Reacción fija
La reacción de Stille es una reacción química muy utilizada en síntesis orgánica. La reacción implica el acoplamiento de dos grupos orgánicos, uno de los cuales se transporta como un compuesto organoestaño (también conocido como organostannanes). Una variedad de electrófilos orgánicos proporcionan el otro compañero de acoplamiento. La reacción de Stille es una de las muchas reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio.
- : Allyl, alkenyl, aryl, benzyl, acyl
- : halides (Cl, Br, I), pseudohalides (OTf, OPO(OR)2), OAc
![{\displaystyle {\color {Blue}{\ce {R^{1}-Sn(Alkyl)3}}}+{\color {Red}{\ce {R^{2}-X}}}\ {\ce {->[{\color {Green}{\ce {Pd^{0}}}}{\text{ (catalytic)}}][{\text{ligand set}}]}}\ \overbrace {{\color {Blue}{\ce {R^{1}}}}\!-\!{\color {Red}{\ce {R^{2}}}}} ^{coupled\ product}+{\color {Red}{\ce {X}}}\!-\!{\color {Blue}{\ce {Sn(Alkyl)3}}}}](https://wikimedia.org/api/rest_v1/media/math/render/svg/5baabb66db61c2d31fa2a5ca2b4e8156ee7c4133 "General scheme of the Stille reaction")
La R1 grupo adjunto al trialkyltin es normalmente sp2-hibrida, incluyendo vinilo, y grupos de aryl.
Estos organostananos también son estables tanto al aire como a la humedad, y muchos de estos reactivos están disponibles comercialmente o pueden sintetizarse a partir de literatura precedente. Sin embargo, estos reactivos de estaño tienden a ser muy tóxicos. X es típicamente un haluro, tal como Cl, Br o I, aunque también se pueden usar pseudohaluros tales como triflatos, sulfonatos y fosfatos. Se han publicado varias reseñas.
Historia
El primer ejemplo de un acoplamiento catalizado de halides aryl con reactivos organotin fue reportado por Colin Eaborn en 1976. Esta reacción dio lugar del 7% al 53% del producto diario. Este proceso se amplió al acoplamiento de cloruros de acil con reactivos de alquil-tin en 1977 por Toshihiko Migita, dando lugar al 53% al 87% del producto de cetona.
En 1977, Migita publicó nuevos trabajos sobre el acoplamiento de reactivos de alil-estaño con haluros de arilo (C) y acilo (D). La mayor capacidad de los grupos alilo para migrar al catalizador de paladio permitió que las reacciones se realizaran a temperaturas más bajas. Los rendimientos para los haluros de arilo oscilaron entre el 4% y el 100%, y para los haluros de acilo entre el 27% y el 86%. Como reflejo de las primeras contribuciones de Migita y Kosugi, la reacción de Stille a veces se denomina acoplamiento Migita-Kosugi-Stille.
John Kenneth Stille informó posteriormente sobre el acoplamiento de una variedad de reactivos de alquil estaño en 1978 con numerosos haluros de arilo y acilo en condiciones de reacción suaves con rendimientos mucho mejores (76%-99%). Stille continuó su trabajo en la década de 1980 sobre la síntesis de una multitud de cetonas utilizando este proceso amplio y suave y aclaró un mecanismo para esta transformación.
A mediados de la década de 1980, se habían publicado más de 65 artículos sobre el tema de las reacciones de acoplamiento que involucraban estaño, y se continuaba explorando el alcance del sustrato de esta reacción. Si bien la investigación inicial en el campo se centró en el acoplamiento de grupos alquilo, la mayor parte del trabajo futuro involucró el acoplamiento, mucho más sintéticamente útil, de organostananos de vinilo, alquenilo, arilo y alilo a haluros. Debido a la estabilidad de estos reactivos de organoestaño al aire y su facilidad de síntesis, la reacción de Stille se volvió común en la síntesis orgánica.
Mecanismo
El mecanismo de la reacción de Stille ha sido ampliamente estudiado. El ciclo catalítico implica una adición oxidativa de un haluro o pseudohaluro (2) a un catalizador de paladio (1), la transmetalación de 3 con un organoestaño. reactivo (4) y eliminación reductora de 5 para producir el producto acoplado (7) y el catalizador de paladio regenerado (1).
