Receptor adrenérgico alfa-2

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El receptor adrenérgico alfa-2 (o adrenoceptor) es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) asociado con la proteína G heterotrimérica Gi. Consta de tres subtipos altamente homólogos, que incluyen el α2A, el α2B y el α2C-adrenérgico. Algunas especies distintas de los humanos también expresan un cuarto receptor α2D-adrenérgico. Las catecolaminas como la noradrenalina y la epinefrina (adrenalina) envían señales a través del receptor α2-adrenérgico en los sistemas nerviosos central y periférico.

Localización celular

El receptor adrenérgico α2A se localiza en las siguientes estructuras del sistema nervioso central (SNC):

  • Cerebro (especialmente el locus coeruleus como autoreceptor presinoptico y somatodendrítico)
  • Midbrain
  • Hypothalamus
  • Sistema olfativo
  • Hippocampus
  • Cable espinal
  • Corteza cerebral
  • Cerebellum
  • Septum

Considerando que el receptor adrenérgico α2B se localiza en las siguientes estructuras del SNC:

  • Thalamus
  • Capa piramidal del hipocampo
  • Capa de Purkinje Cerebellar

y el receptor adrenérgico α2C se localiza en las estructuras del SNC:

  • Midbrain
  • Thalamus
  • Amygdala
  • Dorsal root ganglia
  • Sistema olfativo
  • Hippocampus
  • Corteza cerebral
  • Basal ganglia
  • Substantia nigra
  • Ventral tegmentum

Efectos

El receptor α2-adrenérgico se localiza clásicamente en las terminales presinápticas vasculares, donde inhibe la liberación de noradrenalina (norepinefrina) en una forma de retroalimentación negativa. También se encuentra en las células musculares lisas vasculares de ciertos vasos sanguíneos, como los que se encuentran en las arteriolas de la piel o en las venas, donde se encuentra junto al receptor α1-adrenérgico, más abundante. El receptor α2-adrenérgico se une tanto a la noradrenalina liberada por las fibras posganglionares simpáticas como a la epinefrina (adrenalina) liberada por la médula suprarrenal, uniéndose a la noradrenalina con una afinidad ligeramente mayor. Tiene varias funciones generales en común con el receptor α1-adrenérgico, pero también tiene efectos específicos propios. Los agonistas (activadores) del receptor α2-adrenérgico se utilizan con frecuencia en anestesia, donde afectan la sedación, la relajación muscular y la analgesia a través de efectos sobre el sistema nervioso central (SNC).

En el cerebro, los receptores α2-adrenérgicos pueden localizarse pre o postsinápticamente, y la mayoría de los receptores parecen ser postsinápticos. Por ejemplo, el subtipo de receptor adrenérgico α2A es postsináptico en la corteza prefrontal y estos receptores fortalecen las funciones cognitivas y ejecutivas al inhibir la apertura de los canales de potasio por AMPc, mejorando así las conexiones prefrontales y la activación neuronal. El agonista α2A-adrenérgico, la guanfacina, se utiliza actualmente para tratar trastornos cognitivos de la corteza prefrontal, como el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH).

General

Los efectos más comunes incluyen:

  • Represión de la liberación de norepinefrina (noradrenalina) por retroalimentación negativa
  • Hipertensión transitoria (aumento de presión arterial), seguida de una hipotensión sostenida (disminución de la presión arterial)
  • Vasoconstriction of certain arteries
  • Vasoconstriction of arteries to heart (coronary artery); however, the extent of this effect may be limited and may be negated by the vasodilatory effect from β2 recipients
  • Constricción de algunos músculos lisos vasculares
  • Venoconstriction of venas
  • Disminuir la motilidad del músculo liso en el tracto gastrointestinal
  • Inhibición de la lipolisis
  • Facilitación de las funciones cognitivas asociadas a la corteza prefrontal (PFC; memoria de trabajo, atención, funcionamiento ejecutivo, etc.)
  • Sedation
  • Analgesia

Individual

Las acciones individuales del receptor α2 incluyen:

