Rasagilina

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La rasagilina, que se comercializa bajo la marca Azilect, entre otras, es un medicamento que se utiliza en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. Se utiliza como monoterapia para tratar los síntomas en las primeras fases de la enfermedad de Parkinson o como terapia complementaria en casos más avanzados. El medicamento se toma por vía oral.

Los efectos secundarios de la rasagilina incluyen insomnio e hipotensión ortostática, entre otros. La rasagilina actúa como un inhibidor de la enzima monoaminooxidasa (MAO) y, por lo tanto, es un inhibidor de la monoaminooxidasa (IMAO). Más específicamente, es un inhibidor selectivo de la monoaminooxidasa B (MAO-B). Se cree que el fármaco actúa aumentando los niveles del neurotransmisor monoaminérgico dopamina en el cerebro. La rasagilina muestra diferencias farmacológicas con respecto a la selegilina, un fármaco relacionado, como la ausencia de metabolitos similares a las anfetaminas, la actividad liberadora de monoaminas o acciones potenciadoras de la actividad monoaminérgica, lo que puede dar lugar a diferencias clínicas entre los medicamentos.

La rasagilina fue aprobada para uso médico en la Unión Europea en 2005 y en los Estados Unidos en 2006. Existen versiones genéricas de rasagilina.

Usos médicos

Enfermedad de Parkinson

La rasagilina se utiliza para tratar los síntomas de la enfermedad de Parkinson tanto sola como en combinación con otros medicamentos. Ha demostrado ser eficaz tanto en la fase inicial como avanzada de la enfermedad de Parkinson y parece ser especialmente útil para tratar síntomas no motores como la fatiga.

Teva realizó ensayos clínicos para intentar demostrar que la rasagilina no sólo trataba los síntomas, sino que era un fármaco modificador de la enfermedad, es decir, que en realidad impedía la muerte de las neuronas dopaminérgicas que caracterizan la enfermedad de Parkinson y ralentizaba la progresión de la enfermedad. Realizaron dos ensayos clínicos, llamados TEMPO y ADAGIO, para intentar demostrarlo. El comité asesor de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) rechazó su afirmación en 2011, diciendo que los resultados de los ensayos clínicos no demostraban que la rasagilina fuera neuroprotectora. La razón principal fue que en uno de los ensayos, la dosis más baja fue eficaz para ralentizar la progresión, pero la dosis más alta no, y esto no tenía sentido a la luz de la farmacología estándar de dosis-respuesta.

Los inhibidores de la MAO-B como la rasagilina pueden mejorar ciertos síntomas no motores en la enfermedad de Parkinson. Estos pueden incluir depresión, trastornos del sueño y dolor (particularmente relacionado con fluctuaciones motoras), pero es poco probable que incluyan disfunciones cognitivas u olfativas. Los efectos de los inhibidores de la MAO-B como la rasagilina sobre la fatiga, disfunciones autonómicas, apatía y trastornos del control de impulsos en personas con enfermedad de Parkinson siguen siendo desconocidos. Se ha informado que la rasagilina mejora significativamente la calidad de vida en personas con enfermedad de Parkinson, pero los tamaños del efecto fueron triviales a pequeños y pueden no ser clínicamente significativos. Mostró un gran tamaño del efecto en relación con el placebo para la depresión en personas con enfermedad de Parkinson. En otros estudios, la rasagilina pareció reducir la fatiga en personas con enfermedad de Parkinson. Sin embargo, sus tamaños del efecto para este efecto en un ensayo a gran escala se describieron como triviales.

Formularios disponibles

La rasagilina está disponible en forma de comprimidos orales de 0,5 y 1 mg.

Contraindicaciones

La rasagilina no se ha probado en mujeres embarazadas.

Efectos secundarios

La etiqueta de la FDA contiene advertencias de que la rasagilina puede causar hipertensión o hipotensión grave, puede causar somnolencia, puede empeorar el control motor en algunas personas, puede causar alucinaciones y comportamiento psicótico, puede causar trastornos del control de los impulsos, puede aumentar el riesgo de melanoma y, al suspender el medicamento, puede causar fiebre alta o confusión.

