Reacción de Diels-Alder

Reacción prototípica de Diels-Alder.

En química orgánica, la reacción de Diels-Alder es una reacción química entre un dieno conjugado y un alqueno sustituido, comúnmente denominado dienófilo, para formar un derivado de ciclohexeno sustituido. Es el ejemplo prototípico de una reacción pericíclica con un mecanismo concertado. Más específicamente, se clasifica como una cicloadición [4+2] térmicamente permitida con el símbolo de Woodward-Hoffmann [_π4_s + _π2 _s]. Fue descrita por primera vez por Otto Diels y Kurt Alder en 1928. Por el descubrimiento de esta reacción, recibieron el Premio Nobel de Química en 1950. A través de la construcción simultánea de dos nuevos enlaces carbono-carbono, la reacción de Diels-Alder proporciona una manera confiable de formar anillos de seis miembros con buen control sobre los resultados regio y estereoquímicos. En consecuencia, ha servido como una herramienta poderosa y de amplia aplicación para la introducción de la complejidad química en la síntesis de productos naturales y nuevos materiales. El concepto subyacente también se ha aplicado a los sistemas π que involucran heteroátomos, como carbonilos e iminas, que proporcionan los correspondientes heterociclos; esta variante se conoce como reacción hetero-Diels-Alder. La reacción también se ha generalizado a otros tamaños de anillo, aunque ninguna de estas generalizaciones ha igualado la formación de anillos de seis miembros en términos de alcance o versatilidad. Debido a los valores negativos de ΔH° y ΔS° para una reacción típica de Diels-Alder, el reverso microscópico de una reacción de Diels-Alder se vuelve favorable a altas temperaturas, aunque esto tiene una importancia sintética solo para una gama limitada de aductos de Diels-Alder, generalmente con algunas características estructurales especiales; esta reacción inversa se conoce como reacción retro-Diels-Alder.

Mecanismo

La reacción es un ejemplo de una reacción pericíclica concertada. Se cree que ocurre a través de un solo estado de transición cíclico, sin que se generen intermediarios durante el curso de la reacción. Como tal, la reacción de Diels-Alder se rige por consideraciones de simetría orbital: se clasifica como [_π4_s + _π2_s], lo que indica que procede a través de la interacción suprafacial/suprafacial de un sistema de 4π electrones (la estructura dieno) con un sistema de 2π electrones (la estructura dienófila), una interacción que conduce a un estado de transición sin un barrera energética adicional impuesta por la simetría orbital y permite que la reacción de Diels-Alder tenga lugar con relativa facilidad.

Una consideración de los reactivos' Los orbitales moleculares fronterizos (FMO) aclaran por qué esto es así. (Se puede sacar la misma conclusión de un diagrama de correlación orbital o de un análisis de Dewar-Zimmerman). En la reacción de Diels-Alder de demanda de electrones, la más importante de las dos interacciones HOMO/LUMO es la que se produce entre el ψ₂ del dieno rico en electrones como el elemento molecular más ocupado orbital (HOMO) con el dienófilo deficiente en electrones π* como el orbital molecular desocupado más bajo (LUMO). Sin embargo, la brecha de energía HOMO-LUMO es lo suficientemente cercana como para que los roles se puedan invertir cambiando los efectos electrónicos de los sustituyentes en los dos componentes. En una reacción de Diels-Alder de demanda de electrones inversa (inversa), los sustituyentes atractores de electrones en el dieno reducen la energía de su orbital vacío ψ₃ y los sustituyentes donantes de electrones en el dienófilo eleva la energía de su orbital π lleno lo suficiente como para que la interacción entre estos dos orbitales se convierta en la interacción orbital estabilizadora energéticamente más significativa. Independientemente de la situación, el HOMO y el LUMO de los componentes están en fase y se produce una interacción de enlace, como se puede ver en el diagrama a continuación. Dado que los reactivos están en su estado fundamental, la reacción se inicia térmicamente y no requiere activación por la luz.

