, abre directamente los canales de calcio de tipo L (LTCC) en la membrana plasmática. En segundo lugar, activa la adenilato ciclasa, lo que da como resultado un aumento de AMPc, activando la proteína quinasa A (PKA), que a su vez fosforila varios objetivos, como el fosfolamban, el LTCC, la troponina I (TnI) y los canales de potasio. La fosforilación del fosfolamban desactiva su propia función, que normalmente inhibe la SERCA en el retículo sarcoplásmico (SR) en los miocitos cardíacos. Debido a esto, entra más calcio en el SR y, por lo tanto, está disponible para la siguiente contracción. La fosforilación del LTCC aumenta su probabilidad de apertura y, por lo tanto, permite que entre más calcio en el miocito tras la despolarización celular. Ambos mecanismos aumentan el calcio disponible para la contracción y, por lo tanto, aumentan la inotropía. Por el contrario, la fosforilación de TnI facilita la disociación del calcio de la troponina C (TnC), lo que acelera la relajación muscular (lusitropía positiva). La fosforilación del canal de potasio aumenta su probabilidad de apertura, lo que da como resultado un período refractario más corto (porque la célula se repolariza más rápido), lo que también aumenta la lusitropía. Además, en células nodales como en el nódulo SA, el AMPc se une directamente a los canales de HCN y los abre, lo que aumenta su probabilidad de apertura, lo que aumenta la cronotropía.

Significado clínico

Dormir corto natural familiar (FNSS)

Una mutación rara que cambia una citosina por una timina en la secuencia codificante de ADRB-1 da como resultado un cambio de proteína de alanina a valina en la posición de aminoácido 187 (A187) y conduce al rasgo de comportamiento FNSS, donde los portadores de la mutación se despiertan naturalmente después de solo 4 a 6,5 horas de sueño. La proteína ADRB-1 está involucrada en una vía de señalización mediada por monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), y la proteína mutada ADRB1-A187V conduce a una producción de cAMP menor que la proteína de tipo salvaje, dado el mismo tratamiento con isoproterenol, un agonista no selectivo de ADRB-1. También se descubrió que la proteína mutada es menos estable, probablemente debido a modificaciones postraduccionales, como se muestra en un experimento de knockin de ADRB1 donde un gen ADRB-1 mutado reemplaza al de tipo salvaje con tecnología CRISPR y el nivel de proteína muestra una disminución mientras que el nivel de ARNm permanece alto.

Los ratones con una mutación heterocigótica ADRB1-A187V muestran un mayor tiempo de actividad e intervalos más cortos de sueño REM (sueño con movimientos oculares rápidos) y sueño no REM, lo que sugiere que la mutación causa un sueño corto. En otro experimento, la mutación ADRB1-A187V restableció el sueño REM en ratones tau (PS19) y redujo la acumulación de tau, que puede promover el daño y la muerte de las células cerebrales, en el locus coeruleus (LC) de ratones PS19. Además, se observa un alto nivel de expresión de la proteína ADRB-1 en la protuberancia dorsal (DP), denominada neuronas ADRB1+. Se ha demostrado que la actividad de estas neuronas ADRB1+ en DP está estrechamente relacionada con el comportamiento sueño-vigilia y se ve alterada por la mutación ADRB1-A187V. Las neuronas ADRB1+ pueden ser inhibidoras o excitadoras. En los cerebros de ratones mutantes, el porcentaje de neuronas ADRB1+ que pueden ser inhibidas por agonistas se reduce significativamente, mientras que el porcentaje de neuronas que pueden ser excitadas por agonistas permanece relativamente sin cambios. Por lo tanto, se especula que la proteína ADRB-1 tiene una función inhibidora y una excitadora, siendo la función inhibidora más sensible a sus niveles reducidos de proteína y la función excitadora menos sensible. Aunque la mutación ADRB1-A187V conduce a niveles más bajos de proteína, como se discutió anteriormente, en general hay menos neuronas ADRB1+ inhibidas, lo que corresponde a la mayor actividad total de neuronas DP ADRB1+ observada en ratones mutantes. Estos resultados indican colectivamente que los altos niveles de actividad en las neuronas ADRB1+ conducen a un sueño más corto o FNSS.

Polimorfismos en ADRB-1

Uno de los polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) en ADRB-1 es el cambio de una citosina a una guanina, lo que da como resultado un cambio de proteína de arginina (389R) a glicina (389G) en la posición del codón 389. La arginina en el codón 389 está altamente preservada en todas las especies y esta mutación ocurre en el dominio de unión a la proteína G de ADRB-1, una de las funciones clave de la proteína ADRB-1, por lo que es probable que conduzca a diferencias funcionales. De hecho, este SNP causa una disminución de la eficiencia y la afinidad en la unión al receptor promovida por agonistas.