Los efectos secundarios cuando el medicamento se toma solo incluyen síntomas similares a los de la gripe, dolor en las articulaciones, depresión, malestar estomacal, dolor de cabeza, mareos e insomnio. Cuando se toma con levodopa, los efectos secundarios incluyen problemas de movimiento, lesiones accidentales, caídas repentinas de la presión arterial, dolor e hinchazón en las articulaciones, sequedad de boca, sarpullido, sueños anormales y problemas digestivos, incluidos vómitos, pérdida de apetito, pérdida de peso, dolor abdominal, náuseas y estreñimiento. Cuando se toma con medicamentos para el Parkinson que no sean levodopa, los efectos secundarios incluyen edema periférico, caídas, dolor en las articulaciones, tos e insomnio.

En un metanálisis de 2013, ninguno de los efectos secundarios más frecuentes de la rasagilina se produjo con una frecuencia significativamente mayor que con placebo. Se concluyó que la rasagilina es bien tolerada.

Se ha descubierto que la rasagilina produce hipotensión ortostática como efecto secundario. Las tasas de hipotensión ortostática en una selección de diferentes ensayos clínicos han sido de 1,2 a 5 veces más altas que las del placebo, oscilando entre el 3,1 y el 44 % con rasagilina y el 0,6 y el 33 % con placebo. La hipotensión ortostática tiende a ser peor en los primeros 2 meses de tratamiento y luego tiende a disminuir con el tiempo. La rasagilina también puede causar hipotensión en decúbito supino y sin relación con la bipedestación. En un ensayo clínico, la tasa de hipotensión fue del 3,2 % con rasagilina frente al 1,3 % con placebo.

Se ha informado que, en casos poco frecuentes, la rasagilina induce trastornos del control de los impulsos, síntomas obsesivo-compulsivos, hipersexualidad y orgasmo o eyaculación espontáneos. Otros efectos adversos poco frecuentes asociados con la rasagilina incluyen pleurotótonos (síndrome de Pisa), livedo reticularis, rotura de tendones e hipoglucemia.

Se han notificado casos de síndrome serotoninérgico con el uso de rasagilina tanto sola como en combinación con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) como escitalopram, paroxetina y sertralina y otros IMAO como linezolid.

Se ha informado de un síndrome de abstinencia asociado con la rasagilina.

Sobredosis

La rasagilina se ha estudiado en dosis únicas de hasta 20 mg y en dosis repetidas de hasta 10 mg/día y fue bien tolerada en estas dosis. Sin embargo, en un estudio de aumento de dosis con terapia concomitante con levodopa, una dosis de 10 mg/día de rasagilina se asoció con efectos secundarios cardiovasculares, incluyendo hipertensión e hipotensión ortostática en algunas personas. Los síntomas de sobredosis de rasagilina pueden ser similares a los de los IMAO no selectivos. La aparición de los síntomas puede demorarse 12 horas y puede no alcanzar su punto máximo hasta pasadas 24 horas. Pueden presentarse diversos síntomas y el sistema nervioso central y el sistema cardiovascular se ven afectados de manera destacada. Puede producirse la muerte y se justifica la hospitalización inmediata. Se ha producido síndrome serotoninérgico con sobredosis de rasagilina y se debe controlar de cerca la temperatura corporal. No existe un antídoto específico para la sobredosis y el tratamiento es de apoyo y se basa en los síntomas.

Interacciones

Síndrome de serotonina y crisis hipertensiva

La rasagilina está contraindicada con agentes serotoninérgicos conocidos como los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN), los antidepresivos tricíclicos (ATC), los antidepresivos tetracíclicos (TeCA), las triazolopiridinas o los antagonistas e inhibidores de la recaptación de serotonina (IRAG) como la trazodona y otros inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), así como la meperidina (petidina), el tramadol, la metadona, el propoxifeno, el dextrometorfano, la hierba de San Juan y la ciclobenzaprina, debido al posible riesgo de síndrome serotoninérgico. Sin embargo, el riesgo parece ser bajo, según un estudio amplio de 1.504 personas que buscó el síndrome serotoninérgico en pacientes con enfermedad de Parkinson que fueron tratados con rasagilina más antidepresivos, rasagilina sin antidepresivos o antidepresivos más medicamentos para el Parkinson distintos de rasagilina o selegilina, y en el que no se identificaron casos.

Existe riesgo de psicosis o comportamiento extraño si se utiliza rasagilina junto con dextrometorfano.

