Reacción SN2

Representación de la S_N2 reacción de CH3SH con CH3I produciendo dimetilsulfonium. Tenga en cuenta que el grupo de ataque ataca desde la parte trasera del grupo de salida

Estructura de la S_N2 estado de transición

La reacción S_N2 es un tipo de mecanismo de reacción común en química orgánica. En este mecanismo, se rompe un enlace y se forma otro enlace de manera concertada, es decir, en un solo paso. El nombre S_N2 hace referencia al símbolo de Hughes-Ingold del mecanismo: "S_N" indica que la reacción es una sustitución nucleofílica y "2" que procede a través de un mecanismo bimolecular, lo que significa que ambas especies reaccionantes están involucradas en el paso determinante de la velocidad. El otro tipo principal de sustitución nucleofílica es la SN1, pero muchos otros mecanismos más especializados describen reacciones de sustitución.

La reacción S_N2 puede considerarse como un análogo de la sustitución asociativa en el campo de la química inorgánica.

Mecanismo de reacción

La reacción ocurre con mayor frecuencia en un centro de carbono alifático sp3 con un grupo saliente estable electronegativo unido a él (a menudo denominado X), que con frecuencia es un átomo de haluro. La ruptura del enlace C-X y la formación del nuevo enlace (a menudo denominado C-Y o C-Nu) ocurren simultáneamente a través de un estado de transición en el que un carbono bajo ataque nucleofílico es pentacoordinado y aproximadamente sp² hibridado. El nucleófilo ataca al carbono a 180° con respecto al grupo saliente, ya que esto proporciona la mejor superposición entre el par solitario del nucleófilo y el orbital antienlazante C-X σ*. Luego, el grupo saliente se empuja hacia el lado opuesto y el producto se forma con inversión de la geometría tetraédrica en el átomo central.

Si el sustrato bajo el ataque nucleofílico es quiral, esto a menudo conduce a una inversión de la configuración (estereoquímica), denominada inversión de Walden.

En un ejemplo de la reacción S_N2, el ataque de Br− (el nucleófilo) sobre un cloruro de etilo (el electrófilo) da como resultado bromuro de etilo, con el cloruro expulsado como grupo saliente.

S_N2 reacción de cloroetano con ión bromida

Si la molécula que está pasando S_N2 reacción tiene un centro quiral, entonces es posible que la actividad óptica del producto sea diferente a la del reaccionante. En un ejemplo, 1-bromo-1-fluoroetano puede someterse a S_N2 reacción a la forma 1-fluoroetano-1-ol, siendo el núcleo un OH⁻ grupo. En este caso, si el reaccionante es levorotatorio, entonces el producto sería dextrorotatorio, y viceversa.

S_N2 mecanismo de 1-bromo-1-fluoroetano con uno de los átomos de carbono siendo un centro quiral.

S_N2 se produce si la ruta de ataque posterior no está obstaculizada estéricamente por sustituyentes en el sustrato (siendo el cloruro de etilo el sustrato anterior). Por lo tanto, este mecanismo generalmente ocurre en centros de carbono primarios y secundarios sin obstáculos. Si hay apiñamiento estérico en el sustrato cerca del grupo saliente, como en un centro de carbono terciario, la sustitución implicará un mecanismo S_N1 en lugar de un S_N2, (un S_N1 también sería más probable en este caso porque podría formarse un carbocatión intermediario suficientemente estable).

Factores que afectan la velocidad de la reacción

Los cuatro factores que afectan la velocidad de la reacción, en orden decreciente de importancia, son:

Sustrato

El sustrato juega el papel más importante en la determinación de la velocidad de la reacción. Esto se debe a que el nucleófilo ataca desde la parte posterior del sustrato, rompiendo así el enlace del grupo saliente de carbono y formando el enlace carbono-nucleófilo. Por lo tanto, para maximizar la velocidad de la reacción S_N2, la parte posterior del sustrato debe estar lo menos obstaculizada posible. En general, esto significa que los sustratos de metilo y primarios reaccionan más rápido, seguidos de los sustratos secundarios. Los sustratos terciarios no participan en las reacciones S_N2, debido al impedimento estérico. Las estructuras que pueden formar cationes altamente estables por la simple pérdida del grupo saliente, por ejemplo, como un carbocatión estabilizado por resonancia, es especialmente probable que reaccionen a través de una ruta S_N1 en competencia con S _N2.