Sin embargo, el mecanismo detallado del acoplamiento de Stille es extremadamente complejo y puede ocurrir a través de numerosas vías de reacción. Al igual que otras reacciones de acoplamiento catalizadas por paladio, se cree que el catalizador de paladio activo es un complejo de Pd(0) de 14 electrones, que puede generarse de diversas formas. Uso de una fuente de Pd(0) de 18 o 16 electrones Pd(PPh3)4, Pd(dba)2 puede sufrir la disociación del ligando para formar la especie activa. En segundo lugar, se pueden agregar fosfinas al paladio sin ligando (0). Finalmente, como se muestra en la imagen, reducción de una fuente de Pd(II) (8) (Pd(OAc)2 , PdCl2(MeCN)2, PdCl2(PPh3)2, BnPdCl(PPh3)2, etc.) mediante la adición de ligandos de fosfina o reactivos de organoestaño también es común
Adición oxidativa
Se propone la adición oxidativa al complejo Pd(0) de 14 electrones. Este proceso da una especie de Pd(II) de 16 electrones. Se ha sugerido que los ligandos aniónicos, como el OAc, aceleran este paso mediante la formación de [Pd(OAc)(PR3)n]-, haciendo que las especies de paladio sean más nucleofílicas. En algunos casos, especialmente cuando se utiliza un organohaluro con hibridación sp3, tiende a prevalecer un mecanismo de tipo SN2, aunque esto no se ve tan comúnmente en la literatura. Sin embargo, a pesar de que normalmente se forma un intermedio cis después de una adición oxidativa concertada, este producto está en rápido equilibrio con su isómero trans.
Hay varias razones por las que se prefiere la isomerización aquí. En primer lugar, en estos procesos se suele utilizar un conjunto de ligandos voluminosos, como las fosfinas, y es muy desfavorable para ellos adoptar una orientación cis entre sí, lo que da como resultado la isomerización al producto trans más favorable. . Una explicación alternativa para este fenómeno, denominado antisimbiosis o transfobia, es la invocación del modelo sdn. Según esta teoría, el paladio es una especie hipervalente. Por lo tanto, R1 y el ligando trans, al ser trans entre sí, competirán con un orbital de paladio por la unión. Este enlace de 4 electrones y 3 centros es más débil cuando están presentes dos grupos donantes fuertes, que compiten fuertemente por el orbital de paladio. En comparación con cualquier ligando utilizado normalmente, el ligando C-donante R1 tiene un efecto trans mucho mayor. Esta influencia trans es una medida de cómo los ligandos competitivos trans entre sí competirán por el orbital de paladio. El conjunto de ligandos habitual, las fosfinas y los donantes de C (R1) son ligandos blandos, lo que significa que formarán enlaces fuertes con el paladio y competirán fuertemente entre sí por los enlaces. Dado que los haluros o pseudohaluros son significativamente más electronegativos, su enlace con el paladio estará altamente polarizado, con la mayor parte de la densidad electrónica en el grupo X, lo que los convierte en ligandos de bajo efecto trans. Por lo tanto, será muy favorable que R1 sea trans a X, ya que el grupo R1 podrá formar un enlace más fuerte con el paladio.
Transmetalación
Se cree que la transmetalación del intermedio trans del paso de adición oxidativa se produce a través de una variedad de mecanismos dependiendo de los sustratos y las condiciones. El tipo más común de transmetalación para el acoplamiento Stille implica un mecanismo asociativo. Esta vía implica que el organostannano, normalmente un átomo de estaño unido a un grupo alilo, alquenilo o arilo, puede coordinarse con el paladio a través de uno de estos dobles enlaces. Esto produce una especie pentavalente fugaz de 18 electrones, que luego puede sufrir desprendimiento de ligando para formar nuevamente un complejo plano cuadrado. A pesar de que el organostanano está coordinado con el paladio a través del grupo R2, R2 debe transferirse formalmente al paladio (el grupo R2-Sn El enlace debe romperse), y el grupo X debe salir con el estaño, completando la transmetalación. Se cree que esto ocurre a través de dos mecanismos.