La "opinión predominante" es que la mayoría de las reacciones de Diels-Alder proceden a través de un mecanismo concertado; la cuestión, sin embargo, ha sido ampliamente cuestionada. A pesar del hecho de que la gran mayoría de las reacciones de Diels-Alder exhiben una adición sin estereoespecífica de los dos componentes, se ha postulado un intermedio dirradical (y respaldado con evidencia computacional) sobre la base de que la estereoespecificidad observada no descarta una reacción de dos pasos. adición que implica un intermedio que colapsa en el producto más rápido de lo que puede girar para permitir la inversión de la estereoquímica.

Hay una mejora notable de la velocidad cuando ciertas reacciones de Diels-Alder se llevan a cabo en disolventes orgánicos polares como dimetilformamida y etilenglicol, e incluso en agua. La reacción de ciclopentadieno y butenona, por ejemplo, es 700 veces más rápida en agua en relación con el 2,2,4-trimetilpentano como disolvente. Se han propuesto varias explicaciones para este efecto, como un aumento en la concentración efectiva debido al empaquetamiento hidrofóbico o la estabilización por enlaces de hidrógeno del estado de transición.

La geometría de los componentes dieno y dienófilo se propaga en detalles estereoquímicos del producto. Especialmente para las reacciones intermoleculares, la relación posicional y estereoquímica preferida de los sustituyentes de los dos componentes comparados entre sí está controlada por efectos electrónicos. Sin embargo, para las reacciones de cicloadición de Diels-Alder intramoleculares, la estabilidad conformacional de la estructura del estado de transición puede ser una influencia abrumadora.

Regioselectividad

La teoría de orbitales moleculares de frontera también se ha utilizado para explicar los patrones de regioselectividad observados en las reacciones de Diels-Alder de sistemas sustituidos. Cálculo de los coeficientes de energía y orbitales de los componentes' Los orbitales fronterizos proporcionan una imagen que concuerda con el análisis más directo de los sustituyentes' efectos de resonancia, como se ilustra a continuación.

En general, la regioselectividad encontrada para la reacción de Diels-Alder con demanda de electrones normal e inversa sigue la regla orto-para, llamada así, porque el producto ciclohexeno lleva sustituyentes en posiciones que son análogas a las posiciones orto y para de los arenos disustituidos. Por ejemplo, en un escenario de demanda normal, un dieno con un grupo donador de electrones (EDG) en C1 tiene su mayor coeficiente HOMO en C4, mientras que el dienófilo con un grupo atractor de electrones (EWG) en C1 tiene el mayor coeficiente LUMO en C2. Emparejar estos dos coeficientes da el "orto" producto como se ve en el caso 1 en la siguiente figura. Un dieno sustituido en C2 como en el caso 2 a continuación tiene el mayor coeficiente HOMO en C1, lo que da lugar a la "para" producto. Análisis similares para los escenarios de demanda inversa correspondientes dan lugar a productos análogos como se ve en los casos 3 y 4. Al examinar las formas mesoméricas canónicas anteriores, es fácil verificar que estos resultados están de acuerdo con las expectativas basadas en la consideración de la densidad electrónica y polarización.

En general, con respecto al par HOMO-LUMO energéticamente más coincidente, maximizar la energía de interacción mediante la formación de enlaces entre los centros con los coeficientes orbitales de frontera más grandes permite la predicción del regioisómero principal que resultará de un dieno dado. combinación dienófila. En un tratamiento más sofisticado, tres tipos de sustituyentes (Z retirando: HOMO y LUMO reductor (CF₃, NO₂, CN, C(O)CH₃), X donar: HOMO y LUMO criando (Me, OMe, NMe ₂), C conjugando: HOMO subida y LUMO bajada (Ph, vinilo)) se consideran, resultando un total de 18 combinaciones posibles. La maximización de la interacción orbital predice correctamente el producto en todos los casos para los que se dispone de datos experimentales. Por ejemplo, en combinaciones poco comunes que involucran grupos X tanto en el dieno como en el dienófilo, se puede favorecer un patrón de sustitución 1,3, un resultado que no se explica por un argumento de estructura de resonancia simplista. Sin embargo, los casos en los que el argumento de resonancia y la coincidencia de los coeficientes orbitales más grandes no están de acuerdo son raros.

