Ranitidina

Ranitidina, vendida bajo la marca Zantac, entre otras, es un medicamento que se utiliza para disminuir la producción de ácido estomacal. Se utiliza comúnmente en el tratamiento de la úlcera péptica, la enfermedad por reflujo gastroesofágico y el síndrome de Zollinger-Ellison. Puede administrarse por vía oral, inyección en un músculo o inyección en una vena. En septiembre de 2019, se descubrió el probable carcinógeno N-nitrosodimetilamina (NDMA) en productos de ranitidina de varios fabricantes, lo que provocó retiradas del mercado.

En abril de 2020, la ranitidina fue retirada del mercado de Estados Unidos y suspendida en la Unión Europea y Australia debido a estas preocupaciones.

En 2022, estas preocupaciones se confirmaron en un estudio de población a nivel nacional: la "ranitidina aumentó el riesgo de cáncer de hígado, pulmón, gástrico y páncreas en un 22 %, 17 %, 26 % y 35 %, respectivamente. Aumentó el riesgo general de cáncer en un 10%, p < 0,001.

Los efectos secundarios comunes incluyen dolores de cabeza y dolor o ardor si se administra mediante inyección. Los efectos secundarios graves pueden incluir cáncer, problemas hepáticos, frecuencia cardíaca lenta, neumonía y la posibilidad de enmascarar el cáncer de estómago. También está relacionado con un mayor riesgo de colitis por Clostridium difficile. La ranitidina es un antagonista del receptor de histamina H2 que actúa bloqueando la histamina, disminuyendo así la cantidad de ácido liberado por las células del estómago.

Ranitidine fue descubierto en Inglaterra en 1976, y llegó a uso comercial en 1981. Está en la Lista de Medicinas Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Todavía está disponible como un medicamento genérico a través de Internet. Se ha retirado a petición de los reguladores de la mayoría de los mercados, incluidos los Estados Unidos; se ha interrumpido a nivel mundial, según el NHS. Para 2020, fue la 177a medicación más recetada en los Estados Unidos, con más de 3millones de recetas, frente a casi 19 millones 2 años antes.

Usos médicos anteriores

• Alivio de acidez cardíaca
• Terapia a corto plazo y mantenimiento de úlceras gástricas y duodenales
• Con medicamentos antiinflamatorios no esteroideos (NSAIDs) para reducir el riesgo de ulceración Los inhibidores de la bomba de protón (PPI) son más eficaces para la prevención de úlceras inducidas por NSAID.
• Enfermedades hipersecretarias como el síndrome de Zollinger-Ellison
• Enfermedad de reflujo gastroesofágico (GORD o GERD)
• Esófagitis esrosiva
• Parte de un régimen multidroga para H. pylori erradicación para minimizar el riesgo de recurrencia de úlcera duodenal
• úlcera postoperatoria recurrente
• Hemorragia GI superior
• Para la prevención de la neumonitis ácido-aspiración durante la cirugía, se puede administrar preoperatoriamente. El fármaco aumenta el pH gástrico, pero generalmente no tiene efecto en el volumen gástrico. En un metaanálisis 2009 que compara el beneficio neto de los PPI y la ranitidina para reducir el riesgo de aspiración antes de la anestesia, se encontró que la ranitidina era más eficaz que los PPI en la reducción del volumen de secreciones gástricas. Ranitidine puede tener un efecto antiemético cuando se administra preoperatoriamente.
• Prevención de úlceras inducidas por el estrés en pacientes críticos
• Se utiliza junto con la difenhidramina como tratamiento secundario para la anafilaxia; después de la epinefrina de primera línea.

Contraindicación

La ranitidina se ha descontinuado en todo el mundo, según el NHS, y está contraindicada debido al exceso de riesgo de cáncer y la fácil disponibilidad de antagonistas H2 y alternativas a los IBP.

Efectos adversos

Estos efectos adversos de la ranitidina se han informado como eventos en ensayos clínicos:

Sistema nervioso central

Se han hecho informes raros de que la ranitidina causa malestar, mareos, somnolencia, insomnio y vértigo. En pacientes de edad avanzada gravemente enfermos, se han notificado casos de confusión mental reversible, agitación, depresión y alucinaciones.

Cardiovascular

También se han informado arritmias como taquicardia, bradicardia, bloqueo auriculoventricular y latidos ventriculares prematuros.

