Reacciones aldólicas catalizadas por prolina

format_list_bulleted Contenido keyboard_arrow_down
ImprimirCitar

Las reacciones de Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert y Barbas-List en química orgánica son una familia de reacciones aldólicas asimétricas catalizadas por prolina.

En la década de 1970, dos grupos de investigación descubrieron (y publicaron) casi simultáneamente sus descubrimientos de dos reacciones intramoleculares relacionadas: Zoltan Hajos y David Parrish en Hoffmann-La Roche y Rudolf Wiechert et al en Schering AG. El procedimiento original de Hajos-Parrish comienza con una tricetona aquiral en dimetilformamida y (S)‑(−)‑prolina catalítica al 3 % (molar). El producto es un cetol quiral con un exceso enantiomérico del 93 %:

Original reaction

En la modificación de Eder-Sauer-Wiechert, el producto que se muestra arriba pierde agua para dar el alqueno conjugado.

Tres décadas después, Carlos Barbas y Benjamin List demostraron que mayores concentraciones de catalizador podrían permitir una reacción intermolecular similar.

La reacción se ha utilizado ampliamente en muchas síntesis moleculares enantioméricamente puras. De hecho, presagió el campo moderno de la organocatálisis asimétrica.

Historia

Las investigaciones sobre la catálisis asimétrica de enaminas aplicada a intermediarios importantes en la síntesis de esteroides se deben a un creciente interés por las síntesis totales de esteroides eficientes y convenientes en la década de 1960. En particular, dos grupos industriales a principios de la década de 1970 informaron sobre reacciones aldólicas intramoleculares catalizadas por prolina.

(S)-7a-methyl-2,3,7,7a-tetrahydro-1H-indene-1,5(6H)-dione.svg
(S)-7a-metil-2,3,7,7a-tetrahidro-1H-indene-1,5(6H)-dione

En 1971, Escher dirigió un grupo de investigación en Schering AG que examinaba reacciones en condiciones no biológicas: (S)-Prolina (47 mol%) y ácido perclórico 1N en acetonitrilo a 80 °C. Observaron condensación hasta el alqueno conjugado, pero descartaron el resultado por no ser particularmente útil. Su trabajo no se haría conocido hasta 37 años después, cuando un nuevo grupo en Schering analizó extensiones de la reacción, para entonces asociado con Hajos y Parrish.

Mientras tanto, Hajos y Parrish examinaron reacciones similares en Hoffmann-La Roche en condiciones cuasibiológicas. Su secuencia de reacción produjo intermedios de cetol bicíclico con un buen rendimiento, que, para su sorpresa, exhibieron dicroísmo circular correspondiente a un gran exceso enantiomérico. Un estudio de difracción de rayos X de monocristal confirmó esta hipótesis, mostrando un grupo metilo axial y un grupo hidroxilo ecuatorial, como en el anillo CD de la digitoxigenina:

Hajos-Parrish ketols

Hajos y Parrish publicaron y patentaron sus resultados en 1974, y luego el campo quedó inactivo.

En 2000, el grupo de Barbas en Scripps comenzó a investigar anticuerpos para una serie de enzimas aldolasas, conocidas por operar a través de un intermediario enamina, y descubrió que uno de sus anticuerpos catalizaba una reacción intermolecular Hajos-Parrish-Eder-Saurt-Wiechert. Al buscar en la literatura, notaron que Hajos et al ya habían identificado una reacción similar y comenzaron a investigar si las enaminas simples podían sustituir a sus anticuerpos. De hecho, la prolina lo hizo, aunque en concentraciones más altas que en los informes originales de la década de 1970:

Barbas aldol reaction
El exceso de acetona suprime varias posibles reacciones laterales: la ketona y la prolina a un oxazolidinona; y dos copias del aldehído y la prolina decarboxilación a un ylido de azomethine.

La oleada de investigaciones que desencadenó esta publicación aclaró múltiples cuestiones que existían desde hacía tiempo. El mecanismo de la reacción seguía siendo objeto de debate, pero el grupo de Barbas demostró que se producía mediante una catálisis combinada de iminio-enamina. List, colaborador de Barbas, también extendió la reacción a las cetonas proquirales asimétricas:

List y Notz también revelaron que la prolina y el 5,5-dimetil tiazolidinio-4-carboxilato parecían ser catalizadores óptimos dentro de un gran grupo de aminas seleccionadas. En 2002, el grupo Macmillan demostró una reacción aldólica catalizada por prolina entre aldehídos. Esta reacción es inusual porque, en general, los aldehídos se autocondensan.