Estereoespecificidad y estereoselectividad

Las reacciones de Diels-Alder, como cicloadiciones concertadas, son estereoespecíficas. La información estereoquímica del dieno y el dienófilo se conservan en el producto, como una adición syn con respecto a cada componente. Por ejemplo, los sustituyentes en una relación cis (trans, respectivamente) en el doble enlace del dienófilo dan lugar a sustituyentes que son cis (trans, resp.) sobre esos mismos carbonos con respecto al anillo de ciclohexeno. Del mismo modo, los dienos disustituidos cis,cis y trans,trans dan cis sustituyentes en estos carbonos del producto mientras que los dienos disustituidos cis,trans dan sustituyentes trans:

Endo y exo estados de transición para ciclopentadieno añadiendo acroleína; endo/exo ratio de producto para este y varios otros dienófilos

Las reacciones de Diels-Alder en las que se generan estereocentros adyacentes en los dos extremos de los enlaces simples recién formados implican dos posibles resultados estereoquímicos diferentes. Esta es una situación estereoselectiva basada en la orientación relativa de los dos componentes separados cuando reaccionan entre sí. En el contexto de la reacción de Diels-Alder, el estado de transición en el que el sustituyente más significativo (un grupo atractor y/o conjugador de electrones) en el dienófilo está orientado hacia el sistema dieno π y se desliza debajo de él a medida que tiene lugar la reacción es conocido como el estado de transición endo. En el estado de transición exo alternativo, está orientado alejándose de él. (Hay un uso más general de los términos endo y exo en la nomenclatura estereoquímica).

En los casos en los que el dienófilo tiene un solo sustituyente atractor/conjugador de electrones, o dos sustituyentes atractores/conjugadores de electrones cis entre sí, a menudo se puede predecir el resultado. En estos "demanda normal" En los escenarios de Diels-Alder, generalmente se prefiere el estado de transición endo, a pesar de que a menudo está más congestionado estéricamente. Esta preferencia se conoce como la regla endo de Alder. Como afirmó originalmente Alder, el estado de transición que se prefiere es el que tiene una "acumulación máxima de dobles enlaces". La selectividad Endo suele ser mayor para los dienófilos rígidos como el anhídrido maleico y la benzoquinona; para otros, como acrilatos y crotonatos, la selectividad no es muy pronunciada.

La explicación más aceptada para el origen de este efecto es una interacción favorable entre los sistemas π del dienófilo y el dieno, interacción descrita como un efecto orbital secundario, aunque dipolar y de van der Las atracciones de Waals también pueden desempeñar un papel, y el solvente a veces puede marcar una diferencia sustancial en la selectividad. La explicación de la superposición orbital secundaria fue propuesta por primera vez por Woodward y Hoffmann. En esta explicación, los orbitales asociados al grupo en conjugación con el doble enlace dienófilo se superponen con los orbitales interiores del dieno, situación que sólo es posible para el estado de transición endo. Aunque la explicación original solo invocaba el orbital en el átomo α al doble enlace dienófilo, Salem y Houk propusieron posteriormente que los orbitales en los carbonos α y β participan cuando la geometría molecular lo permite.

A menudo, como ocurre con los dienos altamente sustituidos, los dienófilos muy voluminosos o las reacciones reversibles (como en el caso del furano como dieno), los efectos estéricos pueden anular la selectividad endo normal a favor del exo.

La dieno

El componente dieno de la reacción de Diels-Alder puede ser de cadena abierta o cíclico, y puede albergar muchos tipos diferentes de sustituyentes. Sin embargo, debe poder existir en la conformación s-cis, ya que este es el único confórmero que puede participar en la reacción. Aunque los butadienos suelen ser más estables en la conformación s-trans, en la mayoría de los casos la diferencia de energía es pequeña (~2–5 kcal/mol).

Un sustituyente voluminoso en la posición C2 o C3 puede aumentar la velocidad de reacción al desestabilizar la conformación s-trans y obligar al dieno a adoptar la conformación s-cis reactiva. El 2-terc-butil-buta-1,3-dieno, por ejemplo, es 27 veces más reactivo que el butadieno simple. Por el contrario, un dieno que tiene sustituyentes voluminosos tanto en C2 como en C3 es menos reactivo porque las interacciones estéricas entre los sustituyentes desestabilizan la conformación s-cis.

Los dienos con sustituyentes terminales voluminosos (C1 y C4) disminuyen la velocidad de reacción, presumiblemente al impedir el acercamiento del dieno y el dienófilo.