Nucleófila

Al igual que el sustrato, el impedimento estérico afecta la fuerza del nucleófilo. El anión metóxido, por ejemplo, es tanto una base fuerte como un nucleófilo porque es un nucleófilo de metilo y, por lo tanto, no tiene obstáculos. El terc-butóxido, por otro lado, es una base fuerte, pero un pobre nucleófilo, debido a que sus tres grupos metilo dificultan su acercamiento al carbono. La fuerza nucleófila también se ve afectada por la carga y la electronegatividad: la nucleofilia aumenta con el aumento de la carga negativa y la disminución de la electronegatividad. Por ejemplo, OH⁻ es mejor nucleófilo que el agua e I⁻ es mejor nucleófilo que Br⁻ (en disolventes próticos polares). En un solvente aprótico polar, la nucleofilia aumenta en una columna de la tabla periódica ya que no hay enlaces de hidrógeno entre el solvente y el nucleófilo; en este caso, la nucleofilia refleja la basicidad. Por lo tanto, I⁻ sería un nucleófilo más débil que Br⁻ porque es una base más débil. Veredicto - Un nucleófilo fuerte/aniónico siempre favorece la forma S_N2 de sustitución nucleofílica.

Saliendo del grupo

La estabilidad del grupo saliente como anión y la fuerza de su enlace con el átomo de carbono afectan la velocidad de reacción. Cuanto más estable sea la base conjugada del grupo saliente, más probable es que tome los dos electrones de su enlace con el carbono durante la reacción. Por lo tanto, cuanto más débil sea el grupo saliente como base conjugada y, por lo tanto, cuanto más fuerte sea su ácido correspondiente, mejor será el grupo saliente. Por lo tanto, ejemplos de buenos grupos salientes son los haluros (excepto el fluoruro, debido a su fuerte enlace con el átomo de carbono) y el tosilato, mientras que HO⁻ y H₂N ⁻ no lo son.

Disolvente

El solvente afecta la velocidad de reacción porque los solventes pueden o no rodear a un nucleófilo, lo que dificulta o no su acercamiento al átomo de carbono. Los solventes apróticos polares, como el tetrahidrofurano, son mejores solventes para esta reacción que los solventes próticos polares porque los solventes próticos polares se unirán con hidrógeno al nucleófilo, impidiendo que ataque el carbono con el grupo saliente. Un disolvente polar aprótico con una constante dieléctrica baja o un extremo dipolar impedido favorecerá la forma S_N2 de reacción de sustitución nucleofílica. Ejemplos: dimetilsulfóxido, dimetilformamida, acetona, etc. Paralelamente, la solvatación también tiene un impacto significativo en la fuerza intrínseca del nucleófilo, en el que las fuertes interacciones entre el disolvente y el nucleófilo, que se encuentran en los disolventes próticos polares, proporcionan un nucleófilo más débil. Por el contrario, los disolventes apróticos polares solo pueden interactuar débilmente con el nucleófilo y, por lo tanto, en menor medida pueden reducir la fuerza del nucleófilo.

Cinética de reacción

La velocidad de una reacción S_N2 es de segundo orden, ya que el paso que determina la velocidad depende de la concentración de nucleófilos, [Nu⁻], así como de la concentración de sustrato, [RX].

r = k[RX][Nu]⁻]

Esta es una diferencia clave entre los mecanismos S_N1 y S_N2. En la reacción S_N1, el nucleófilo ataca después de que finaliza el paso limitante de la velocidad, mientras que en S_N2, el nucleófilo expulsa al grupo saliente en el paso limitante. En otras palabras, la velocidad de las reacciones S_N1 depende únicamente de la concentración del sustrato, mientras que la velocidad de la reacción S_N2 depende de la concentración tanto del sustrato como del nucleófilo..