Primero, cuando el organostanano se agrega inicialmente al complejo transmetal, el grupo X puede coordinarse con el estaño, además del paladio, produciendo un estado de transición cíclico. La descomposición de este aducto da como resultado la pérdida de R3Sn-X y un complejo de paladio trivalente con R1 y R2 presentes en un < relación i>cis. Otro mecanismo comúnmente visto implica la misma adición inicial del organostannano al complejo trans paladio como se vio arriba; sin embargo, en este caso, el grupo X no se coordina con el estaño, lo que produce un estado de transición abierto. Después de que el carbono α relativo al estaño ataca al paladio, el complejo de estaño saldrá con una carga neta positiva. En el siguiente esquema, tenga en cuenta que el doble enlace que se coordina con el estaño denota R2, es decir, cualquier grupo alquenilo, alilo o arilo. Además, el grupo X puede disociarse en cualquier momento durante el mecanismo y unirse al complejo Sn+ al final. Los cálculos de la teoría del funcional de densidad predicen que prevalecerá un mecanismo abierto si los 2 ligandos permanecen unidos al paladio y el grupo X se va, mientras que el mecanismo cíclico es más probable si un ligando se disocia antes de la transmetalación. Por lo tanto, los buenos grupos salientes, como los triflatos en disolventes polares, favorecen el estado de transición cíclico, mientras que los ligandos de fosfina voluminosos favorecerán el estado de transición abierto.
Una vía menos común para la transmetalación es a través de un mecanismo disociativo o asistido por solvente. Aquí, un ligando de la especie de paladio tetravalente se disocia y se puede agregar un disolvente coordinador al paladio. Cuando el disolvente se desprende, para formar un intermedio trivalente de 14 electrones, el organoestanano se puede añadir al paladio, sometiéndose a un proceso de tipo abierto o cíclico como el anterior.
Paso de eliminación reductiva
Para que R1-R2 se elimine de forma reductiva, estos grupos deben ocupar sitios de coordinación mutuamente cis. Por lo tanto, cualquier aducto trans debe isomerizarse al intermedio cis o el acoplamiento se frustrará. Existe una variedad de mecanismos para la eliminación reductiva y generalmente se consideran concertados.
En primer lugar, el intermedio tetravalente de 16 electrones del paso de transmetalación puede sufrir una eliminación reductiva sin ayuda de un complejo plano cuadrado. Esta reacción se produce en dos pasos: primero, a la eliminación reductora le sigue la coordinación del enlace sigma recién formado entre R1 y R2 con el metal, con la disociación final produciendo el producto acoplado.
Sin embargo, el proceso anterior es a veces lento y puede acelerarse enormemente mediante la disociación de un ligando para producir un intermedio en forma de T de 14 electrones. Este intermedio puede luego reorganizarse para formar un aducto en forma de Y, que puede sufrir una eliminación reductiva más rápida.
Finalmente, un ligando adicional puede asociarse al paladio para formar una estructura bipiramidal trigonal de 18 electrones, con R1 y R2 cis entre sí en posiciones ecuatoriales. . La geometría de este intermedio lo hace similar al anterior en forma de Y.
La presencia de ligandos voluminosos también puede aumentar la tasa de eliminación. Los ligandos como las fosfinas con grandes ángulos de mordida provocan repulsión estérica entre L y R1 y R2, lo que hace que el ángulo entre los grupos L y R aumente y el ángulo entre Por lo tanto, R1 y R2 disminuirán, lo que permitirá una eliminación reductiva más rápida.
Cinética
La tasa a la que transmetalato organostannanes con catalizadores de palladio se muestra a continuación. Sp2- grupos de carbono hisbridizados unidos a la estaño son los socios de acoplamiento más utilizados, y sp3- Los carbonos hibridizados requieren condiciones más duras y los alquinos terminales pueden ser acoplados a través de un enlace C-H a través de la reacción Sonogashira.
Como compuesto orgánico de estaño, normalmente se utiliza un compuesto de trimetilestannilo o tributilestannilo. Aunque los compuestos de trimetilestannilo muestran una mayor reactividad en comparación con los compuestos de tributilestannilo y tienen espectros 1H-NMR mucho más simples, la toxicidad de los primeros es mucho mayor.
Optimizar qué ligandos son los mejores en llevar a cabo la reacción con alto rendimiento y velocidad de rotación puede ser difícil. Esto se debe a que la adición oxidativa requiere un metal rico de electrones, por lo tanto favoreciendo ligandos donadores de electrones. Sin embargo, un metal deficiente de electrones es más favorable para los pasos de transmetalación y eliminación reductiva, haciendo que los ligandos de retiro de electrones sean los mejores aquí. Por lo tanto, el conjunto óptimo de ligando depende en gran medida de los sustratos y condiciones individuales utilizados. Estos pueden cambiar el paso de determinación de la tasa, así como el mecanismo para la etapa de transmetalación.
