Receptor adrenérgico

β₂ (Adrenoceptor)PDB: 2rh1) mostrado carazol de unión (amarillo) en su sitio extracelular. β₂ estimula las células para aumentar la producción y utilización de energía. La membrana que el receptor está ligado a las células se muestra con una raya gris.

Los receptores adrenérgicos o adrenoceptores son una clase de receptores acoplados a proteína G que son el objetivo de muchas catecolaminas como la norepinefrina (noradrenalina) y la epinefrina (adrenalina) producidas por el cuerpo, pero también muchos medicamentos como los bloqueadores beta, los agonistas beta-2 (β2) y los agonistas alfa-2 (α2), que se usan para tratar la presión arterial alta y el asma, por ejemplo.

Muchas células tienen estos receptores, y la unión de una catecolamina al receptor generalmente estimulará el sistema nervioso simpático (SNS). El SNS es responsable de la respuesta de lucha o huida, que se desencadena por experiencias como el ejercicio o situaciones que causan miedo. Esta respuesta dilata las pupilas, aumenta la frecuencia cardíaca, moviliza energía y desvía el flujo sanguíneo de los órganos no esenciales al músculo esquelético. Estos efectos juntos tienden a aumentar el rendimiento físico momentáneamente.

Historia

Epinefrina

Norepinefrina

A principios del siglo XIX, se acordó que la estimulación de los nervios simpáticos podía causar diferentes efectos en los tejidos corporales, dependiendo de las condiciones de estimulación (como la presencia o ausencia de alguna toxina). Durante la primera mitad del siglo XX, se hicieron dos propuestas principales para explicar este fenómeno:

1. Había (al menos) dos tipos diferentes de neurotransmisores liberados de terminales nerviosas simpáticas, o
2. Había (al menos) dos tipos diferentes de mecanismos de detector para un solo neurotransmisor.

La primera hipótesis fue defendida por Walter Bradford Cannon y Arturo Rosenblueth, quienes interpretaron muchos experimentos para luego proponer que había dos sustancias neurotransmisoras, a las que llamaron simpatía E (por 'excitación') y simpatía I (para 'inhibición').

La segunda hipótesis encontró apoyo entre 1906 y 1913, cuando Henry Hallett Dale exploró los efectos de la adrenalina (a la que entonces llamó adrenalina), inyectada en animales, sobre la presión arterial. Por lo general, la adrenalina aumentaría la presión arterial de estos animales. Aunque, si el animal había estado expuesto a la ergotoxina, la presión arterial disminuía. Propuso que la ergotoxina causaba "parálisis selectiva de las uniones mioneurales motoras" (es decir, aquellos que tienden a aumentar la presión arterial), revelando así que, en condiciones normales, había una "respuesta mixta", incluido un mecanismo que relajaría el músculo liso y provocaría una caída de la presión arterial. Esta "respuesta mixta", en la que el mismo compuesto causa contracción o relajación, se concibió como la respuesta de diferentes tipos de uniones al mismo compuesto.

Esta línea de experimentos fue desarrollada por varios grupos, incluido DT Marsh y sus colegas, quienes en febrero de 1948 demostraron que una serie de compuestos estructuralmente relacionados con la adrenalina también podían mostrar efectos de contracción o relajación, dependiendo de si otras toxinas estaban o no. presente. Esto nuevamente apoyó el argumento de que los músculos tenían dos mecanismos diferentes por los cuales podían responder al mismo compuesto. En junio de ese año, Raymond Ahlquist, profesor de farmacología en el Medical College of Georgia, publicó un artículo sobre la transmisión nerviosa adrenérgica. En él, nombró explícitamente las diferentes respuestas debidas a lo que llamó receptores α y receptores β, y que el único transmisor simpático era la adrenalina. Aunque posteriormente se demostró que la última conclusión era incorrecta (ahora se sabe que es noradrenalina), la nomenclatura de su receptor y el concepto de dos tipos diferentes de mecanismos detectores para un solo neurotransmisor permanecen. En 1954, pudo incorporar sus hallazgos en un libro de texto, Drill's Pharmacology in Medicine, y así promulgar el papel que desempeñan los sitios receptores α y β en el mecanismo celular de adrenalina/noradrenalina. Estos conceptos revolucionarían los avances en la investigación farmacoterapéutica, permitiendo el diseño selectivo de moléculas específicas para tratar dolencias médicas en lugar de depender de la investigación tradicional sobre la eficacia de las hierbas medicinales preexistentes.

Categorías

El mecanismo de los adrenoreceptores. La adrenalina o noradrenalina son ligandos receptores a α1, α2 o β-adrenoreceptores. Las parejas α1 a Gq, que resulta en aumento intracelular Ca2+ y posterior contracción muscular lisa. El α2, por otro lado, parejas a Gi, que causa una disminución en la liberación del neurotransmisor, así como una disminución de la actividad de cAMP que resulta en la contracción muscular lisa. El receptor β se une a Gs y aumenta la actividad intracelular de CAMP, dando como resultado una contracción muscular del corazón, relajación muscular lisa y glucogenolisis.