  • Mediata transmisión sináptica en terminales nerviosas pre y postinápticas
    • Disminuir la liberación de acetylcholine
    • Disminución de la liberación de la norepinefrina
      • Sistema de norepinefrina de inhibición en el cerebro
  • Inhibición de lipolisis en tejido adiposo
  • Inhibición de la liberación de insulina en el páncreas
  • Inducción de la liberación del glucago del páncreas
  • agregado de plaquetas
  • Contracciones de esfínteres del tracto gastrointestinal
  • Secreción menor de la glándula saliva
  • Relajar el tracto gastrointestinal (efecto prenáptico)
  • Disminución de la producción de fluidos de humor acuoso del cuerpo ciliario

Cadena de señalización

La subunidad α de una proteína G inhibidora, Gi, se disocia de la proteína G y se asocia con la adenilil ciclasa. Esto provoca la inactivación de la adenilil ciclasa, lo que da como resultado una disminución del AMPc producido a partir del ATP, lo que conduce a una disminución del AMPc intracelular. La PKA no puede ser activada por el AMPc, por lo que las proteínas como la fosforilasa quinasa no pueden ser fosforiladas por la PKA. En particular, la fosforilasa quinasa es responsable de la fosforilación y activación de la glucógeno fosforilasa, una enzima necesaria para la degradación del glucógeno. Por lo tanto, en esta vía, el efecto posterior de la inactivación de la adenilil ciclasa es la disminución de la degradación del glucógeno.

La relajación de la motilidad del tracto gastrointestinal se produce por inhibición presináptica, donde los transmisores inhiben la liberación posterior mediante efectos homotrópicos.

Agonistas
  • 4-NEMD
  • 7-Me-marsanidine (también I1 agonista)
  • Agmatine (también agonista, NMDA, 5-HT3, antagonista nicotínico e inhibidor de NOS)
  • Apraclonidine
  • Brimonidine
  • Cannabigerol (también actúa como una afinidad moderada 5-HT1A antagonista del receptor, y una afinidad baja antagonista del receptor CB1).
  • Clonidine (también I1 agonista)
  • Detomidine
  • Dexmedetomidine
  • Fadolmidine
  • Guanabenz
  • Guanfacine
  • Lofexidine
  • Marsanidine
  • Medetomidine
  • Metildopa
  • Mivazerol
  • Rilmenidine (también yo agonista)
  • Romifidine
  • Talipexole (también agonista de dopamina)
  • Tiamenidine
  • Tizanidine
  • Tolonidine
  • Xylazine
  • Xylometazolina
Agonistas parciales
  • Oxymetazolina (también α1 agonista)
  • TDIQ
Agonista inverso
  • Caffeine (y Methylxanthines)
Antagonistas
  • 1-PP ( metabolito activo de la buspirona y la gepirona)
  • Aripiprazole
  • Asenapine
  • Atipamezole
  • Cirazoline
  • Clozapine
  • Efaroxan
  • Idazoxan
  • Lurasidone
  • Melperone
  • Mianserin
  • Mirtazapina
  • Napitane
  • Olanzapine
  • Paliperidone (también metabolito activo primario de risperidona)
  • Fenoxybenzamine
  • Phentolamine
  • Piribedil
  • Rauwolscine
  • Risperidone
  • Rotigotina (antagonista alfa2B, no selectiva)
  • Quetiapine
  • Norquetiapina (metabolito activo primario de la quetiapina)
  • Setiptiline
  • Tolazoline
  • Yohimbine
  • Ziprasidone
  • Zotepine (discontinued)
Afinidad vinculante (Ki en nM) y datos clínicos sobre un número de ligandos alfa-2
Drogasα1Aα1Bα1Dα2Aα2Bα2CIndicación(s)Ruta de la AdministraciónBiodisponibilidadEliminación de la vida mediaEnzimas metabolisantesProtein binding
Agonistas
Clonidine316.23316.23125.8942.92106.31233.1Hipertensión, TDAH, analgesia, sedaciónOral, epidural, transdérmico75-85% (IR), 89% (XR)12 a 16 horasCYP2D620-40%
Dexmedetomidine199.53316.2379.236.1318.4637.72Sedación de procedimientos e UCIIV100%6 minutos94%
Guanfacine???71.811200.22505.2Hipertensión, TDAHOral80-100% (IR), 58% (XR)17 h (IR), 18 h (XR)CYP3A470%
Xylazine???5754.43467,4■10000Sedación veterinaria?????
Xylometazolina???15.141047.13128,8Congestión nasalIntranasal????
Antagonistas
Asenapine1.2??1.20.321.2Esquizofrenia, trastorno bipolarSublingual35%24 horasCYP1A2 & UGT1A495%
Clozapine1.627?37256Esquizofrenia resistente al tratamientoOral50–60%12 hCYP1A2, CYP3A4, CYP2D697%
Mianserin74??4.8273.8DepresiónOral20%21 a 61 hCYP3A495%
Mirtazapina500??20?18DepresiónOral50%20 a 40 horasCYP1A2, CYP2D6, CYP3A485%