Normalmente, se utilizan ligandos de donicidad intermedia, como las fosfinas. Se pueden observar mejoras en la velocidad cuando se utilizan ligandos moderadamente pobres en electrones, como tri-2-furilfosfina o trifenilarsenina. Asimismo, los ligandos con un número elevado de donantes pueden ralentizar o inhibir las reacciones de acoplamiento.
Estas observaciones implican que normalmente, el paso determinante de la velocidad de la reacción de Stille es la transmetalación.
Aditivos
El aditivo más común de la reacción de Stille es el cobre(I) estequiométrico o cocatalítico, específicamente el yoduro de cobre, que puede mejorar las velocidades hasta >103 veces. Se ha teorizado que en los disolventes polares el cobre se transmetala con el organostannano. El reactivo organocuprato resultante podría luego transmetalarse con el catalizador de paladio. Además, en disolventes etéreos, el cobre también podría facilitar la eliminación de un ligando de fosfina, activando el centro de Pd.
Se ha descubierto que el cloruro de litio es un potente acelerador de la velocidad en los casos en que el grupo X se disocia del paladio (es decir, el mecanismo abierto). Se cree que el ion cloruro desplaza el grupo X en el paladio haciendo que el catalizador sea más activo para la transmetalación o por coordinación con el aducto de Pd(0) para acelerar la adición oxidativa. Además, la sal de LiCl mejora la polaridad del disolvente, facilitando la salida de este ligando normalmente aniónico (–Cl, –Br, –OTf, etc.). Este aditivo es necesario cuando se utiliza un disolvente como el THF; sin embargo, la utilización de un disolvente más polar, como NMP, puede sustituir la necesidad de este aditivo salino. Sin embargo, cuando el paso de transmetalación del acoplamiento se realiza mediante el mecanismo cíclico, la adición de cloruro de litio puede disminuir la velocidad. Como en el mecanismo cíclico, debe disociarse un ligando neutro, como la fosfina, en lugar del grupo X aniónico.
Finalmente, las fuentes de iones fluoruro, como el fluoruro de cesio, también afectan el ciclo catalítico. En primer lugar, el fluoruro puede aumentar la velocidad de las reacciones de los organotriflatos, posiblemente por el mismo efecto que el cloruro de litio. Además, los iones de fluoruro pueden actuar como eliminadores de subproductos de estaño, lo que facilita su eliminación mediante filtración.
Reacciones secundarias en competencia
La reactividad lateral más común asociada a la reacción de Stille es el homenaje a los reactivos de estannane para formar un R2- R2 ¡Dinero! It is believed to proceed through two possible mechanisms. En primer lugar, la reacción de dos equivalentes de organostanane con el precatalista Pd(II) dará el producto homocoupled después de la eliminación reductiva. En segundo lugar, el catalizador Pd(0) puede someterse a un proceso radical para producir el dimer. El reactivo organostanano utilizado es tradicionalmente tetravalente a la estaño, normalmente consistente en el sp2- grupo hibridizado para ser transferido y tres grupos alquil "no transferibles". Como se ha visto anteriormente, los grupos alquiles son normalmente los más lentos en migrar al catalizador del palladio.
También se ha descubierto que a temperaturas tan bajas como 50 °C, los grupos arilo tanto del paladio como de una fosfina coordinada pueden intercambiarse. Si bien normalmente no se detectan, en muchos casos pueden ser un posible producto menor.
Finalmente, una reacción secundaria bastante rara y exótica se conoce como sustitución de cine. Aquí, después de la adición oxidativa inicial de un haluro de arilo, esta especie de Pd-Ar puede insertarse a través de un doble enlace de vinil estaño. Después de la eliminación del β-hidruro, la inserción migratoria y la protodestannilación, se puede sintetizar una olefina 1,2-disustituida.
Pueden ocurrir muchas otras reacciones secundarias, y estas incluyen la isomerización E/Z, que puede ser potencialmente un problema cuando se utiliza un alquenilestanano. Actualmente se desconoce el mecanismo de esta transformación. Normalmente, los organoestananos son bastante estables a la hidrólisis, sin embargo, cuando se utilizan arilestannanos muy ricos en electrones, esto puede convertirse en una reacción secundaria importante.