Un dieno especialmente reactivo es el 1-metoxi-3-trimetilsiloxi-buta-1,3-dieno, también conocido como dieno de Danishefsky. Tiene una utilidad sintética particular como medio para proporcionar sistemas de ciclohexenona α, β-insaturados mediante la eliminación del sustituyente 1-metoxi después de la desprotección del enol silil éter. Otros derivados sintéticamente útiles del dieno de Danishefsky incluyen 1,3-alcoxi-1-trimetilsiloxi-1,3-butadienos (dienos de Brassard) y 1-dialquilamino-3-trimetilsiloxi-1,3-butadienos (dienos de Rawal). El aumento de la reactividad de estos dienos y similares es el resultado de las contribuciones sinérgicas de los grupos donantes en C1 y C3, elevando el HOMO significativamente por encima del de un dieno monosustituido comparable.

Los dienos inestables (y por lo tanto altamente reactivos) pueden ser sintéticamente útiles, p. o-quinodimetanos, se pueden generar in situ. Por el contrario, los dienos estables, como el naftaleno, experimentan reacciones de Diels-Alder que requieren condiciones forzadas y/o dienófilos altamente reactivos, como la N-fenil-maleimida. El antraceno, al ser menos aromático (y por tanto más reactivo para la síntesis de Diels-Alder) en su anillo central puede formar un aducto 9,10 con anhídrido maleico a 80 °C e incluso con acetileno, un dienófilo débil, a 250 °C.

La dienófila

En una reacción de Diels-Alder de demanda normal, el dienófilo tiene un grupo atractor de electrones en conjugación con el alqueno; en un escenario de demanda inversa, el dienófilo se conjuga con un grupo donador de electrones. Los dienófilos se pueden elegir para que contengan una "funcionalidad enmascarada". El dienófilo sufre una reacción de Diels-Alder con un dieno que introduce dicha funcionalidad en la molécula del producto. Luego sigue una serie de reacciones para transformar la funcionalidad en un grupo deseable. El producto final no se puede hacer en un solo paso DA porque el dienófilo equivalente no es reactivo o es inaccesible. Un ejemplo de tal enfoque es el uso de α-cloroacrilonitrilo (CH₂=CClCN). Cuando reacciona con un dieno, este dienófilo introducirá la funcionalidad de α-cloronitrilo en la molécula del producto. Esta es una "funcionalidad enmascarada" que luego puede hidrolizarse para formar una cetona. El dienófilo de α-cloroacrilonitrilo es un equivalente del dienófilo de cetena (CH₂=C=O), que produciría el mismo producto en un paso DA. El problema es que la cetena en sí misma no se puede usar en las reacciones de Diels-Alder porque reacciona con los dienos de manera no deseada (por cicloadición [2+2]) y, por lo tanto, la "funcionalidad enmascarada" se debe utilizar el enfoque. Otras funcionalidades de este tipo son los sustituyentes de fosfonio (que producen dobles enlaces exocíclicos después de la reacción de Wittig), varias funcionalidades de sulfóxido y sulfonilo (ambas son equivalentes de acetileno) y grupos nitro (equivalentes de cetena).

Variantes de la reacción clásica de Diels-Alder

Hetero-Diels–Aliso

Las reacciones de Diels-Alder que involucran al menos un heteroátomo también se conocen y se denominan colectivamente reacciones de hetero-Diels-Alder. Los grupos carbonilo, por ejemplo, pueden reaccionar con éxito con dienos para producir anillos de dihidropirano, una reacción conocida como reacción oxo-Diels-Alder, y las iminas pueden usarse, ya sea como dienófilo o en varios sitios en el dieno, para formar varios N-heterocíclicos a través de la reacción aza-Diels-Alder. Los compuestos nitrosos (R-N=O) pueden reaccionar con dienos para formar oxazinas. El isocianato de clorosulfonilo se puede utilizar como dienófilo para preparar Vince lactama.

