Reacción de Friedel-Crafts

Las reacciones de Friedel-Crafts son un conjunto de reacciones desarrolladas por Charles Friedel y James Crafts en 1877 para unir sustituyentes a un anillo aromático. Las reacciones de Friedel-Crafts son de dos tipos principales: reacciones de alquilación y reacciones de acilación. Ambos proceden por sustitución aromática electrófila.

Alquilación

Con haluros de alquilo

La alquilación de Friedel-Crafts implica la alquilación de un anillo aromático. Tradicionalmente, los agentes alquilantes son haluros de alquilo. Se pueden utilizar muchos agentes alquilantes en lugar de haluros de alquilo. Por ejemplo, se pueden utilizar enonas y epóxidos en presencia de protones. También tradicionalmente, la reacción emplea como catalizador un ácido de Lewis fuerte, tal como cloruro de aluminio.

Esta reacción tiene la desventaja de que el producto es más nucleofílico que el reactivo porque los grupos alquilo son activadores de la reacción de Friedel-Crafts. En consecuencia, puede producirse una sobrealquilación. El impedimento estérico se puede aprovechar para limitar el número de alquilaciones, como en la t-butilación del 1,4-dimetoxibenceno.

Además, la reacción sólo es útil para haluros de alquilo primarios en un sentido intramolecular cuando se forma un anillo de 5 o 6 miembros. Para el caso intermolecular, la reacción se limita a agentes alquilantes terciarios, algunos agentes alquilantes secundarios (aquellos para los cuales el reordenamiento de carbocationes es degenerado) o agentes alquilantes que producen carbocationes estabilizados (p. ej., bencílicos o alílicos). En el caso de los haluros de alquilo primarios, el complejo similar a un carbocatión (R⁽⁺⁾---X---Al^(-)Cl₃) sufrirá una reacción de reordenamiento de carbocatión para dar casi exclusivamente el producto reordenado derivado de un carbocatión secundario o terciario.

Mecanismo

A continuación se muestra el mecanismo general de los haluros de alquilo primarios.

Para los halidos alquiles primarios (y posiblemente secundarios), un complejo tipo carbocación con el ácido Lewis, [R⁽⁺⁾-..._n)^(–)Es más probable que esté involucrado, en lugar de una carbocación libre.

Con Alquenos

En aplicaciones comerciales, los agentes alquilantes son generalmente alquenos. La protonación de los alquenos genera carbocationes, los electrófilos. Un ejemplo a escala de laboratorio mediante la síntesis de cloruro de neofilo a partir de benceno y cloruro de metalilo utilizando un catalizador de ácido sulfúrico.

Estas alquilaciones son de gran importancia industrial, p.e. para la producción de etilbenceno, precursor del poliestireno, a partir de benceno y etileno y para la producción de cumeno a partir de benceno y propeno en el proceso de cumeno:

La producción industrial normalmente utiliza ácidos sólidos derivados de una zeolita como catalizador.

Desalquilación de Friedel-Crafts

Las alquilaciones de Friedel-Crafts pueden ser reversibles, como lo ilustran muchas reacciones de transalquilación.

Acilación

La acilación de Friedel-Crafts implica la acilación de anillos aromáticos. Los agentes acilantes típicos son los cloruros de acilo. También son viables los anhídridos de ácido y los ácidos carboxílicos. Un catalizador ácido de Lewis típico es el tricloruro de aluminio. Sin embargo, debido a que el producto cetona forma un complejo bastante estable con ácidos de Lewis como AlCl₃, una cantidad estequiométrica o más del "catalizador" generalmente debe emplearse, a diferencia del caso de la alquilación de Friedel-Crafts, en la que el catalizador se regenera constantemente. Las condiciones de reacción son similares a las de la alquilación de Friedel-Crafts. Esta reacción tiene varias ventajas sobre la reacción de alquilación. Debido al efecto aceptor de electrones del grupo carbonilo, el producto cetona siempre es menos reactivo que la molécula original, por lo que no se producen acilaciones múltiples. Además, no hay reordenamientos de carbocatión, ya que el ion acilio está estabilizado por una estructura de resonancia en la que la carga positiva está en el oxígeno.

La viabilidad de la acilación de Friedel-Crafts depende de la estabilidad del reactivo de cloruro de acilo. El cloruro de formilo, por ejemplo, es demasiado inestable para aislarlo. Por tanto, la síntesis de benzaldehído a través de la vía de Friedel-Crafts requiere que el cloruro de formilo se sintetice in situ. Esto se logra mediante la reacción de Gattermann-Koch, que se logra tratando benceno con monóxido de carbono y cloruro de hidrógeno a alta presión, catalizada por una mezcla de cloruro de aluminio y cloruro cuproso. Las cetonas simples que podrían obtenerse mediante acilación de Friedel-Crafts se producen mediante métodos alternativos, por ejemplo, oxidación, en la industria.