Existe riesgo de inhibición no selectiva de la MAO y de crisis hipertensiva si se utiliza rasagilina junto con otros IMAO.

La rasagilina puede tener un riesgo de crisis hipertensiva en combinación con agentes simpaticomiméticos como anfetaminas, efedrina, epinefrina, isometepteno y pseudoefedrina. Sin embargo, en base a la amplia experiencia clínica con el inhibidor selectivo de la MAO-B relacionado, la selegilina, el uso ocasional de simpaticomiméticos de venta libre como la pseudoefedrina parece plantear un riesgo mínimo de crisis hipertensiva. En cualquier caso, la combinación de simpaticomiméticos con inhibidores de la MAO-B como la rasagilina y la selegilina debe realizarse con precaución.

Interacciones Cytochrome P450

La rasagilina es metabolizada por la enzima CYP1A2 del citocromo P450. Se ha descubierto que la ciprofloxacina, un conocido inhibidor moderado a fuerte de la CYP1A2, aumenta los niveles de área bajo la curva de rasagilina en un 83% sin cambios en su semivida de eliminación. Por lo tanto, los inhibidores potentes de la CYP1A2, por ejemplo, la ciprofloxacina, la cimetidina y la fluvoxamina, tienen el potencial de aumentar la exposición a la rasagilina. La dosis de rasagilina puede reducirse a la mitad a 0,5 mg/día en personas que toman inhibidores potentes de la CYP1A2. Por el contrario, los inductores potentes de la CYP1A2, como el omeprazol y el tabaquismo, pueden reducir la exposición a la rasagilina. Se ha descubierto que la combinación de rasagilina con sustratos de la CYP1A2 como la teofilina no modifica la farmacocinética de ninguno de los dos fármacos.

La rasagilina no inhibe las enzimas del citocromo P450, incluidas CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 o CYP4A. Por lo tanto, es poco probable que interactúe con otros fármacos metabolizados por estas enzimas.

Farmacología

Farmacodynamics

Inhibidor de la monoamina oxidasa

La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la muerte de las células que producen dopamina, un neurotransmisor. Una enzima llamada monoaminooxidasa (MAO) descompone los neurotransmisores. La MAO tiene dos formas, MAO-A y MAO-B. La MAO-B está involucrada en el metabolismo de la dopamina. La rasagilina previene la descomposición de la dopamina al unirse irreversiblemente a la MAO-B. Por lo tanto, la dopamina está más disponible, compensando en cierta medida la disminución de las cantidades producidas en los cerebros de las personas con enfermedad de Parkinson.

La rasagilina actúa como un inhibidor selectivo, potente e irreversible de las enzimas monoaminooxidasas (MAO), monoaminooxidasa B (MAO-B) y monoaminooxidasa A (MAO-A). Es selectivo para la inhibición de la MAO-B sobre la MAO-A, pero también puede inhibir la MAO-A en dosis o concentraciones altas. La MAO-B está involucrada en el metabolismo del neurotransmisor monoamino dopamina en el cuerpo y el cerebro. Al inhibir la MAO-B, se cree que la rasagilina aumenta los niveles de dopamina. En el caso de la enfermedad de Parkinson, se cree que el aumento de los niveles de dopamina en el cuerpo estriado es responsable de la eficacia terapéutica de la rasagilina en el tratamiento de la enfermedad.

La rasagilina inhibe la actividad de la MAO-B plaquetaria con dosis únicas en un 35 % una hora después de 1 mg, en un 55 % después de 2 mg, en un 79 % después de 5 mg y en un 99 % después de 10 mg en personas jóvenes sanas. Con todos los niveles de dosis, la inhibición máxima se mantiene durante al menos 48 horas después de la dosis. Con dosis repetidas, la rasagilina alcanza una inhibición de la MAO-B plaquetaria superior al 99% después de 6 días de 2 mg/día, 3 días de 5 mg/día y 2 días de 10 mg/día. De manera similar, la administración repetida de 0,5, 1 y 2 mg/día de rasagilina resultó en una inhibición completa de la MAO-B. Se cree que la inhibición clínicamente relevante de la MAO-B requiere una inhibición del 80 % o más. Después de la última dosis, los niveles de MAO-B plaquetarios permanecen significativamente inhibidos durante 7 días y vuelven a los valores iniciales después de 2 semanas. En pacientes con enfermedad de Parkinson, la rasagilina en dosis de 1 mg/día logró una inhibición casi completa de la MAO-B plaquetaria después de 3 días de dosificación. La pauta de dosificación recomendada de rasagilina en la enfermedad de Parkinson (1 mg/día) se ha descrito como algo cuestionable y potencialmente excesiva desde un punto de vista farmacológico.