Activación del ácido de Lewis

Los ácidos de Lewis, como el cloruro de zinc, el trifluoruro de boro, el tetracloruro de estaño o el cloruro de aluminio, pueden catalizar las reacciones de Diels-Alder al unirse al dienófilo. Tradicionalmente, la reactividad mejorada de Diels-Alder se atribuye a la capacidad del ácido de Lewis para reducir el LUMO del dienófilo activado, lo que da como resultado una brecha de energía orbital HOMO-LUMO de demanda de electrones normal más pequeña y, por lo tanto, interacciones orbitales más estabilizadoras.
Sin embargo, estudios recientes han demostrado que este razonamiento detrás de las reacciones de Diels-Alder catalizadas por ácido de Lewis es incorrecto. Se encuentra que los ácidos de Lewis aceleran la reacción de Diels-Alder al reducir la repulsión de Pauli estérica desestabilizadora entre el dieno y el dienófilo que interactúan y no al disminuir la energía del LUMO del dienófilo y, en consecuencia, al mejorar la interacción orbital normal de demanda de electrones. El ácido de Lewis se une a través de una interacción donante-aceptor al dienófilo y, a través de ese mecanismo, polariza la densidad orbital ocupada lejos del doble enlace reactivo C=C del dienófilo hacia el ácido de Lewis. Esta densidad orbital ocupada reducida en el doble enlace C=C del dienófilo, a su vez, participará en una interacción orbital de capa cerrada-capa cerrada menos repulsiva con el dieno entrante, lo que reduce la repulsión estérica de Pauli desestabilizadora y, por lo tanto, reduce la Diels- Barrera de reacción de aliso. Además, el catalizador ácido de Lewis también aumenta la asincronía de la reacción de Diels-Alder, haciendo que el orbital π ocupado ubicado en el doble enlace C=C del dienófilo sea asimétrico. Como resultado, esta asincronía mejorada conduce a una reducción adicional de la repulsión de Pauli estérica desestabilizadora, así como a una presión decreciente sobre los reactivos para que se deformen, en otras palabras, redujo la tensión de activación desestabilizadora (también conocida como energía de distorsión). Este mecanismo catalítico de trabajo se conoce como catálisis de reducción de Pauli, que es operativa en una variedad de reacciones orgánicas.
La razón original detrás de las reacciones de Diels-Alder catalizadas por ácido de Lewis es incorrecta, porque además de reducir la energía del LUMO del dienófilo, el ácido de Lewis también reduce la energía del HOMO del dienófilo y, por lo tanto, aumenta la demanda inversa de electrones LUMO. -Brecha de energía orbital HOMO. Por lo tanto, los catalizadores ácidos de Lewis fortalecen la interacción orbital de demanda de electrones normal al reducir el LUMO del dienófilo, pero simultáneamente debilitan la interacción orbital de demanda de electrones inversa al reducir también la energía del HOMO del dienófilo. Estos dos fenómenos que se contrarrestan se cancelan entre sí de manera efectiva, lo que da como resultado interacciones orbitales casi sin cambios en comparación con las correspondientes reacciones de Diels-Alder no catalizadas y hace que este no sea el mecanismo activo detrás de las reacciones de Diels-Alder catalizadas por ácido de Lewis.

Diels Asimétricos–Aliso

Se han desarrollado muchos métodos para influir en la estereoselectividad de la reacción de Diels-Alder, como el uso de auxiliares quirales, la catálisis por ácidos de Lewis quirales y catalizadores de moléculas orgánicas pequeñas. Evans' existen oxazolidinonas, oxazaborolidinas, quelatos de bis-oxazolina-cobre, catálisis de imidazolina y muchas otras metodologías para efectuar reacciones diastereo- y enantioselectivas de Diels-Alder.

Hexadehidro Diels–Aliso

En la reacción de hexadehidro Diels-Alder, se utilizan alquinos y diinos en lugar de alquenos y dienos, lo que forma un intermedio de bencina inestable que luego puede atraparse para formar un producto aromático. Esta reacción permite la formación de anillos aromáticos fuertemente funcionalizados en un solo paso.

Aplicaciones y fenómenos naturales

La reacción asimétrica Diels-Alder es un paso en la biosíntesis de la lovastatina estatina.

La reacción retro-Diels-Alder se utiliza en la producción industrial de ciclopentadieno. El ciclopentadieno es un precursor de varios norbornenos, que son monómeros comunes. La reacción de Diels-Alder también se emplea en la producción de vitamina B6.