Las sales de (S)-1-(2-pirrolidinilmetil)-pirrolidina formarían la base para el desarrollo de organocatalizadores de diamina que han demostrado ser eficaces en una amplia variedad de reacciones organocatalíticas.

Mecanismo de reacción

A lo largo de los años se han propuesto varios mecanismos de reacción para la reacción de la tricetona. Hajos y Parrish propusieron el mecanismo de la enamina en su artículo [2]. Sin embargo, su experimento con una cantidad estequiométrica de agua marcada (H218O) apoyó un mecanismo de carbinolamina. Por lo tanto, Hajos propuso (1974) un intermediario hemiaminal.[2] El mecanismo de Agami (1984) tiene un intermediario de enamina con dos unidades de prolina involucradas en el estado de transición (basado en la cinética de reacción experimental) y de acuerdo con un mecanismo de Houk (2001) una sola unidad de prolina es suficiente con un estado de transición cíclico y con el grupo carboxilo de prolina involucrado en el enlace de hidrógeno.

El hemiaminal (carbinolamina) propuesto por Hajos en 1974 puede transformarse en un intermedio de hidróxido de iminio tautomérico. La enolización de la metilcetona de la cadena lateral causada por el ion hidróxido de iminio sería seguida por el cierre del anillo al producto cetol bicíclico ópticamente activo mostrado arriba (ver Figura 1) bajo la influencia de la cantidad catalítica de (S)-(−)-prolina. Pengxin Zhou, Long Zhang, Sanzhong Luo y Jin-Pei Cheng obtuvieron excelentes resultados utilizando la amina primaria quiral simple t-Bu-CH(NH2)-CH2-NEt2.TfOH para la síntesis tanto de la cetona de Wieland-Miescher como de la cetona de Hajos-Parrish, así como de sus análogos. Esto respalda el mecanismo del iminio, porque en la química clásica se dice que las aminas primarias forman iminas en lugar de enaminas con compuestos carbonílicos.

El mecanismo de carbinolamina de Hajos 1974 ha tenido un apoyo involuntario en un artículo más reciente de Michael Limbach. El material de partida de la tricetona, 2-metil-2-(3-oxobutil)-1,3-ciclopentanodiona, dio el cetol bicíclico ópticamente activo esperado (+)-(3aS,7aS)-3a,4,7,7a-tetrahidro-3a-hidroxi-7a-metil-1,5(6H)-indanodiona con el catalizador (S)-(−)-prolina. Por otro lado, el resultado estereoquímico se invierte con selectividades ee de hasta el 83% utilizando los catalizadores de aminoácidos homólogos, como (S)-β-homoprolina, ácido [(pirrolidin-(2S)-il) acético]. La anomalía virtual se puede explicar con un enfoque del lado superior de los aminoácidos beta más voluminosos al material de partida de la tricetona anterior de simetría reflexiva. El enfoque del lado superior da como resultado la formación de una carbinolamina enantiotópica para dar el enantiómero cetol bicíclico (−)-(3aR,7aR)-3a,4,7,7a-tetrahidro-3a-hidroxi-7a-metil-1,5(6H)-indanodiona, idéntico al obtenido con (R)-(+)-prolina no natural. Por otro lado, List en 2010 está perplejo y sorprendido de que Hajos rechazara el mecanismo de la enamina, ciertamente a la luz del trabajo anterior de Spencer en 1965 sobre las reacciones aldólicas catalizadas por aminas. Es interesante y sorprendente que Eder, Sauer y Wiechert no hayan intentado explicar el mecanismo de reacción. [3]

El mecanismo de reacción propuesto por el grupo de Barbas en 2000 para las reacciones intermoleculares se basa también en la formación de enaminas y en la estereoselectividad observada basada en el modelo de Zimmerman-Traxler que favorece el enfoque Re-face. Este es el mismo mecanismo propuesto por Barbas para los anticuerpos anti-aldolasa informados por el grupo en 1995:

Este mecanismo de enamina también impulsa la reacción original de la tricetona de Hajos-Parrish, pero la participación de dos moléculas de prolina en ella, como propuso Agami, es cuestionada por Barbas basándose en la falta de efectos no lineales y apoyada por estudios posteriores de List basados en la cinética de la reacción. El mecanismo general es apoyado además por List por el hallazgo de que en una reacción llevada a cabo en agua marcada (H218O), el isótopo de oxígeno encuentra su camino hacia el producto de la reacción. El experimento de Hajos y Parrish con una cantidad estequiométrica de agua marcada (H218O) apoyó el mecanismo de la carbinolamina.[2]

En el mismo estudio [20] se examinó la reacción de la prolina con acetona a la oxazolidinona (en DMSO):

La constante de equilibrio para esta reacción es de sólo 0,12, lo que lleva a List a concluir que la participación de la oxazolidinona es sólo parasitaria.

