Receptor 5-HT7

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El receptor 5-HT7 pertenece a la superfamilia GPCR de receptores de superficie celular y es activado por el neurotransmisor serotonina (5-hidroxitriptamina, 5-HT). Está acoplado a Gs (estimula la producción de la molécula de señalización intracelular cAMP) y se expresa en diversos tejidos humanos, en particular en el cerebro, el tracto gastrointestinal y diversos vasos sanguíneos. Este receptor ha sido una diana farmacológica para el tratamiento de diversos trastornos clínicos. El receptor 5-HT7 está codificado por el gen HTR7, que en humanos se transcribe en tres variantes de corte y empalme diferentes.

Función

Cuando la serotonina activa el receptor 5-HT7, se desencadena una cascada de eventos que comienza con la liberación de la proteína G estimuladora Gs del complejo GPCR. La Gs, a su vez, activa la adenilato ciclasa, lo que aumenta los niveles intracelulares del segundo mensajero AMPc.El receptor 5-HT7 participa en la relajación del músculo liso en la vasculatura y el tracto gastrointestinal. Las mayores densidades del receptor 5-HT7 se encuentran en el tálamo y el hipotálamo, y también está presente en mayores densidades en el hipocampo y la corteza. El receptor 5-HT7 participa en la termorregulación, el ritmo circadiano, el aprendizaje, la memoria y el sueño. Los receptores periféricos 5-HT7 se localizan en los nervios entéricos; se observaron altos niveles de fibras nerviosas mucosas que expresan el receptor 5-HT7 en el colon de pacientes con síndrome del intestino irritable. Se demostró un papel esencial del receptor 5-HT7 en la hiperalgesia intestinal en modelos murinos con hipersensibilidad visceral, de los cuales un nuevo antagonista del receptor 5-HT7 administrado por vía oral redujo los niveles de dolor intestinal. También se especula que este receptor podría estar involucrado en la regulación del estado de ánimo, lo que sugiere que podría ser una diana útil en el tratamiento de la depresión.

Variantes

Se han identificado tres variantes de empalme en humanos (denominadas h5-HT7(a), h5-HT7(b) y h5-HT7(d)), que codifican receptores que difieren en sus carboxiloterminales. El h5-HT7(a) es el receptor de longitud completa (445 aminoácidos), mientras que el h5-HT7(b) está truncado en el aminoácido 432 debido a un sitio donante de empalme alternativo. El h5-HT7(d) es una isoforma distinta del receptor: la retención de un casete exónico en la región que codifica el carboxiloterminal da como resultado un receptor de 479 aminoácidos con un extremo C marcadamente diferente del h5-HT7(a). Una variante de empalme de 5-HT7(c) es detectable en tejido de rata, pero no se expresa en humanos. Por el contrario, las ratas no expresan una variante de empalme homóloga a h5-HT7(d), ya que el gen 5-HT7 de rata carece del exón necesario para codificar esta isoforma. Las afinidades de unión a fármacos son similares en las tres variantes de empalme humanas; sin embargo, la eficacia de los agonistas inversos parece diferir entre ellas.

Discovery

En 1983, se encontró evidencia de un receptor similar al 5-HT1. Diez años después, se clonó y caracterizó el receptor 5-HT7. Desde entonces, se ha comprobado que el receptor descrito en 1983 es el 5-HT7.

Ligands

Se conocen numerosos ligandos ortostéricos con afinidad moderada a alta. En 2018 se descubrieron y desarrollaron ligandos con sesgo de señalización.

Agonistas

Los agonistas imitan los efectos del ligando endógeno, que es la serotonina, en el receptor 5-HT7 (↑AMPc).