Mecanismo de reacción

La reacción se produce mediante la generación de un centro de acilio. La reacción se completa mediante la desprotonación del ion arenio por AlCl₄^-, regenerando el catalizador AlCl₃. Sin embargo, a diferencia de la reacción de alquilación verdaderamente catalítica, la cetona formada es una base de Lewis moderada, que forma un complejo con el tricloruro de aluminio del ácido de Lewis fuerte. La formación de este complejo suele ser irreversible en las condiciones de reacción. Por tanto, se necesita una cantidad estequiométrica de AlCl₃. El complejo se destruye mediante tratamiento acuoso para dar la cetona deseada. Por ejemplo, la síntesis clásica de desoxibenzoína requiere 1,1 equivalentes de AlCl₃ con respecto al reactivo limitante, el cloruro de fenilacetilo. En ciertos casos, generalmente cuando el anillo de benceno está activado, la acilación de Friedel-Crafts también se puede llevar a cabo con cantidades catalíticas de un ácido de Lewis más suave (por ejemplo, sales de Zn(II)) o un catalizador ácido de Brønsted usando el anhídrido o incluso el propio ácido carboxílico como agente de acilación.

Si se desea, la cetona resultante se puede reducir posteriormente al sustituyente alcano correspondiente mediante reducción de Wolff-Kishner o reducción de Clemmensen. El resultado neto es el mismo que el de la alquilación de Friedel-Crafts, excepto que la reordenación no es posible.

Hidroxialquilación

Arenes react with certain aldehydes and ketones to form the hydroxy alkylated products, for example in the reaction of the mesityl derivative of glyoxal with benzene:

Como es habitual, el grupo aldehído es un electrófilo más reactivo que la fenona.

Alcance y variaciones

Esta reacción está relacionada con varias reacciones clásicas con nombre:

• El producto de reacción acylated se puede convertir en el producto alquilado mediante una reducción Clemmensen y Wolff-Kishner.
• La reacción Gattermann-Koch se puede utilizar para sintetizar benzaldehyde de benceno.
• La reacción de Gatterman describe reacciones de areno con ácido hidrocínico.
• La reacción de Houben–Hoesch describe reacciones de areno con nitriles.
• Una modificación de reacción con un ester de fenil aromático como reaccionante se llama la reorganización de Fries.
• En la reacción Scholl dos arenes pareja directamente (a veces llamada Friedel-Crafts arylation).
• En la clorometilación Blanc se agrega un grupo de clorometil a un areno con formaldehído, ácido clorhídrico y cloruro de zinc.
• El Bogert-Cook síntesis (1933) implica la deshidratación y la isomerización de 1-β-phenylethylcyclohexanol al derivado octahidro de fenánthrene

• El Darzens–Nenitzescu síntesis de cetonas (1910, 1936) implica la acilación de ciclohexene con cloruro de acetil a metilciclohexenylketone.
• En los Nenitzescu reductive acylation (1936) se añade un hidrocarburo saturado que lo convierte en una acilación reductiva al metilciclohexylketone
• El Reacción de Nencki (1881) es la acetilación del anillo de fenoles con ácidos en presencia de cloruro de zinc.
• En una variación de química verde el cloruro de aluminio es reemplazado por grafito en una alquilación de p-xilene con 2-bromobutano. Esta variación no funcionará con los halides primarios de los cuales se infiere menos participación en la carbocación.

Tintes

Las reacciones de Friedel-Crafts se han utilizado en la síntesis de varios colorantes de triarilmetano y xanteno. Algunos ejemplos son la síntesis de timolftaleína (un indicador de pH) a partir de dos equivalentes de timol y anhídrido ftálico:

Una reacción de anhídrido ftálico con resorcinol en presencia de cloruro de zinc da el fluoróforo fluoresceína. Reemplazar resorcinol por N, N-dietilaminofenol en esta reacción da rodamina B:

Reacciones de Haworth

La reacción de Haworth es un método clásico para la síntesis de 1-tetralona. En esta reacción se hace reaccionar benceno con anhídrido succínico, se reduce el producto intermedio y tiene lugar una segunda acilación FC con adición de ácido.

En una reacción relacionada, el fenantreno se sintetiza a partir de naftaleno y anhídrido succínico en una serie de pasos que comienzan con la acilación del FC.

Prueba de Friedel-Crafts para hidrocarburos aromáticos

La reacción del cloroformo con compuestos aromáticos utilizando un catalizador de cloruro de aluminio da triarilmetanos, que a menudo tienen colores brillantes, como es el caso de los tintes de triarilmetano. Esta es una prueba de banco para compuestos aromáticos.