Se ha comprobado que el tiempo medio de recuperación de la MAO-B cerebral tras la interrupción de un inhibidor de la MAO-B (específicamente selegilina) es de aproximadamente 40 días. De manera similar, la recuperación de la MAO-B cerebral tras la interrupción de la rasagilina fue gradual y se produjo a lo largo de 6 semanas. Se ha comprobado que la eficacia clínica de la rasagilina en la enfermedad de Parkinson persiste durante una fase de reposo farmacológico de 6 semanas con la interrupción del medicamento.

La rasagilina es aproximadamente de 30 a 100 veces más potente en la inhibición de la MAO-B que de la MAO-A in vitro y es aproximadamente de 17 a 65 veces más potente en la inhibición de la MAO-B que de la MAO-A in vivo en roedores. La rasagilina no potencia de manera importante los efectos presores de la exposición a la tiramina en humanos, lo que indica que es selectiva para la inhibición de la MAO-B y no inhibe significativamente la MAO-A. Se espera que en dosis suficientemente altas la rasagilina eventualmente se vuelva no selectiva y además inhiba la MAO-A en humanos. Sin embargo, se desconoce qué umbral de dosis se requeriría para que esto ocurra.

La rasagilina es el enantiómero R(+) de AGN-1135, una mezcla racémica de rasagilina (TVP-1012) y el enantiómero S(–) (TVP-1022). Prácticamente toda la actividad inhibidora de la MAO de AGN-1135 reside en el enantiómero R(+) rasagilina, que tiene una potencia inhibidora de la MAO-B 1000 veces mayor que el enantiómero S(–). Además, el enantiómero S(–) es poco selectivo para la MAO-B frente a la MAO-A. Como resultado, el enantiómero R(+) rasagilina purificado fue la forma del compuesto que se utilizó para el desarrollo clínico.

La selegilina fue el primer inhibidor selectivo de la MAO-B. La selegilina y la rasagilina tienen una selectividad similar para la inhibición de la MAO-B que para la MAO-A. Sin embargo, la rasagilina es de 5 a 10 veces más potente que la selegilina para inhibir la MAO-B, lo que hace que la primera se utilice en dosis más bajas en la práctica clínica que la segunda (1 mg/día frente a 5-10 mg/día, respectivamente). Además, la selegilina se metaboliza en levometanfetamina y levoanfetamina. Estos metabolitos inducen la liberación de noradrenalina y dopamina, tienen efectos simpaticomiméticos y psicoestimulantes y pueden contribuir a los efectos y efectos secundarios de la selegilina. A diferencia de la selegilina, la rasagilina no se convierte en metabolitos con efectos similares a los de las anfetaminas. Los metabolitos anfetamínicos de la selegilina pueden contribuir a diferencias clínicas significativas entre la selegilina y la rasagilina.

La rasagilina se metaboliza en (R)-1-aminoindano, que no tiene efectos similares a los de las anfetaminas y muestra propiedades neuroprotectoras en células y en modelos animales.

Se ha descubierto que los inhibidores selectivos de la MAO-B, como la rasagilina y la selegilina, aumentan los niveles de dopamina en el cuerpo estriado de las ratas in vivo. Se ha planteado la teoría de que esto podría deberse a una fuerte inhibición del metabolismo de la β-feniletilamina, que es un sustrato endógeno de la MAO-B que tiene acciones de potenciador de la actividad monoaminérgica y de agente liberador de noradrenalina y dopamina. La β-feniletilamina se ha descrito como una "anfetamina endógena" y sus niveles en el cerebro aumentan drásticamente (entre 10 y 30 veces) con inhibidores de la MAO-B como la selegilina. La elevación de la β-feniletilamina puede estar implicada en los efectos de los inhibidores de la MAO-B en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