  • 5-Carboxamidotryptamine (5-CT)
  • 5-metoxitryptamine (5-MT, 5-MeOT)
  • 8-OH-DPAT (mixed 5-HT1A/5-HT7 agonista)
  • Aripiprazole (agonista parcial débil)
  • AS-19
  • E-55888
  • E-57431
  • LP-12 (4-(2-Diphenyl)-N-(1,2,3,4-tetrahidronaphthalen-1-yl)-1-piperazinehexanamida)
  • LP-44 (4-[2-(Methylthio)phenyl]-N-(1,2,3,4-tetrahydro-1-naphthalenyl)-1-piperazinehexanamida)
  • LP-211
  • MSD-5a
  • Nω-Methylserotonin
  • N-(1,2,3,4-Tetrahidronaphthalen-1-yl)-4-aryl-1-piperazinehexanamides (puede funcionar como agonista o antagonista dependiendo de la sustitución de cadena lateral)
  • N,N-Dimetiltryptamine
  • AGH-107 (soluble en agua, cerebro penetrando agonista completo)
  • AH-494 (3-(1-ethyl-1H-imidazol-5-yl)-1H-indole-5-carboxamida)
  • AGH-192 (realmente biodisponible, soluble en agua, cerebro penetrando agonista completo)

Antagonistas

Los antagonistas neutros (también conocidos como antagonistas silenciosos) se unen al receptor y carecen de actividad intrínseca, pero bloquean la actividad de los agonistas o agonistas inversos. Los agonistas inversos inhiben la actividad constitutiva del receptor, produciendo efectos funcionales opuestos a los de los agonistas (en el receptor 5-HT7: ↓AMPc). Los antagonistas neutros y los agonistas inversos suelen denominarse colectivamente "antagonistas" y, en el caso del receptor 5-HT7, la diferenciación entre antagonistas neutros y agonistas inversos es problemática debido a los diferentes niveles de eficacia de los agonistas inversos entre las variantes de empalme del receptor. Por ejemplo, se informa que la mesulergina y la metergolina son antagonistas neutrales en las isoformas de los receptores h5-HT7(a) y h5-HT7(d), pero estos fármacos muestran marcados efectos agonistas inversos en la variante de empalme h5-HT7(b).
  • 3-{4-[4-(4-chlorophenyl)-piperazin-1-yl]-butyl}-3-ethyl-6-fluoro-1,3-dihydro-2H-indol-2-uno
  • Amisulpride
  • Amitriptyline
  • Amoxapine
  • Brexpiprazole
  • Clomipramina
  • Clozapine
  • CYYY1005 (un antagonista de 5-HT7 altamente selectivo y activo oralmente)
  • DR-4485
  • EGIS-12233 (mixed 5-HT6/5-HT7 antagonista)
  • AVN-101 (mixed 5-HT6/5-HT7 antagonista)
  • Fluphenazine
  • Fluperlapina
  • ICI 169.369
  • Imipramine
  • JNJ-18038683
  • Ketanserin
  • Loxapine
  • Lurasidone
  • LY-215,840
  • Maprotiline
  • Mesulergine
  • Metitepine
  • Methysergide
  • Mianserin
  • Nuciferine
  • Olanzapine
  • Pimozide
  • Pirepemat
  • RA-7 (1-(2-difenil)piperazina)
  • Ritanserin
  • SB-258,719
  • SB-258741
  • SB-269970 (altamente 5-HT7 selectivo)
  • SB-656104-A
  • SB-691673
  • Sertindole
  • Spiperone
  • Tenilapine
  • TFMPP
  • Vortioxetina
  • Trifluoperazine
  • Ziprasidone
  • Zotepine

Inactivación de antagonistas

Los antagonistas inactivadores son antagonistas no competitivos que insensibilizan persistentemente al receptor al agonista, lo que se asemeja a la desensibilización del receptor. Sin embargo, la inactivación del receptor 5-HT7 no se debe a los mecanismos clásicamente descritos de desensibilización del receptor mediante la fosforilación del receptor, el reclutamiento de beta-arrestina y la internalización del receptor. Es probable que todos los antagonistas inactivadores interactúen con el receptor 5-HT7 de forma irreversible o pseudoirreversible, como ocurre con la [3H]risperidona.
  • Bromocriptina
  • Lisuride
  • Metergoline
  • Methiothepin
  • Paliperidone
  • Risperidone

Véase también

  • Receptor 5-HT
  • Receptor 5-HT1
  • Receptor 5-HT2
  • Receptor 5-HT3
  • Receptor 5-HT4
  • Receptor 5-HT5
  • Receptor 5-HT6

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, que es de dominio público.

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