Alcance
Electrófila
(feminine)Los haluros de vinilo son compañeros de acoplamiento comunes en la reacción de Stille, y reacciones de este tipo se encuentran en numerosas síntesis totales de productos naturales. Normalmente se utilizan yoduros y bromuros de vinilo. Los cloruros de vinilo no son suficientemente reactivos frente a la adición oxidativa de Pd(0). Normalmente se prefieren los yoduros: normalmente reaccionarán más rápido y en condiciones más suaves que los bromuros. Esta diferencia se demuestra a continuación mediante el acoplamiento selectivo de un yoduro de vinilo en presencia de un bromuro de vinilo.
Normalmente, la estereoquímica del alqueno se conserva durante toda la reacción, excepto en condiciones duras de reacción. Se puede usar una variedad de alquenos, y estos incluyen cetonas, ésteres y sulfóxidos insaturados α y β-halo-α,β (que normalmente necesitan un aditivo de cobre (I) para funcionar) y más (consulte el ejemplo a continuación). . A veces también se utilizan triflatos de vinilo. Algunas reacciones requieren la adición de LiCl y otras se ralentizan, lo que implica que existen dos vías mecanicistas.
Otra clase de electrofilos comunes son los halidos aryl y heterocíclicos. En cuanto a los sustratos de vinilo, bromides e iodidos son más comunes a pesar de su mayor gasto. Se puede elegir una multitud de grupos de aryl, incluyendo anillos sustituidos con sustitutos de donación de electrones, anillos biaryl y más. Los heterociclos sustituidos por halógenos también se han utilizado como socios de acoplamiento, incluyendo piridinas, furanos, tiophenes, tiozoles, indoles, imidazoles, purines, uracil, citosinas, pirimidinas y más (Ver abajo para tabla de heterociclos; los halógenos pueden ser sustituidos en una variedad de posiciones sobre cada uno).
A continuación se muestra un ejemplo del uso de acoplamientos de Stille para construir complejidad en heterociclos de nucleósidos, como purines.
Los triflatos y sulfonatos de Aryl también son parejas a una amplia variedad de reactivos organostanano. Los triflatos tienden a reaccionar comparadamente con los bromidos en la reacción de Stille.
Los cloruros de acyl también se utilizan como socios de acoplamiento y se pueden utilizar con una amplia gama de reactivos organostanano, incluso alkyl-tin, para producir cetonas (véase el ejemplo a continuación). Sin embargo, a veces es difícil introducir grupos funcionales de cloruro de acil en moléculas grandes con grupos funcionales sensibles. Una alternativa desarrollada a este proceso es la reacción cruzada de refrigeración de Stille-carbonylative, que introduce al grupo de carbono mediante la inserción del monóxido de carbono.
También se pueden acoplar haluros alílicos, bencílicos y propargílicos. Si bien se emplean comúnmente, los haluros alílicos proceden a través de un estado de transición η3, lo que permite el acoplamiento con el organoestanano en la posición α o γ, y se produce predominantemente en el carbono menos sustituido (ver ejemplo a continuación). Los epóxidos de alquenilo (epóxidos y alquenos adyacentes) también pueden sufrir este mismo acoplamiento a través de un estado de transición η3, abriendo el epóxido a un alcohol. Si bien se utilizan comúnmente acetatos alílicos y bencílicos, los acetatos propargílicos no reaccionan con los organoestananos.
Stannane
Los reactivos organostanne son comunes. Varios están disponibles comercialmente. Los reactivos de Stannane pueden sintetizarse por la reacción de un reactivo de Grignard o organolithium con cloruros de trial. Por ejemplo, vinyltributyltin es preparado por la reacción del bromuro de vinilmagnesio con cloruro de tributilina. La hidrostannylación de alquinos o alkenes proporciona muchos derivados. Los reactivos de organotina son aire y humedad estable. Algunas reacciones pueden incluso tener lugar en el agua. Pueden ser purificados por cromatografía. Son tolerantes a la mayoría de los grupos funcionales. Algunos compuestos de organotina son muy tóxicos, especialmente los derivados de trimetilstanilo.