Se ha demostrado que excepto en casos poco comunes (pero predecibles) los sustratos primarios y secundarios van exclusivamente por el mecanismo S_N2 mientras que los sustratos terciarios van por el S_N 1 reacción. Hay dos factores que complican la determinación del mecanismo de las reacciones de sustitución nucleófila en los carbonos secundarios:

1. Muchas reacciones estudiadas son reacciones de solvolisis donde una molécula solvente (a menudo un alcohol) es el nucleófilo. Mientras que todavía una reacción de segundo orden mecanísticamente, la reacción es el primer orden kineticamente como la concentración de la nucleófilo – la molécula solvente, es efectivamente constante durante la reacción. Este tipo de reacción se llama a menudo una pseudo reacción de primer orden.
2. En reacciones donde el grupo de salida es también un buen nucleófilo (bromuro por ejemplo) el grupo de salida puede realizar un S_N2 reacción en una molécula de sustrato. Si el sustrato es quiral, esto invierte la configuración del sustrato antes de la solvolisis, dando lugar a un producto rallado – el producto que se esperaría de un S_N1 mecanismo. En el caso de un bromuro dejando grupo en solvente alcohólico Cowdrey et al. han demostrado que el bromuro puede tener una S_N2 velocidad constante 100-250 veces mayor que la constante de tasa para el etanol. Así, después de sólo un poco de solvolisis de un sustrato enantiospecifico, se convierte en rótmico.

Los ejemplos en los libros de texto de sustratos secundarios que siguen el mecanismo S_N1 implican invariablemente el uso de bromuro (u otro buen nucleófilo) como grupo saliente han confundido la comprensión de las reacciones de sustitución alquilnucleofílica en carbonos secundarios durante 80 años^[3]. Trabajo con el sistema 2-adamantyl (S_N2 no es posible) por Schleyer y colaboradores, el uso de azida (un excelente nucleófilo pero grupo saliente muy pobre) por Weiner y Sneen, el desarrollo de grupos salientes de sulfonato (grupos salientes buenos no nucleofílicos), y la demostración de problemas experimentales significativos en la afirmación inicial de un mecanismo S_N1 en la solvólisis de 2-bromooctano ópticamente activo por Hughes et al. ^[3] han demostrado de manera concluyente que los sustratos secundarios van exclusivamente (excepto en casos inusuales pero predecibles) por el mecanismo S_N2.

Competencia E2

Una reacción secundaria común que tiene lugar con las reacciones S_N2 es la eliminación de E2: el anión entrante puede actuar como una base en lugar de un nucleófilo, extrayendo un protón y conduciendo a la formación del alqueno. Esta vía se ve favorecida por los nucleófilos estéricamente impedidos. Las reacciones de eliminación suelen verse favorecidas a temperaturas elevadas debido al aumento de la entropía. Este efecto se puede demostrar en la reacción en fase gaseosa entre un sulfonato y un bromuro de alquilo simple que tiene lugar dentro de un espectrómetro de masas:

Con el bromuro de etilo, el producto de reacción es predominantemente el producto de sustitución. A medida que aumenta el impedimento estérico alrededor del centro electrofílico, como ocurre con el bromuro de isobutilo, se desfavorece la sustitución y la reacción predominante es la eliminación. Otros factores que favorecen la eliminación son la fuerza de la base. Con el sustrato de benzoato menos básico, el bromuro de isopropilo reacciona con un 55% de sustitución. En general, las reacciones en fase gaseosa y las reacciones en fase solución de este tipo siguen las mismas tendencias, aunque en las primeras se eliminan los efectos del disolvente.

Mecanismo de rotonda

Un desarrollo que atrajo la atención en 2008 se refiere a un mecanismo circular de S_N2 observado en una reacción en fase gaseosa entre iones de cloruro y yoduro de metilo con una técnica especial llamada Imágenes de haces moleculares cruzados. Cuando los iones de cloruro tienen suficiente velocidad, su colisión inicial con la molécula de yoduro de metilo hace que el yoduro de metilo gire una vez antes de que se produzca el mecanismo de desplazamiento del S_N2 real.