En 2021, se descubrió que la MAO-A es la única o casi totalmente responsable del catabolismo de la dopamina en el cuerpo estriado del cerebro de los roedores y que la MAO-B no tiene una participación importante. Por el contrario, la MAO-B parece mediar la síntesis tónica de ácido γ-aminobutírico (GABA) a partir de la putrescina en el cuerpo estriado, una vía metabólica menor y alternativa de la síntesis de GABA, y este GABA sintetizado a su vez inhibe las neuronas dopaminérgicas en esta área del cerebro. La MAO-B media específicamente las transformaciones de la putrescina en γ-aminobutiraldehído (GABAL o aldehído GABA) y de la N-acetilputrescina en N-acetil-γ-aminobutiraldehído (N-acetil-GABAL o aldehído N-acetil-GABA), productos metabólicos que luego pueden convertirse en GABA a través de la aldehído deshidrogenasa (ALDH) (y una enzima desacetilasa desconocida en el caso de N-acetil-GABAL). Estos hallazgos pueden justificar un replanteamiento de las acciones farmacológicas de los inhibidores de la MAO-B como la selegilina y la rasagilina en el tratamiento de la enfermedad de Parkinson.

Otras medidas

La rasagilina es selectiva para inhibir las MAO en sus interacciones con otras proteínas, incluidos los receptores α-adrenérgicos, los receptores β-adrenérgicos, los receptores muscarínicos de acetilcolina y otros objetivos.

El principal metabolito de la rasagilina, el (R)-1-aminoindan, o bien no inhibe la MAO o bien sólo muestra una inhibición débil de la MAO-B. Tampoco tiene una actividad similar a la de las anfetaminas. Sin embargo, el 1-aminoindan no carece de actividad farmacológica. Al igual que la rasagilina, el 1-aminoindan muestra una actividad neuroprotectora en algunos modelos experimentales. Además, se ha descubierto que el 1-aminoindan mejora la neurotransmisión dopaminérgica estriatal y la función motora independientemente de la inhibición de la MAO en modelos animales de la enfermedad de Parkinson.

Se sabe que el 2-aminoindan, un isómero posicional estrechamente relacionado del 1-aminoindan, inhibe la recaptación e induce la liberación de dopamina y noradrenalina y produce efectos similares a los psicoestimulantes en roedores, aunque con menor potencia que la anfetamina, pero la rasagilina no se metaboliza en este compuesto. Se ha descubierto que el 1-aminoindano inhibe la recaptación de noradrenalina 28 veces menos potentemente que el 2-aminoindano e inhibe la recaptación de dopamina 300 veces menos potentemente que el 2-aminoindano, con valores de IC50 de Tooltip concentración inhibitoria máxima media para la inhibición de la recaptación de dopamina en un estudio de 0,4 μM para la anfetamina, 3,3 μM para la 2-aminoindano y 1 mM de 1-aminoindano. A diferencia del 2-aminoindano, que aumentó la actividad locomotora en roedores (+49%), el 1-aminoindano suprimió la actividad locomotora (–69%). Por otro lado, se ha descubierto que el 1-aminoindano potencia los efectos psicoestimulantes de la anfetamina en roedores.

Mientras que la selegilina es un potenciador de la actividad catecolaminérgica, que puede estar mediado por el agonismo del TAAR1, la rasagilina no posee esta acción. En cambio, la rasagilina antagoniza los efectos de la selegilina como potenciador de la actividad catecolaminérgica, que puede estar mediado por el antagonismo del TAAR1.

Se ha informado que la rasagilina se une directamente a la gliceraldehído-3-fosfato deshidrogenasa (GAPDH) y la inhibe. Esto podría desempeñar un papel modulador en su eficacia clínica para la enfermedad de Parkinson. La selegilina también se une a la GAPDH y la inhibe.

Se ha descubierto que la rasagilina se une de forma reversible a la α-sinucleína, una proteína importante implicada en la fisiopatología de la enfermedad de Parkinson, y esta acción podría ser neuroprotectora.

Farmacocinética

Absorción

La rasagilina se absorbe rápidamente en el tracto gastrointestinal con la administración oral y tiene una biodisponibilidad absoluta de aproximadamente el 36%. Los niveles máximos y del área bajo la curva de rasagilina son lineales y proporcionales a la dosis en un rango de dosis de 0,5 a 10 mg. El tiempo hasta alcanzar los niveles máximos de rasagilina es de 0,5 a 0,7 horas y los niveles máximos en estado estacionario son, en promedio, de 8,5 ng/ml.