Otro SNP común se encuentra en la posición del codón 49, con un cambio de serina (49S) a glicina (49G) en la secuencia del extremo N de ADRB-1. Se ha demostrado que la variante 49S es más resistente a la regulación negativa promovida por agonistas y a intervalos cortos de exposición a agonistas. El receptor de la variante 49G siempre se expresa, lo que da como resultado una alta actividad de acoplamiento con la adenilil ciclasa y una mayor sensibilidad a los agonistas.

Ambos SNP tienen frecuencias relativamente altas entre las poblaciones y se cree que afectan las funciones cardíacas. Los individuos que son homocigotos para el alelo 389R tienen más probabilidades de tener presión arterial y frecuencia cardíaca más altas que otros que tienen una o dos copias del alelo 389G. Además, los pacientes con enfermedades cardíacas que tienen una sustitución de glicina por serina en el codón 49 (49S > G) muestran funciones cardíacas mejoradas y una tasa de mortalidad reducida. También se examinan las respuestas cardiovasculares inducidas por este polimorfismo en la población sana. Los individuos sanos con una glicina en el codón 49 muestran mejores funciones cardiovasculares en reposo y respuesta a la frecuencia cardíaca máxima durante el ejercicio, lo que es evidente para la cardioprotección relacionada con este polimorfismo.

Intervenciones farmacéuticas

Dado que los ADRB-1 desempeñan un papel tan importante en el mantenimiento de la homeostasis de la presión arterial y el gasto cardíaco, muchos medicamentos tratan estas afecciones potenciando o inhibiendo las funciones de los ADRB-1. La dobutamina es uno de los fármacos y agonistas adrenérgicos que se unen selectivamente a los ADRB-1 y se utiliza a menudo en tratamientos del shock cardiogénico y la insuficiencia cardíaca. También es importante tener en cuenta el uso de drogas ilegales para los ADRB-1, ya que la cocaína, los agentes betabloqueantes u otros estimuladores simpáticos pueden causar una emergencia médica.

Agonistas

Los agonistas del ADRB-1 imitan o inician una respuesta fisiológica cuando se unen a un receptor. La isoprenalina tiene mayor afinidad por el β1 que la adrenalina, que, a su vez, se une con mayor afinidad que la noradrenalina en concentraciones fisiológicas. Como el ADRB-1 aumenta el gasto cardíaco, los agonistas selectivos funcionan clínicamente como posibles tratamientos para la insuficiencia cardíaca. Los agonistas selectivos del receptor beta-1 son:

  • La denopamina se utiliza en el tratamiento de la angina y tiene usos potenciales para tratar la insuficiencia cardíaca congestiva y el edema pulmonar.
  • La dobutamina (en shock cardiogénico) es un agonista beta-1 que trata la descompensación cardíaca.
  • El Xamoterol (estimulante de cardio) actúa como agonista parcial que mejora la función cardíaca en estudios con insuficiencia cardíaca. Xamoterol juega un papel en la modulación del sistema nervioso simpático, pero no tiene ninguna acción agonista en los receptores adrenergicos beta-2.
  • Isoproterenol es un agonista no selectivo que potencia los efectos de agentes como la adrenalina y la norepinefrina para aumentar la contractilidad del corazón.

Antagonistas

Los antagonistas de ADRB-1 son una clase de medicamentos también conocidos como betabloqueantes. Los antagonistas selectivos de β1 se utilizan para controlar los ritmos cardíacos anormales y bloquear la acción de sustancias como la adrenalina en las neuronas, lo que permite que la sangre fluya más fácilmente, lo que reduce la presión arterial y el gasto cardíaco. También pueden reducir el tamaño de los tumores vasculares. Algunos ejemplos de betabloqueantes incluyen:

  • Acebutolol (en hipertensión, angina pectoris y arritmias)
  • Atenolol (en hipertensión, cardiopatía coronaria, arritmias e infarto miocárdico)
  • Betaxolol (en hipertensión y glaucoma)
  • Bisoprolol (en hipertensión, cardiopatía coronaria, arritmias, infarto miocárdico y enfermedades cardíacas isquémicas)
  • Esmolol (en arritmias)
  • Metoprolol (en cardiopatía coronaria, infarto miocárdico y insuficiencia cardíaca)
  • Nebivolol (en hipertensión)
  • Vortioxetina (antidepresivo)

Véase también

  • Otros receptores adrenergicos
    • Receptor adrenérgico Alfa-1
    • Receptor adrenérgico alfa-2
    • Receptor adrenérgico Beta-2
    • Receptor adrenérgico Beta-3

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Más lectura

  • Alhayek S, Preuss CV (agosto 2022). "Beta 1 Receptores." StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing. PMID 30422499.
  • Human ADRB1 genome location and ADRB1 gene details page in the UCSC Genome Browser.
  • "β1-adrenoceptor". IUPHAR Base de datos de receptores y canales de iones. Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica. Archivado desde el original en 2015-06-06. Retrieved 2008-11-25.
  • Reseña de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt: P08588 (Receptor adrenérgico beta-1) en el PDBe-KB.
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