Agonistas

La noradrenalina tiene mayor afinidad por el receptor α2 que la epinefrina, y por lo tanto se relaciona menos con las funciones de esta última. Entre los agonistas α2 no selectivos se encuentra el fármaco antihipertensivo clonidina, que puede utilizarse para reducir la presión arterial y los sofocos asociados a la menopausia. La clonidina también se ha utilizado con éxito en indicaciones que superan lo que se esperaría de un simple fármaco para reducir la presión arterial: ha mostrado resultados positivos en niños con TDAH que tienen tics resultantes del tratamiento con un fármaco estimulante del sistema nervioso central, como Adderall XR o metilfenidato; la clonidina también ayuda a aliviar los síntomas de abstinencia de opioides. El efecto hipotensor de la clonidina se atribuyó inicialmente a su acción agonista sobre los receptores α2 presinápticos, que actúan como reguladores a la baja de la cantidad de noradrenalina liberada en la hendidura sináptica, un ejemplo de autorreceptor. Sin embargo, ahora se sabe que la clonidina se une a los receptores de imidazolina con una afinidad mucho mayor que los receptores α2, lo que explicaría sus aplicaciones fuera del campo de la hipertensión únicamente. Los receptores de imidazolina se encuentran en el núcleo del tracto solitario y también en el bulbo raquídeo centrolateral. Ahora se cree que la clonidina disminuye la presión arterial a través de este mecanismo central. Otros agonistas no selectivos incluyen dexmedetomidina, lofexidina (otro antihipertensivo), TDIQ (agonista parcial), tizanidina (en espasmos, calambres) y xilazina. La xilazina tiene uso veterinario.

En la Unión Europea, la dexmedetomidina recibió una autorización de comercialización de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) el 10 de agosto de 2012, bajo el nombre comercial de Dexdor. Está indicada para la sedación en la UCI de pacientes que necesitan ventilación mecánica.

En especies no humanas, se trata de un fármaco inmovilizador y anestésico, que presumiblemente también está mediado por los receptores adrenérgicos α2, ya que su acción es revertida por la yohimbina, un antagonista de los receptores α2.

Los agonistas selectivos de la α2A incluyen la guanfacina (un antihipertensivo) y la brimonidina (UK 14,304).

La (R)-3-nitrobifenilina es un agonista selectivo de α2C y también un antagonista débil de los subtipos α2A y α2B.

Antagonistas

Los bloqueadores alfa no selectivos incluyen A-80426, atipamezol, fenoxibenzamina, efaroxan, idazoxan (experimental) y SB-269,970.

La yohimbina es un bloqueador α2 relativamente selectivo que se ha investigado como tratamiento para la disfunción eréctil.

Los antidepresivos tetracíclicos mirtazapina y mianserina también son potentes antagonistas α, siendo la mirtazapina más selectiva para el subtipo α2 (aproximadamente 30 veces más selectiva que la α1) que la mianserina (aproximadamente 17 veces).

Los bloqueadores selectivos de la α2A incluyen BRL-44408 y RX-821,002.

Los bloqueadores selectivos de la α2B incluyen ARC-239 e imiloxan.

Los bloqueadores selectivos de la α2C incluyen JP-1302 y espiroxatrina, siendo esta última también un antagonista de la serotonina 5-HT1A.

Véase también

  • Receptor adrenergico

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