El uso de reactivos vinylstanane o alkenylstanane es generalizado. En lo que respecta a las limitaciones, tanto los reactivos estannanos muy voluminosos como las estannanas con sustitución en el α-carbon tienden a reaccionar sluggishly o requieren optimización. Por ejemplo, en el caso siguiente, el vinylstanane sustituido α sólo reacciona con un iodide terminal debido a la hindrancia esterica.
Los reactivos de arilstannano también son comunes y tanto los grupos donadores como los atractores de electrones en realidad aumentan la velocidad de la transmetalación. Esto nuevamente implica que pueden ocurrir dos mecanismos de transmetalación. La única limitación de estos reactivos son los sustituyentes en la posición orto tan pequeños como los grupos metilo que pueden disminuir la velocidad de reacción. También se puede utilizar una amplia variedad de heterociclos (consulte la sección Electrófilos) como compañeros de acoplamiento (consulte el ejemplo con un anillo de tiazol a continuación).
Los alquinilestannanos, los estannanos más reactivos, también se han utilizado en los acoplamientos Stille. Por lo general, no son necesarios ya que los alquinos terminales pueden acoplarse directamente a los catalizadores de paladio a través de su enlace C-H mediante el acoplamiento de Sonogashira. Se ha informado que los alilstananos han funcionado, pero surgen dificultades, como con los haluros alílicos, con la dificultad de controlar la regioselectividad para la adición de α y γ. También se han utilizado reactivos de distanano y acil estanano en los acoplamientos Stille.
Aplicaciones
La reacción de Stille se ha utilizado en la síntesis de una variedad de polímeros. Sin embargo, el uso más extendido de la reacción de Stille es su uso en síntesis orgánicas, y concretamente, en la síntesis de productos naturales.
Síntesis total de productos naturales
La síntesis total enantioselectiva de cuadrigemina C en 19 pasos de Larry Overman implica una doble reacción de metátesis cruzada de Stille. El complejo organostanano está acoplado a dos grupos de yoduro de arilo. Después de una doble ciclación Heck se obtiene el producto.
La síntesis total enantioselectiva de 32 pasos de Panek del antibiótico ansamicina (+)-micotrienol utiliza un acoplamiento de macrociclo tipo Stille en tándem de etapa tardía. Aquí, el organostannano tiene dos grupos tributil estaño terminales atacados a un alqueno. Este organostanano "costuras" los dos extremos del material de partida lineal en un macrociclo, agregando las dos unidades de metileno que faltan en el proceso. Después de la oxidación del núcleo aromático con nitrato cérico de amonio (CAN) y la desprotección con ácido fluorhídrico se obtiene el producto natural con un rendimiento del 54% en los 3 pasos.
Stephen F. Martin y compañeros de trabajo' La síntesis total enantioselectiva de 21 pasos del alcaloide antitumoral manzamina Ircinal A utiliza una reacción tándem de Stille/Diels-Alder en un solo recipiente. Se añade un grupo alqueno al bromuro de vinilo, seguido de una cicloadición Diels-Alder in situ entre el alqueno añadido y el alqueno en el anillo de pirrolidina.
Muchas otras síntesis totales utilizan la reacción de Stille, incluidas las de oxazolomicina, lankacidina C, onamida A, caliculina A, lepicidina A, ripostatina A y lucilactaeno. La siguiente imagen muestra el producto natural final, el organohaluro (azul), el organostanano (rojo) y el enlace que se está formando (verde y con un círculo). A partir de estos ejemplos, queda claro que la reacción de Stille se puede utilizar tanto en las primeras etapas de la síntesis (oxazolomicina y caliculina A), como al final de una ruta convergente (onamida A, lankacidina C, ripostatina A), o en la medio (lepicidina A y lucilactaeno). La síntesis de ripostatina A presenta dos acoplamientos de Stille simultáneos seguidos de una metátesis de cierre de anillo. La síntesis de lucilactaeno presenta una subunidad media, que tiene un borano en un lado y un estannano en el otro, lo que permite la reacción de Stille seguida de un acoplamiento de Suzuki posterior.
Variaciones
Además de realizar la reacción en una variedad de solventes orgánicos, se han ideado condiciones que permiten una amplia gama de acoplamientos de Stille en solventes acuosos.
En presencia de sales de Cu(I), se ha demostrado que el paladio sobre carbono es un catalizador eficaz.