En 2004, Blackmond también encontró oxazolidinonas como intermediarios (RMN) en una α-aminooxilación relacionada catalizada por prolina de propanal con nitrosobenceno:

Chiong Teck Wong del Instituto de Computación de Alto Rendimiento de Singapur estudió la reacción de oxiaminación similar del nitrosobenceno con butanal utilizando un catalizador de éter de sililo prolinol quiral. Sus estudios sugieren firmemente que el catalizador genera el enol y forma un complejo enol-catalizador. El nitrosobenceno reacciona posteriormente con el complejo enol-catalizador para producir el producto aldólico (S)-N-nitroso de acuerdo con el diagrama de electronegatividad de Pauling. La reducción con borohidruro de sodio de los productos aldólicos formados principalmente dio los alcoholes correspondientes con un buen rendimiento y una enantioselectividad excelente en la relación de PN/PO=>99:1 como se muestra en el esquema a continuación. Wong sugiere que el mecanismo de reacción de la reacción aldólica N-nitroso catalizada por (S)-Cat entre el nitrosobenceno y el butanal se produce a través de un intermediario enólico y no a través de un intermediario enámico.

La idea de que las oxazolidinonas son especies parásitas es cuestionada por Seebach y Eschenmoser, quienes en 2007 publicaron un artículo en el que sostienen que las oxazolidinonas, de hecho, desempeñan un papel fundamental en la catálisis de la prolina. Una de las cosas que hicieron fue hacer reaccionar una oxazolidinona con el aldehído activado cloral en una adición aldólica:

En 2008, Barbas abordó en un ensayo la cuestión de por qué hubo que esperar hasta el año 2000 para que se regenerara el interés por esta reacción aparentemente sencilla 30 años después del trabajo pionero de Hajos y Parrish y por qué el mecanismo de catálisis de la prolina pareció ser un enigma durante tanto tiempo. Una explicación tiene que ver con diferentes culturas científicas: un mecanismo de la prolina en el contexto de la catálisis de la aldolasa ya postulado en 1964 por un bioquímico fue ignorado por los químicos orgánicos. Otra parte de la explicación fue la presunta complejidad de la catálisis de la aldolasa que dominó el pensamiento químico durante mucho tiempo. Finalmente, la investigación no se expandió en esta área en Hoffmann-La Roche después de la renuncia de ZGH en noviembre de 1970.

Origen del nombre de la reacción

El nombre de esta reacción tardó un tiempo en desarrollarse. En 1985, el profesor Agami y sus colaboradores fueron los primeros en denominar a la anulación de Robinson catalizada por prolina la reacción de Hajos-Parrish. En 1986, el profesor Henri B. Kagan y el profesor Agami todavía la llamaban reacción de Hajos-Parrish en el resumen de este artículo. En 2001, Kagan publicó un artículo titulado "Efectos no lineales en la catálisis asimétrica: un relato personal" en Synlett. En este artículo introdujo el nuevo título de reacción de Hajos-Parrish-Wiechert. En 2002, Benjamin List añadió dos nombres más e introdujo el término reacción de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert. Los artículos científicos publicados hasta 2008 en el campo de la organocatálisis utilizan los nombres de la reacción de 1985, 2001 o 2002. Una búsqueda realizada en junio de 2014 en Google Scholar, limitada a los años 2009-2014, arroja 44 resultados para la reacción de Hajos-Parrish, 3 para la reacción de Hajos-Parrish-Wiechert y 184 para la reacción de Hajos–Parrish–Eder–Sauer–Wiechert. Sin embargo, el término «cetona de Hajos-Parrish» (y otros similares) sigue siendo común.