En estado estacionario, el tiempo hasta alcanzar los niveles máximos del principal metabolito de la rasagilina (R)-1-aminoindano es de 2,1 horas, sus niveles máximos son de 2,6 ng/ml y sus niveles de área bajo la curva son de 10,1 ng/h/ml.

Tomar rasagilina con alimentos (como una comida rica en grasas) aumenta los niveles máximos en aproximadamente un 60% y los niveles del área bajo la curva en aproximadamente un 20%, mientras que el tiempo hasta alcanzar los niveles máximos no varía. Debido a que la exposición a la rasagilina no se modifica sustancialmente, la rasagilina se puede tomar con o sin alimentos.

Distribución

El volumen medio de distribución de la rasagilina es de 87 l o de 182 a 243 l, según la fuente. Cruza fácilmente la barrera hematoencefálica y entra en el sistema nervioso central.

La unión de la rasagilina a las proteínas plasmáticas es del 60 al 70 % o del 88 al 94 % según la fuente. En el caso de este último rango, del 61 al 63 % de la unión fue a la albúmina.

Metabolismo

La rasagilina se metaboliza ampliamente en el hígado. Se metaboliza principalmente por N-desalquilación hepática a través de la enzima CYP1A2 del citocromo P450, que forma el metabolito principal (R)-1-aminoindano. También se metaboliza por hidroxilación a través de las enzimas del citocromo P450 para formar 3-hidroxi-N-propargil-1-aminoindano (3-OH-PAI) y 3-hidroxi-1-aminoindano (3-OH-AI). La rasagilina y sus metabolitos también experimentan conjugación a través de glucuronidación.

El uso de rasagilina debe controlarse cuidadosamente en personas que toman otros medicamentos que inhiben o inducen el CYP1A2. Se ha descubierto que las variantes del CYP1A2 modifican la exposición a la rasagilina en algunos estudios, pero no en otros. El tabaquismo, un inhibidor conocido del CYP1A2, no modificó la exposición a la rasagilina. Los transportadores de fármacos pueden ser más importantes a la hora de influir en la farmacocinética de la rasagilina que las enzimas metabolizadoras.

La exposición a rasagilina aumenta en personas con insuficiencia hepática. En aquellas personas con insuficiencia hepática leve, los niveles máximos de rasagilina aumentan en un 38% y los niveles del área bajo la curva en un 80%, mientras que en personas con insuficiencia hepática moderada, los niveles máximos aumentan en un 83% y los niveles del área bajo la curva en un 568%. Como resultado, la dosis de rasagilina debe reducirse a la mitad a 0,5 mg/día en personas con insuficiencia hepática leve y la rasagilina se considera contraindicada en personas con insuficiencia hepática moderada a grave.

Eliminación

La rasagilina se elimina principalmente en la orina (62%) y en mucha menor medida en las heces (7%). La rasagilina se excreta sin cambios en la orina en una cantidad inferior al 1%. Por lo tanto, se metaboliza casi por completo antes de su excreción.

La semivida de eliminación de la rasagilina es de 1,34 horas. En estado estacionario, su semivida es de 3 horas. Como la rasagilina actúa como un inhibidor irreversible de la MAO-B, sus acciones y la duración de su efecto no dependen de su semivida ni de las concentraciones sostenidas en el organismo.

El aclaramiento oral de rasagilina es de 94,3 l/h y es similar al flujo sanguíneo hepático normal (90 l/h). Esto indica que los mecanismos no hepáticos no están significativamente involucrados en la eliminación de rasagilina.

La insuficiencia renal moderada no modificó la exposición a la rasagilina, mientras que la del (R)-1-aminoindan aumentó 1,5 veces. Dado que el (R)-1-aminoindan no es un inhibidor de la MAO, la insuficiencia renal leve a moderada no requiere un ajuste de la dosis de rasagilina. No hay datos disponibles en el caso de insuficiencia renal grave o terminal.

Química

La rasagilina, también conocida como (R)-N-propargil-1-aminoindano y por su antiguo nombre de código de desarrollo TVP-1012, es una bencilamina cíclica secundaria propargilamina. Es el enantiómero R(+) del compuesto racémico quiral AGN-1135 (N-propargil-1-aminoindano), mientras que el enantiómero S(–) es TVP-1022 ((S)-N-propargil-1-aminoindano). La rasagilina es un inhibidor potente y selectivo de la MAO-B, mientras que TVP-1022 es un inhibidor de la MAO muy débil y poco selectivo.