Gastrointestinal

Todos los fármacos de la clase de medicamentos bloqueadores de los receptores H2 tienen el potencial de causar deficiencia de vitamina B₁₂, secundaria a una reducción en la absorción de vitamina B₁₂ contenida en los alimentos. Los pacientes de edad avanzada que toman antagonistas de los receptores H₂ tienen más probabilidades de necesitar suplementos de B₁₂ que aquellos que no toman dichos medicamentos. Los bloqueadores H₂ también pueden reducir la absorción de medicamentos (antifúngicos azólicos, carbonato de calcio) que requieren un estómago ácido. Además, múltiples estudios sugieren que el uso de antagonistas de los receptores H2, como la ranitidina, puede aumentar el riesgo de diarrea infecciosa, incluidas la diarrea del viajero y la salmonelosis. Un estudio de 2005 encontró que al suprimir la descomposición de proteínas mediada por ácido, la ranitidina puede conducir a un riesgo elevado de desarrollar alergias a alimentos o medicamentos, debido a que las proteínas no digeridas luego pasan al tracto gastrointestinal, donde se produce la sensibilización. Los pacientes que toman estos agentes desarrollan niveles más altos de inmunoglobulina E frente a los alimentos, ya sea que hayan tenido anticuerpos previos o no. Incluso meses después de la interrupción, todavía se encontró en el estudio un nivel elevado de IgE en el 6% de los pacientes.

Hígado

Se han observado hepatitis colestásica, insuficiencia hepática, hepatitis e ictericia, que requieren la interrupción inmediata del medicamento. Los análisis de sangre pueden revelar un aumento de las enzimas hepáticas o eosinofilia, aunque en raras ocasiones, los casos graves de hepatotoxicidad pueden requerir una biopsia hepática.

Pulmones

La ranitidina y otros antagonistas del receptor H₂ de histamina pueden aumentar el riesgo de neumonía en pacientes hospitalizados. También pueden aumentar el riesgo de neumonía adquirida en la comunidad en adultos y niños.

Sangre

La trombocitopenia es un efecto secundario poco común pero conocido. La trombocitopenia inducida por fármacos suele tardar semanas o meses en aparecer, pero puede aparecer dentro de las 12 horas posteriores a la ingesta del fármaco en un individuo sensibilizado. Por lo general, el recuento de plaquetas desciende al 80% de lo normal y la trombocitopenia puede asociarse con neutropenia y anemia.

Piel

Se han observado erupciones, incluidos casos raros de eritema multiforme y casos raros de pérdida de cabello y vasculitis.

Precauciones

Preocupaciones relacionadas con enfermedades

El alivio de los síntomas debido al uso de ranitidina no excluye la presencia de una neoplasia maligna gástrica. Además, en caso de insuficiencia renal o hepática, la ranitidina debe utilizarse con precaución. Debe evitarse en pacientes con porfiria, ya que puede precipitar un ataque.

Niños

En niños, el uso de inhibidores del ácido gástrico se ha asociado con un mayor riesgo de desarrollar gastroenteritis aguda y neumonía adquirida en la comunidad. Un análisis de cohorte que incluyó a más de 11 000 recién nacidos informó una asociación entre el uso de bloqueadores H₂ y una mayor incidencia de enterocolitis necrotizante en recién nacidos con muy bajo peso al nacer (MBPN). Además, se informó un aumento de aproximadamente seis veces en la mortalidad, enterocolitis necrotizante e infecciones como sepsis, neumonía e infección del tracto urinario en pacientes que recibieron ranitidina en un análisis de cohorte de 274 recién nacidos con MBPN.

Pruebas de drogas

La ranitidina puede arrojar un resultado falso positivo con algunos kits comerciales de detección de drogas en orina para detectar drogas de abuso.

Impurezas cancerígenas

En septiembre de 2019, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) se enteró de que algunos medicamentos con ranitidina, incluidos algunos productos vendidos bajo la marca Zantac, contenían una impureza de nitrosamina llamada N-nitrosodimetilamina (NDMA), clasificada como probable carcinógeno humano., en niveles bajos. Health Canada anunció que estaba evaluando la NDMA en la ranitidina y solicitó que los fabricantes detengan la distribución de productos de ranitidina en Canadá hasta que se determine que los niveles de NDMA en los productos son seguros. Health Canada anunció que Sandoz Canada, Apotex Inc., Pro Doc Limitée, Sanis Health Inc. y Sivem Pharmaceuticals ULC estaban retirando del mercado los medicamentos con ranitidina. La Agencia Europea de Medicamentos (EMA) inició una revisión en toda la Unión Europea de los medicamentos con ranitidina a petición de la Comisión Europea.