El mecanismo de los receptores adrenérgicos. La adrenalina o la noradrenalina son ligandos de los receptores adrenérgicos α1, α2 o β. El α1 se acopla a Gq, lo que da como resultado un aumento de Ca2+ intracelular y la subsiguiente contracción del músculo liso. El α2, por otro lado, se acopla a Gi, lo que provoca una disminución en la liberación de neurotransmisores, así como una disminución de la actividad de cAMP que resulta en la contracción del músculo liso. El receptor β se acopla a Gs y aumenta la actividad de AMPc intracelular, lo que da como resultado, p. contracción del músculo cardíaco, relajación del músculo liso y glucogenólisis. Hay dos grupos principales de adrenorreceptores, α y β, con 9 subtipos en total:

• α se divide en α1 (un receptor acoplado Gq) y α2 (a G_i receptor acoplado)
  • α₁ tiene 3 subtipos: α_1A, α_1B y α_1D
  • α₂ tiene 3 subtipos: α_2A, α_2B y α_2C
• β se divide en β1, β2 y β3. Los 3 están unidos a proteínas Gs, pero β₂ β₃ también pareja a G_i

G_i y G_s están vinculados a la adenilil ciclasa. La unión del agonista provoca así un aumento en la concentración intracelular del segundo mensajero (G_i inhibe la producción de cAMP) cAMP. Los efectores aguas abajo del AMPc incluyen la proteína quinasa dependiente de AMPc (PKA), que media en algunos de los eventos intracelulares que siguen a la unión de la hormona.

Roles en circulación

La epinefrina (adrenalina) reacciona con los adrenorreceptores α y β, causando vasoconstricción y vasodilatación, respectivamente. Aunque los receptores α son menos sensibles a la epinefrina, cuando se activan a dosis farmacológicas, anulan la vasodilatación mediada por los receptores adrenérgicos β porque hay más receptores adrenérgicos α₁ periféricos que receptores adrenérgicos β. El resultado es que los niveles elevados de epinefrina circulante provocan vasoconstricción. Sin embargo, ocurre lo contrario en las arterias coronarias, donde la respuesta β₂ es mayor que la de α₁, lo que da como resultado una dilatación general con una mayor estimulación simpática. A niveles más bajos de epinefrina circulante (secreción fisiológica de epinefrina), domina la estimulación del receptor adrenérgico β, ya que la epinefrina tiene una mayor afinidad por el receptor adrenérgico β₂ que por el receptor adrenérgico α₁, lo que produce vasodilatación. seguida de una disminución de la resistencia vascular periférica.

Subtipos

El comportamiento del músculo liso es variable según la ubicación anatómica. La contracción/relajación del músculo liso se generaliza a continuación. Una nota importante son los efectos diferenciales del aumento de AMPc en el músculo liso en comparación con el músculo cardíaco. El aumento de cAMP promoverá la relajación en el músculo liso, mientras promueve una mayor contractilidad y frecuencia del pulso en el músculo cardíaco.

Receptores Α

Los receptores α tienen acciones en común, pero también efectos individuales. Las acciones comunes (o aún no especificadas del receptor) incluyen:

• vasoconstricción
• disminución del flujo de músculo liso en el tracto gastrointestinal

Los agonistas α inespecíficos del subtipo (consulte las acciones anteriores) se pueden usar para tratar la rinitis (disminuyen la secreción de moco). Los antagonistas α inespecíficos del subtipo se pueden usar para tratar el feocromocitoma (disminuyen la vasoconstricción causada por la norepinefrina).

Receptor Α1

α₁ son miembros de la superfamilia de receptores acoplados a proteínas G_q. Tras la activación, una proteína G heterotrimérica, Gq, activa la fosfolipasa C (PLC). El PLC escinde el fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP₂), que a su vez provoca un aumento en el inositol trifosfato (IP₃) y diacilglicerol (DAG). El primero interactúa con los canales de calcio del retículo endoplásmico y sarcoplásmico, cambiando así el contenido de calcio en una célula. Esto desencadena todos los demás efectos, incluida una prominente corriente lenta después de la despolarización (sADP) en las neuronas.

Las acciones del receptor α₁ implican principalmente la contracción del músculo liso. Causa vasoconstricción en muchos vasos sanguíneos, incluidos los de la piel, el sistema gastrointestinal, el riñón (arteria renal) y el cerebro. Otras áreas de contracción del músculo liso son:

• ureter
• vas aferens
• cabello (músculos de pilí del reactor)
• útero (cuando está embarazada)
• Esfínter uretral
• urotelio y lamina propria
• bronquioles (aunque menor relativo al efecto relajante de β₂ receptor en bronquioles)
• vasos sanguíneos de cuerpo ciliar y (estimulación de músculos de pupillae dilator de iris causa midriasis)

Las acciones también incluyen la glucogenólisis y la gluconeogénesis del tejido adiposo y el hígado; secreción de las glándulas sudoríparas y reabsorción de Na+ del riñón.