Se estudiaron tanto las sales de clorhidrato como de mesilato de rasagilina y se descubrió que tenían perfiles farmacológicos, farmacocinéticos y toxicológicos similares. Sin embargo, finalmente se seleccionó la sal de mesilato de rasagilina para su uso como fármaco farmacéutico debido a su favorable estabilidad química.

La fracción propargilo es esencial en la farmacodinámica de la rasagilina. Se une de forma covalente e irreversible con la fracción de dinucleótido de flavina y adenina (FAD) de la enzima MAO. La selectividad de la rasagilina por la MAO-B con respecto a la MAO-A depende del mantenimiento de una distancia de no más de dos átomos de carbono entre el anillo aromático y el grupo N-propargilo. El grupo propargilo de la rasagilina también es esencial para sus acciones neuroprotectoras y antiapoptópicas, que son independientes de su inhibición de la MAO.

La rasagilina está estrechamente relacionada estructuralmente con la selegilina (R(–)-N-propargilmetanfetamina). Sin embargo, a diferencia de la selegilina, la rasagilina no es una anfetamina sustituida, sino un derivado del 1-aminoindano. Las estructuras químicas de las anfetaminas y los aminoindanos son muy similares. Sin embargo, mientras que la selegilina se metaboliza en levometanfetamina y levoanfetamina y puede producir efectos similares a los de la anfetamina, la rasagilina no lo hace. En cambio, se metaboliza en (R)-1-aminoindano (TVP-136) y no tiene tales acciones.

SU-11739 (AGN-1133; N-metil-N-propargil-1-aminoindan), el análogo N-metilado de la rasagilina, también es un IMAO que prefiere la MAO-B. Sin embargo, es menos selectivo para la inhibición de la MAO-B sobre la MAO-A que la rasagilina. Otro inhibidor selectivo de la MAO-B estructuralmente relacionado, el ladostigil (N-propargil-(3R)-aminoindan-5-il-N-propilcarbamato; TV-3326), se desarrolló a partir de la modificación estructural de la rasagilina y, además, actúa como inhibidor de la acetilcolinesterasa debido a su fracción carbamato.

La rasagilina y su metabolito (R)-1-aminoindano están estructuralmente relacionados con el 2-aminoindano y derivados como el 5,6-metilendioxi-2-aminoindano (MDAI), el 5,6-metilendioxi-N-metil-2-aminoindano (MDMAI) y el 5-yodo-2-aminoindano (5-IAI).

Historia

AGN-1135, la forma racémica del fármaco, fue inventada por Aspro Nicholas a principios de los años 70. Moussa B. H. Youdim lo identificó como un fármaco potencial para la enfermedad de Parkinson y, en colaboración con colaboradores del Technion (Instituto de Tecnología de Israel) y la empresa farmacéutica Teva Pharmaceuticals, identificó el isómero R como la forma activa del fármaco. Teva lo comercializó en asociación con Lundbeck en la Unión Europea y Eisai en los Estados Unidos y otros países.

Antes del descubrimiento de la rasagilina, en 1965 se patentó un análogo estrechamente relacionado llamado SU-11739 (AGN-1133; J-508; N-metil-N-propargil-1-aminoindano). Al principio, el N-metilo era necesario para que el agente se considerara un análogo cíclico en anillo de la pargilina con una potencia aproximadamente 20 veces mayor. Sin embargo, el compuesto N-metilo era un IMAO no selectivo. Además, se ha informado que el SU-11739 tiene fuertes acciones liberadoras de catecolaminas.

La rasagilina racémica fue descubierta y patentada por Aspro Nicholas en la década de 1970 como un fármaco candidato para el tratamiento de la hipertensión.

Moussa B. H. Youdim participó en el desarrollo de la selegilina como fármaco para el Parkinson, en colaboración con Peter Reiderer. Llamó al compuesto AGN 1135. En 1996 Youdim, en colaboración con científicos del Technion y de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, y utilizando compuestos desarrollados con Teva Pharmaceuticals, publicó un artículo en el que los autores escribieron que se habían inspirado en la naturaleza racémica del deprenil y la mayor actividad de uno de sus estereoisómeros, el L-deprenil, que se convirtió en selegilina, para explorar las cualidades de los isómeros del compuesto Aspro, y descubrieron que el isómero R tenía casi toda la actividad; este es el compuesto que se convirtió en rasagilina. Llamaron a la sal mesilato del isómero R TVP-1012 y a la sal clorhidrato, TVP-101.