En el ámbito de la química verde, se informa que una reacción de Stille tiene lugar en una mezcla altamente polar y de bajo punto de fusión de un azúcar como el manitol, una urea como la dimetilurea y una sal como el cloruro de amonio. . El sistema catalizador es tris (dibencilidenacetona) dipaladio (0) con trifenilarsina:
Recubrimiento cruzado de Stille-carbonylative
Una alteración común del acoplamiento de Stille es la incorporación de un grupo de carbono entre R1 y R2, servir como un método eficiente para formar cetonas. Este proceso es extremadamente similar a la exploración inicial de Migita y Stille (ver Historia) de acoplamiento organostanano a cloruros de acil. Sin embargo, estas burlas no siempre están disponibles fácilmente y pueden ser difíciles de formar, especialmente en presencia de grupos funcionales sensibles. Además, controlar su alta reactividad puede ser difícil. El cross-coupling Stille-carbonylative emplea las mismas condiciones que el acoplamiento de Stille, excepto con un ambiente de monóxido de carbono (CO). El CO puede coordinarse con el catalizador de palladio (9) después de la adición oxidativa inicial, seguido por la inserción de CO en el Pd-R1 bonos10), resultando en posterior eliminación reductiva al ketone (12). El paso de transmetalación es normalmente el paso de determinación de tarifas.
Larry Overman y sus compañeros de trabajo utilizan el acoplamiento cruzado carbonilativo de Stille en su síntesis total enantioselectiva de estricnina en 20 pasos. El carbonilo añadido se convierte posteriormente en un alqueno terminal mediante una reacción de Wittig, lo que permite que el nitrógeno terciario clave y el núcleo pentacíclico se formen mediante una reacción aza-Cope-Mannich.
Giorgio Ortar et al. exploró cómo el acoplamiento cruzado carbonilativo de Stille podría usarse para sintetizar fósforos de benzofenona. Estos se incorporaron en péptidos de 4-benzoil-L-fenilalanina y se utilizaron por sus propiedades de etiquetado de fotoafinidad para explorar diversas interacciones péptido-proteína.
Louis Hegedus' La síntesis total racémica de Jatraphone en 16 pasos implicó un acoplamiento cruzado carbonilativo de Stille como paso final para formar el macrociclo de 11 miembros. En lugar de un haluro se utiliza un triflato de vinilo como compañero de acoplamiento.
Acoplamiento de Stille-Kelly
Utilizando la publicación fundamental de Eaborn en 1976, que forma arilstananos a partir de arilhaluros y distananos, T. Ross Kelly aplicó este proceso al acoplamiento intramolecular de arilhaluros. Este acoplamiento en tándem de estanilación/haluro de arilo se utilizó para la síntesis de una variedad de dihidrofenantrenos. La mayoría de los anillos internos formados se limitan a 5 o 6 miembros, sin embargo se han reportado algunos casos de macrociclación. A diferencia de un acoplamiento Stille normal, el cloro no funciona como halógeno, posiblemente debido a su menor reactividad en la secuencia de halógeno (su longitud de enlace más corta y su energía de disociación de enlace más fuerte hacen que sea más difícil de romper mediante adición oxidativa). Comenzando en el medio del esquema siguiente y en el sentido de las agujas del reloj, el catalizador de paladio (1) se suma oxidativamente al enlace C-X más reactivo (13) para formar 14<. /b>, seguido de transmetalación con distanano (15) para producir 16 y eliminación reductora para producir un arilestanano (18). El catalizador de paladio regenerado (1) puede agregarse oxidativamente al segundo enlace C-X de 18 para formar 19, seguido de transmetalación intramolecular para producir 20, seguido de eliminación reductora para producir el producto acoplado (22).
Jie Jack Lie et al. hizo uso del acoplamiento Stille-Kelly en su síntesis de una variedad de sistemas de anillos de benzo [4,5] furopiridinas. Invocan un proceso de tres pasos, que implica una aminación de Buchwald-Hartwig, otra reacción de acoplamiento catalizada por paladio, seguida de un acoplamiento intramolecular de Stille-Kelly. Tenga en cuenta que el enlace yoduro de arilo se agregará oxidativamente al paladio más rápido que cualquiera de los enlaces bromuro de arilo.
![Synthesis of benzo[4,5]furopyridines](https://en.wikipedia.org/wiki/File:Benzofuropyridines.png)