Reacción de Kulinkovich

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La reacción de Kulinkovich describe la síntesis orgánica de ciclopropanoles sustituidos mediante la reacción de ésteres con reactivos de dialquildialcoxititanio, que se generan in situ a partir de reactivos de Grignard que contienen un hidrógeno en posición beta y alcóxidos de titanio (IV) como el isopropóxido de titanio. Esta reacción fue descrita por primera vez por Oleg Kulinkovich y colaboradores en 1989.

Kulinkovich reaction
Reacción Kulinkovich

Los catalizadores de titanio son ClTi(OiPr)3 o Ti(OiPr)4, ClTi(OtBu)3 o Ti(OtBu)4, los reactivos de Grignard son EtMgX, PrMgX o BuMgX. Los disolventes pueden ser Et2O, THF, tolueno. Grupos funcionales tolerados: Éteres R–O–R, R–S–R, iminas RN=CHR. Amidas, aminas primarias y secundarias. Los carbamatos normalmente no toleran las condiciones de reacción, pero los carbamatos de terc-butilo (derivados de N-Boc) sobreviven a la transformación.

También se conoce una versión asimétrica de esta reacción con un catalizador basado en TADDOL.

Mecanismo de reacción

El mecanismo de reacción generalmente aceptado utiliza inicialmente dos etapas sucesivas de transmetalación del reactivo de Grignard comprometido, dando lugar a un complejo intermedio de dialquildiisopropoxititanio. Este complejo sufre una dismutación para dar una molécula de alcano y un titanaciclopropano 1. La inserción del grupo carbonilo del éster en el enlace carbono-titanio más débil, da lugar a un oxatitanaciclopentano 2 que se reordena en cetona 3. Por último, la inserción del grupo carbonilo de 3 en el enlace carbono-titanio residual forma un anillo de ciclopropano. En el estado de transición de esta etapa elemental, que es la etapa límite de la reacción, se recurrió a una interacción agóstica estabilizadora entre el hidrógeno beta y el grupo R2 y el átomo de titanio para explicar la diastereoselectividad observada. El complejo 4 obtenido es un compuesto de tetraalquiloxititanio capaz de desempeñar un papel similar al del tetraisopropiloxititanato de partida, que cierra el ciclo catalítico. Al final de la reacción, el producto se presenta principalmente en forma de alcoholato de magnesio 5, dando lugar al ciclopropanol tras hidrólisis por el medio de reacción.

Se ha estudiado computacionalmente el paso que conduce al titanaciclopropano. Aunque se ha propuesto que el complejo de dialquildiisopropoxititanio sufra una eliminación de hidrógeno β seguida de una eliminación reductora de C–H para dar el alcano y 1, se ha descubierto que la abstracción de hidrógeno β por el grupo alquilo, que conduce directamente a productos sin el intermedio hidruro de titanio, es un proceso más favorable.

A grandes rasgos, y en un sentido retrosintético formal, el titanaciclopropano 1 se comporta como un dianión 1,2 que se añade al éster dos veces: después de la primera adición al éster, el intermedio tetraédrico resultante 2 colapsa para dar β-titaniocetona 3, que sufre una segunda adición intramolecular para dar la sal de titanio del ciclopropanol (4). (Esta especie sufre luego una transmetalación con reactivo de Grignard para regenerar 1 y cerrar el ciclo catalítico y dar el producto en forma de sal de magnesio (5).)

Reaction mechanism

El mecanismo de reacción ha sido objeto de análisis teórico, pero algunos puntos siguen sin estar claros. Kulinkovich ha propuesto complejos intermedios de titanio del tipo ato.

Intercambio de ligando con olefinas

En 1993, el equipo de Kulinkovich destacó la aptitud de los titanaciclopropanos para sufrir intercambio de ligandos con olefinas. Este descubrimiento fue importante, porque permitió acceder a ciclopropanoles más funcionalizados haciendo un uso económico del Grignard del que normalmente se deberían haber empleado al menos dos equivalentes para obtener buenos rendimientos. Cha y su equipo introdujeron el uso de reactivos de Grignard cíclicos, particularmente adaptados para estas reacciones.

Ligand exchange with olefins

La metodología se ha extendido a las reacciones intramoleculares

De Meijere variation

Con amidas en lugar de ésteres, el producto de reacción es un aminociclopropano en la variante De Meijere.

De Meijere variation

La reacción intramolecular también se conoce como:

De Meijere variation intramolecular

Variación szymoniak

En la variante de Szymoniak el sustrato es un nitrilo y el producto de reacción un ciclopropano con un grupo amino primario.

Szymoniak variation

El mecanismo de reacción es similar a la reacción de Kulinkovich:

Szymoniak variation reaction mechanism

Lectura adicional

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  • Sato, F.; Urabe, H.; Okamoto, S. (2000). "Sintesis de complejos organotitanios de alkenes y alquinos y sus aplicaciones sintéticas". Chem. Rev. 100 (8): 2835 –86. doi:10.1021/cr990277l. PMID 11749307.
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  • Wolan, A.; Six, Y. (2010). "Transformaciones sintéticas mediadas por la combinación de alkoxides titanio(IV) y reactivos Grignard: Cuestiones de selectividad y aplicaciones recientes. Parte 2: Reacciones de las siglas, alambiques y alquinos". Tetraedro. 66 (17): 3097 –3133. doi:10.1016/j.tet.2010.01.079.
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Referencias

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