Referencias

  1. ^ Ramachary, Dhevalapally B. (2009). "Sintesis asimétrica catalítica Direct de 2-Methylchroman-2,4-diols altamente funcionalizados a través de Barbas-List Aldol Reaction". Química - Un Diario Europeo. 15 (18): 4516–4522. doi:10.1002/chem.200900066. PMID 19308984.
  2. ^ a b c d Z. G. Hajos, D. R. Parrish, German Patent DE 2102623 1971
  3. ^ a b c d Hajos, Zoltan G.; Parrish, D. R. (1974). "Sintesis asimétrica de intermediarios bicíclicos de la química del producto natural". The Journal of Organic Chemistry. 39 (12): 1615–1621. doi:10.1021/jo00925a003.
  4. ^ a b Eder, Ulrich (1971). "Nuevo tipo de ciclización asimétrica a estructuras parciales de CD esteroide activas ópticamente". Angewandte Chemie Edición Internacional en Inglés. 10 (7): 496 –497. doi:10.1002/anie.197104961.
  5. ^ Wang, Zerong (15 de septiembre de 2010). Reacciones y Reagentes de Nombre Orgánico Integral. Hoboken, NJ, EE.UU.: John Wiley & Sons, Inc. p. 1306. doi:10.1002/9780470638859. ISBN 978-0-470-63885-9.
  6. ^ List, Benjamin (2002). "Reacciones asimétricas selladas en línea". Tetraedro. 58 (28): 5573–5590. doi:10.1016/S0040-4020(02)00516-1.
  7. ^ Kennedy, Jason W. J.; Vietrich, Sophia; Weinmann, Hilmar; Brittain, Dominic E. A. (2008). "Synthesis of 7a-Substituted Hajos−Wiechert Ketone Analogues". The Journal of Organic Chemistry. 73 (13): 5151 –5154. doi:10.1021/jo800638s. PMID 18540678.
  8. ^ La estructura de cristal de digitoxigeninaKarle, I.L. y Karle, J., Acta Crystallogr. B, 25: 434-442 (1969).
  9. ^ Wagner, J; Lerner, RA; Barbas, CF (diciembre de 1995). "Los anticuerpos catalíticos eficaces de aldolasa que utilizan el mecanismo de enamina de enzimas naturales". Ciencia. 270 (5243): 1797 –800. Bibcode:1995Sci...270.1797W. doi:10.1126/science.270.5243.1797. S2CID 12714361.
  10. ^ Zhong, Guofu (1997). "Anulación Robinson anticuerpo-atalyzed enantioselectiva". Journal of the American Chemical Society. 119 (34): 8131–8132. doi:10.1021/ja970944x.
  11. ^ Borman, Stu (2002-02-25). "IMPROVING CLASSICS: Organocatalysts inspiran versiones asimétricas 'verde' de reacciones sintéticas clásicas". Ingeniería química Archivo de noticias. 80 (8): 33. doi:10.1021/cen-v080n008.p033. ISSN 0009-2347.
  12. ^ a b List, Benjamin; Lerner, Richard A.; Barbas, Carlos F. (26 de febrero de 2000). "Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reacciones" (PDF). Journal of the American Chemical Society. 122 (10). American Chemical Society (ACS): 2395 –2396. doi:10.1021/ja994280y. ISSN 0002-7863 – via El Vespiario.
  13. ^ Bui, Tommy (2000). "Una reacción asimétrica a la anulación Robinson con calado proline". Cartas de Tetraedro. 41 (36): 6951 –6954. doi:10.1016/S0040-4039(00)01180-1.
  14. ^ Notz, Wolfgang; List, Benjamin (14 de julio de 2000). "Sintesis asimétrica catalítica de anti-1,2-Diols". Journal of the American Chemical Society. 122 (30). American Chemical Society (ACS): 7386–7387. doi:10.1021/ja001460v. ISSN 0002-7863.
  15. ^ Northrup, Alan B. (2002). "La Primera Reacción Directa y Enantioselectiva Cross-Aldol de Aldehydes". Journal of the American Chemical Society. 124 (24): 6798 –6799. doi:10.1021/ja0262378. PMID 12059180.
  16. ^ a b Sakthivel, Kandasamy (2001). "Amino Acid Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions: A Bioorganic Approach to Catalytic Asymmetric Carbon−Carbon Bond-Forming Reactions". Journal of the American Chemical Society. 123 (22): 5260–5267. doi:10.1021/ja010037z. PMID 11457388.
  17. ^ a b Agami, Claude (1984). "Stereoquímica-59". Tetraedro. 40 (6): 1031 –1038. doi:10.1016/S0040-4020(01)91242-6.
  18. ^ Bahmanyar, S. (2001). "El origen de la estereoselectividad en las reacciones de Aldol Intramoleculares de Proline-Catalyzed". Journal of the American Chemical Society. 123 (51): 12911–12912. doi:10.1021/ja011714s. PMID 11749554.