Teva y Technion presentaron solicitudes de patente para este compuesto racémicamente puro, métodos para fabricarlo y métodos para usarlo para tratar la enfermedad de Parkinson y otros trastornos, y Technion finalmente cedió sus derechos a Teva.

Teva comenzó a desarrollar rasagilina y en 1999 ya estaba en la fase III de los ensayos y se asoció con Lundbeck, en la que esta última aceptó compartir los costes y obtuvo el derecho conjunto de comercializar el fármaco en la Unión Europea. En 2003, Teva se asoció con Eisai, lo que le dio a esta última el derecho de comercializar conjuntamente el fármaco para el párkinson en los EE. UU. y de desarrollar y comercializar conjuntamente el fármaco para el alzhéimer y otras enfermedades neurológicas.

Fue aprobado por la Agencia Europea de Medicamentos para el Parkinson en 2005 y en Estados Unidos en 2006.

Tras su aprobación, algunos autores describieron la rasagilina como un fármaco "imitación" que no ofrecía nada nuevo en términos de eficacia y tolerabilidad en comparación con la selegilina. Sin embargo, otros han sostenido que la rasagilina muestra diferencias significativas y mejoras con respecto a la selegilina, como la falta de metabolitos de anfetamina y efectos asociados de agente liberador de monoamina, lo que puede mejorar la tolerabilidad y la seguridad. Por el contrario, otros han sostenido que la rasagilina puede ser menos eficaz que la selegilina debido a su falta de acciones potenciadoras de la actividad catecolaminérgica.

Sociedad y cultura

Nombres

Rasagilina es el nombre genérico del medicamento y su DCITooltip Nombre común internacional y USANTooltip Nombre adoptado en Estados Unidos. También se lo conoce por su antiguo nombre en código de desarrollo TVP-1012. La rasagilina se comercializa bajo la marca Azilect, entre otras.

Formas genéricas

Existen versiones genéricas de rasagilina más económicas.

Research

Enfermedades neurodegenerativas

La rasagilina estaba en desarrollo para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, pero su desarrollo se interrumpió.

Se probó la eficacia de la rasagilina en personas con atrofia multisistémica en un gran ensayo de modificación de la enfermedad, aleatorizado, controlado con placebo y doble ciego; el fármaco fracasó.

Se ha informado que la rasagilina mejora los síntomas en personas con marcha congelada.

La rasagilina se ha estudiado en el tratamiento de la esclerosis lateral amiotrófica (ELA; enfermedad de Lou Gehrig).

Trastornos psiquiátricos

La rasagilina se ha descrito como un posible antidepresivo emergente. Se ha descubierto que los inhibidores de la MAO-B reducen los síntomas depresivos en personas con enfermedad de Parkinson con un efecto de tamaño pequeño. Sin embargo, no parece que se haya estudiado la rasagilina en el tratamiento de la depresión en personas sin enfermedad de Parkinson y no se ha desarrollado ni aprobado para el tratamiento de la depresión. En un estudio con animales, la selegilina fue eficaz en modelos de actividad similar a la de los antidepresivos, mientras que la rasagilina fue ineficaz. Los efectos antidepresivos de la selegilina en animales parecen ser independientes de la inhibición de la monoaminooxidasa y pueden estar relacionados con su actividad potenciadora de la actividad catecolaminérgica (CAE), de la que carece la rasagilina.

Hasta el año 2015, no se ha estudiado la rasagilina en el tratamiento de la adicción a los psicoestimulantes.

Otras condiciones

Se ha informado que la rasagilina mejora el síndrome de piernas inquietas (SPI).

Notas

  1. ^ Tasas de hipotensión ortática en una selección de ensayos clínicos individuales presentados en la etiqueta de la FDA rasagiline fueron: 13% vs. 9% con placebo, 40-44% vs. 33% con placebo, 7% vs. 3% con placebo, 9% vs. 6% con placebo, y 3,1% vs. 0,6% con placebo. En otro ensayo, la tasa de hipotensión (no específicamente ortoestática) fue del 3,2% frente al 1,3% con placebo.

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