Los antagonistas α1 se pueden usar para tratar:

• hipertensión – disminuir la presión arterial disminuyendo la vasoconstricción periférica
• hiperplasia de próstata benigna – relajar los músculos lisos dentro de la próstata así aliviar la orina

Receptor Α2

El receptor α₂ se acopla a la proteína G_i/o. Es un receptor presináptico que provoca una retroalimentación negativa sobre, por ejemplo, la norepinefrina (NE). Cuando se libera NE en la sinapsis, retroalimenta al receptor α₂, lo que provoca una menor liberación de NE de la neurona presináptica. Esto disminuye el efecto de NE. También hay receptores α₂ en la membrana terminal nerviosa de la neurona adrenérgica postsináptica.

Las acciones del receptor α₂ incluyen:

• disminución de la liberación de insulina del páncreas
• mayor liberación de glucagon del páncreas
• contracción de esfínteres del contrato GI
• retroalimentación negativa en las sinapsis neuronales - inhibición presináptica de la liberación de norepinefrina en CNS
• disminución de la agregación de plaquetas
• disminución de la resistencia vascular periférica

Los agonistas α2 (consulte las acciones anteriores) se pueden usar para tratar:

• hipertensión: disminuir las acciones de presión arterial del sistema nervioso simpático

Los antagonistas α2 se pueden usar para tratar:

• impotencia – relajar los músculos lisos pene y aliviar el flujo sanguíneo
• depresión – mejorar el estado de ánimo aumentando la secreción norepinefrina

Receptores Β

Los agonistas β inespecíficos de subtipo se pueden usar para tratar:

• insuficiencia cardíaca – aumentar la salida cardíaca agudamente en una emergencia
• shock circulatorio – aumentar la salida cardiaca redistribuyendo así el volumen sanguíneo
• anafilaxis – broncodilación

Los antagonistas β no específicos del subtipo (bloqueadores beta) se pueden usar para tratar:

• arritmia cardíaca – disminuir la salida del nodo sinusal, estabilizando así la función cardíaca
• enfermedad coronaria: reducir la frecuencia cardíaca y aumentar el suministro de oxígeno
• insuficiencia cardíaca – prevenir la muerte súbita relacionada con esta afección, que a menudo es causada por isquemias o arritmias
• hipertiroidismo – reducir la hiperresponsabilidad simpática periférica
• migraña – reducir el número de ataques
• miedo en estadio – reducir la taquicardia y el temblor
• glaucoma – reducir la presión intraocular

Receptor Β1

Las acciones del receptor β₁ incluyen:

• aumentar la potencia cardíaca aumentando la frecuencia cardíaca (efecto cronotrópico positivo), la velocidad de conducción (efecto dromotrópico positivo), el volumen de trazo (reforzando la contractilidad – efecto inotrópico positivo), y la tasa de relajación del miocardio, aumentando la tasa de secuestración de iones de calcio (efecto lusitropic positivo), que ayuda a aumentar la frecuencia cardíaca
• aumentar la secreción de renina de células yuxtaglomerulares del riñón
• aumentar la secreción de renina del riñón
• aumentar la secreción de la ghrelina del estómago

Receptor Β2

Las acciones del receptor β₂ incluyen:

• relajación muscular lisa a lo largo de muchas áreas del cuerpo, por ejemplo en bronchi (bronchodilación, ver salbutamol), tracto GI (motilidad reducida), venas (vasodilatación de vasos sanguíneos), especialmente aquellos a músculo esquelético (aunque este efecto vasodilatador de la norepinefrina es relativamente menor y abrumado por vasoconstrictor α
• lipolisis en tejido adiposo
• anabolismo en el músculo esquelético
• toma de potasio en células
• relajarse útero no embarazada
• relajante detrusor urinae músculo de la pared de la vejiga
• arterias dilatadas al músculo esquelético
• glycogenolysis y gluconeogenesis
• estimula la secreción de insulina
• contrato esfínteres del tracto GI
• secreciones espesadas de glándulas salivales
• inhibir la liberación de histamina de células mastas
• involucrado en el cerebro - comunicación inmune

Los agonistas β2 (consulte las acciones anteriores) se pueden usar para tratar:

• asma y EPOC – reducir la contracción muscular lisa bronquial así dilatando el bronquio
• hiperkalemia – aumentar la ingesta de potasio celular
• nacimiento prematuro – reducir las contracciones musculares lisas uterinas

Receptor Β3

Las acciones del receptor β₃ incluyen:

• aumento de lipolisis en tejido adiposo
• relaja la vejiga

β₃ podrían usarse como medicamentos para bajar de peso, pero están limitados por el efecto secundario de los temblores.