  19. ^ Bahmanyar, S. (2001). "Los estados de transición de las reacciones de Aldol Amine-Catalyzed que involucran a la Enamine Intermediates: Estudios teóricos del Mecanismo, Reactividad y Stereoselectividad". Journal of the American Chemical Society. 123 (45): 11273–11283. doi:10.1021/ja011403h. PMID 11697970.
  20. ^ Zhou, Pengxin; Zhang, Long; Luo, Sanzhong; Cheng, Jin-Pei (14 de febrero de 2012). "Sintesis asimétrica de Wieland-Miescher y Hajos-Parrish Ketones catalizada por una mina primaria de Amino-Acido-Derivado Chiral". The Journal of Organic Chemistry. 77 (5). American Chemical Society (ACS): 2526–2530. doi:10.1021/jo202433v. ISSN 0022-3263. PMID 22316216.
  21. ^ β-Homoamino acids as catalysts on enantioselective intra- and intermoelcular aldol reactions by Michael Limbach, Tetrahedron Letters 47 (2006) 3843–3847
  22. ^ List, B. (2010). "Emil Knoevenagel y las raíces de Aminocatalysis". Angewandte Chemie Edición Internacional en Inglés. 49 (10): 1730 –1734. doi:10.1002/anie.200906900. PMID 20175175.
  23. ^ Spencer, T. (1965). "Observaciones sobre catalisis de amina de formación y deshidratación de ketols". Cartas de Tetraedro. 6 (43): 3889–3897. doi:10.1016/S0040-4039(01)89143-7. PMID 5842468.
  24. ^ Hoang, Linh (2003). "Evidencia cinemática y estereoquímica para la implicación de sólo una molécula prolina en los estados de transición de las reacciones intra e intermoleculares de Aldol Proline-Catalyzed". Journal of the American Chemical Society. 125 1): 16 –17. doi:10.1021/ja028634o. PMID 12515489.
  25. ^ List, B. (2004). "Participación especial de catalisis asimétrica II: Nuevos estudios mecanicísticos sobre la reacción aldol proline-catalyzed". Actas de la Academia Nacional de Ciencias. 101 (16): 5839–5842. Bibcode:2004PNAS..101.5839L. doi:10.1073/pnas.03079101. PMC 395996. PMID 15073330.
  26. ^ Iwamura, Hiroshi (2004). "Probing the Active Catalyst in Product-Accelerated Proline-Mediated Reactions". Journal of the American Chemical Society. 126 (50): 16312 –16313. doi:10.1021/ja0444177. PMID 15600319.
  27. ^ Una investigación teórica sobre el mecanismo de la reacción alfa, alpha-diphenylprolinol trimethylsilyl ether-catalyzed oxyamination, Chiong Teck Wong, Tetraedron Letters 50 (2009) 811–813.
  28. ^ ¿Son los oxazolidinones realmente inproductivos, las especies parasitarias en la catalisis prolina? – Pensamientos y experimentos apuntando a una visión alternativa Helvetica Chimica Acta Volumen 90, Número 3, Fecha: Marzo 2007, Páginas: 425–471 Dieter Seebach, Albert K. Beck, D. Michael Badine, Michael Limbach, Albert Eschenmoser, Adi M. Treasurywala, Reinhard Hobi, Walter Prikoszovich, Bernard Linder doi:10.1002/hlca.200790050
  29. ^ Organocatalysis Perdido: Química Moderna, Química Antigua y un Aparato Biosintético Unseen Carlos F. Barbas III Angew. Int. Ed. 2008, 47, 42–47 doi:10.1002/anie.200702210
  30. ^ Rutter, W. J. (1964). "Evolución de Aldolase". Fed. Proc. 23: 1248 –57. PMID 14236133.
  31. ^ Agami, Claude (1985). "Una nueva herramienta de diagnóstico para esclarecer el mecanismo de reacciones enantioselectivas. Aplicación a la reacción Hajos-Parrish". J. Chem. Soc., Chem. Commun. (8): 441 –442. doi:10.1039/c39850000441.
  32. ^ Gilman, Henry; Jones, R. G. (1940). "Triphenylindium1". Journal of the American Chemical Society. 62 (9): 2353 –2357. doi:10.1021/ja01866a025.
  33. ^ Synlett 2001, No. SI, 888-899
  34. ^ List, Benjamin (2002). "Reacciones asimétricas selladas en línea". Tetraedro. 58 (28): 5573–5590. doi:10.1016/s0040-4020(02)00516-1.
Más resultados...
Te puede interesar
Tamaño del texto:
undoredo
format_boldformat_italicformat_underlinedstrikethrough_ssuperscriptsubscriptlink
save
cancelcheck_circle