Ruta típica para la producción de ethylidene norbornene de ciclopentadieno a través de vinilo norborneno.

Historia

La reacción descubierta por Diels y Alder en 1928.

El trabajo de Diels y Alder se describe en una serie de 28 artículos publicados en Justus Liebigs Annalen der Chemie y Berichte der deutschen chemischen Gesellschaft desde 1928 hasta 1937. Los primeros 19 artículos fueron escritos por Diels y Alder, mientras que los últimos artículos fueron escritos por Diels y varios colaboradores.

Aplicaciones en síntesis total

La reacción de Diels-Alder fue un paso en una preparación temprana de los esteroides cortisona y colesterol. La reacción implicó la adición de butadieno a una quinona.

Las reacciones de Diels-Alder se utilizaron en la síntesis original de las prostaglandinas F2α y E2. La reacción de Diels-Alder establece la estereoquímica relativa de tres estereocentros contiguos en el núcleo de prostaglandina ciclopentano. Se requirió activación por tetrafluoroborato cúprico ácido de Lewis.

Se utilizó una reacción de Diels-Alder en la síntesis de prefenato disódico, un precursor biosintético de los aminoácidos fenilalanina y tirosina.

Una síntesis de reserpina utiliza una reacción de Diels-Alder para establecer el marco cis-decalina de los anillos D y E.

En otra síntesis de reserpina, los anillos D y E fusionados en cis se formaron mediante una reacción de Diels-Alder. Diels-Alder intramolecular de la piranona a continuación con la extrusión posterior de dióxido de carbono a través de un retro [4 + 2] proporcionó la lactama bicíclica. La epoxidación de la cara α menos impedida, seguida de la apertura del epóxido en el C18 menos impedido proporcionó la estereoquímica deseada en estas posiciones, mientras que la fusión cis se logró con hidrogenación, nuevamente procediendo principalmente de la cara menos impedida.

De manera similar, se utilizó una piranona como dienófilo en la síntesis total de taxol. La reacción intermolecular de la hidroxipirona y el éster α,β-insaturado que se muestra a continuación tuvo un rendimiento y una regioselectividad deficientes; sin embargo, cuando se dirige con ácido fenilborónico, el aducto deseado podría obtenerse con un rendimiento del 61% después de la escisión del boronato con 2,2-dimetil-1,3-propanodiol. La estereoespecificidad de la reacción de Diels-Alder en este caso permitió la definición de cuatro estereocentros que se trasladaron al producto final.

Una reacción de Diels-Alder es un paso clave en la síntesis de (-)-furaquinocina C.

La tabersonina fue preparada por Diels-Alder para establecer la estereoquímica relativa cis del núcleo del alcaloide. La conversión del cis-aldehído en su correspondiente alqueno por olefinación de Wittig y posterior metátesis de cierre de anillo con un catalizador de Schrock dio el segundo anillo del núcleo del alcaloide. El dieno en este caso es notable como un ejemplo de 1-amino-3-siloxibutadieno, también conocido como dieno Rawal.

(+)-Sterpurene se puede preparar mediante una reacción D-A asimétrica que presentó una notable reacción intramolecular de Diels-Alder de un aleno. El reordenamiento [2,3]-sigmatrópico del grupo tiofenilo para dar el sulfóxido como se muestra a continuación procedió enantioespecíficamente debido a la estereoquímica predefinida del alcohol propargílico. De esta manera, el isómero de aleno único formado podría hacer que el Diels-Alder se produzca en una sola cara del 'dieno' generado.

El núcleo tetracíclico del antibiótico (-)-tetraciclina se preparó con una reacción de Diels-Alder. La apertura conrotatoria iniciada térmicamente del benzociclobuteno generó el o-quinodimetano, que reaccionó intermolecularmente para dar el esqueleto de tetraciclina; el diastereoisómero mostrado se cristalizó luego en metanol después de la purificación por cromatografía en columna. El grupo hidroxilo libre del dienófilo es fundamental para el éxito de la reacción, ya que las variantes protegidas con hidroxilo no reaccionaron en varias condiciones de reacción diferentes.

Takemura et al. cantharadrin sintetizado en 1980 por Diels-Alder, utilizando alta presión.

Las aplicaciones sintéticas de la reacción de Diels-Alder se han revisado extensamente.