Reacción de biginelli
La reacción de Biginelli es una reacción química de múltiples componentes que crea 3,4-dihidropirimidin-2(1H)-onas 4 a partir de acetoacetato de etilo 1, un aldehído de arilo (como el benzaldehído 2) y urea 3. Lleva el nombre del químico italiano Pietro Biginelli.
Esta reacción fue desarrollada por Pietro Biginelli en 1891. La reacción puede ser catalizada por ácidos de Brønsted y/o ácidos de Lewis como el trifluoroacetato de cobre (II) hidratado y el trifluoruro de boro. Se han publicado varios protocolos en fase sólida que utilizan diferentes combinaciones de enlazadores.
Las dihidropirimidinonas, los productos de la reacción de Biginelli, se utilizan ampliamente en la industria farmacéutica como bloqueadores de los canales de calcio, agentes antihipertensivos y antagonistas alfa-1-a.
Más recientemente, los productos de la reacción de Biginelli se han investigado como posibles antagonistas selectivos del receptor de adenosina A2b. Incluyendo compuestos tricíclicos altamente selectivos.
Mecanismo de reacción
El mecanismo de reacción de Biginelli es una serie de reacciones bimoleculares que conducen a la dihidropirimidinona deseada.
Según un mecanismo propuesto por Sweet en 1973, la condensación aldólica del acetoacetato de etilo 1 y el aril aldehído es el paso limitante de la velocidad que conduce al ion carbenio 2. La adición nucleofílica de urea da el intermedio 4, que se deshidrata rápidamente para dar el producto deseado 5.
Este mecanismo es reemplazado por uno de Kappe en 1997:
Este esquema comienza con la tasa que determina la adición nucleofílica de la urea al aldehído. La siguiente etapa de condensación se cataliza mediante la adición de ácido, lo que da como resultado nitrógeno imino. Luego, el β-cetoéster se suma al enlace imina y, en consecuencia, el anillo se cierra mediante el ataque nucleofílico de la amina al grupo carbonilo. A este paso final le sigue una segunda condensación y da como resultado el compuesto Biginelli.
Avances en la reacción de Biginelli
En 1987, Atwal et al. informaron de una modificación de la reacción de Biginelli que generaba consistentemente mayores rendimientos. Atul Kumar ha informado de la primera síntesis enzimática de la reacción de Biginelli mediante un protocolo catalizado por levadura con altos rendimientos. La reacción también se ha informado a través de metodologías verdes.