En octubre de 2019, la FDA de EE. UU. observó que un laboratorio externo estaba utilizando temperaturas más altas en sus pruebas para detectar impurezas de nitrosamina. La NDMA se generó mediante el calor añadido, pero se recomiendan temperaturas más altas para utilizar un método de cromatografía de gases y espectrometría de masas para detectar NDMA en bloqueadores de los receptores de valsartán y angiotensina II. La FDA declaró que recomienda utilizar un protocolo de prueba de cromatografía líquida y espectrometría de masas de alta resolución (LC-HRMS) para analizar muestras de ranitidina. Su método de prueba LC-HRMS no utiliza temperaturas elevadas y ha demostrado la presencia de niveles mucho más bajos de NDMA en los medicamentos con ranitidina que los informados por el laboratorio externo. Los reguladores internacionales que utilizan métodos de prueba LC-MS similares también han demostrado la presencia de niveles bajos de NDMA en muestras de ranitidina. La FDA proporcionó orientación adicional sobre el uso de otro método LC-MS basado en una plataforma MS de triple cuadrupolo.

En septiembre de 2019, Sandoz emitió una "parada preventiva de distribución" de todos los medicamentos que contienen ranitidina, seguido unos días después por una retirada del mercado de las cápsulas de clorhidrato de ranitidina en los Estados Unidos. La Agencia Italiana de Medicamentos retiró toda la ranitidina que utiliza un ingrediente farmacéutico activo de los Laboratorios Saraca. La Unión Federal de Asociaciones Alemanas de Farmacéuticos (Arzneimittelkommission der Deutschen Apotheker) publicó una lista de productos retirados del mercado, al igual que la Administración de Productos Terapéuticos de Australia.

En noviembre de 2019, la FDA declaró que sus pruebas encontraron niveles de NDMA en ranitidina y nizatidina que son similares a los que normalmente se pueden ingerir con alimentos comunes como carnes asadas o ahumadas. La FDA también declaró que sus pruebas con modelos de fluido gástrico simulados y sus pruebas con modelos de fluido intestinal simulados indicaron que la NDMA no se forma cuando se expone al ácido del estómago con una dieta normal. La FDA aconsejó a las empresas que retiraran del mercado su ranitidina si las pruebas muestran niveles de NDMA superiores a la ingesta diaria aceptable (96 nanogramos por día o 0,32 partes por millón de ranitidina). Al mismo tiempo, indicó que algunos niveles de NDMA encontrados en medicamentos aún excedían los niveles aceptables de la agencia.

En diciembre de 2019, la FDA pidió a los fabricantes de productos de ranitidina y nizatidina que ampliaran sus pruebas NDMA para incluir todos los lotes del medicamento antes de ponerlos a disposición de los consumidores.

En abril de 2020, nuevas pruebas y evaluaciones de la FDA impulsadas por información de laboratorios externos confirmaron que los niveles de NDMA aumentan en la ranitidina incluso en condiciones normales de almacenamiento, y se ha descubierto que la NDMA aumenta significativamente en muestras almacenadas a temperaturas más altas, incluidas aquellas a los que el producto puede estar expuesto durante la distribución y manipulación por parte de los consumidores. Las pruebas también mostraron que el nivel de NDMA aumenta a medida que envejece el medicamento con ranitidina. Estas condiciones pueden elevar el nivel de NDMA por encima del límite de ingesta diaria aceptable. La EMA completó y publicó su revisión a nivel de la UE a finales de mes y la Comisión Europea suspendió todos los productos de ranitidina en la UE.

En agosto de 2020, la EMA brindó orientación a los titulares de autorizaciones de comercialización para evitar la presencia de impurezas de nitrosaminas y les pidió que revisaran todos los medicamentos humanos químicos y biológicos para detectar la presencia de nitrosaminas y que probaran los productos en riesgo. En septiembre de 2020, la FDA publicó una guía sobre el control de las impurezas de nitrosamina en los medicamentos para uso humano. En febrero de 2021 se publicó un plan de implementación.

Lista de retiradas

En septiembre de 2019, Apotex retiró del mercado todas las tabletas de ranitidina de venta libre vendidas en los Estados Unidos en Walmart, Rite Aid y Walgreens. Estos minoristas, junto con CVS, retiraron Zantac y algunos genéricos de sus estanterías.

El 8 de octubre de 2019, la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios del Reino Unido (Reino Unido) emitió una alerta de fármaco para ranitidina & #34;... para comunicar de forma proactiva el retiro del mercado a hospitales, farmacias, consultorios, minoristas y mayoristas en el Reino Unido." Esto incluía todas las preparaciones de la marca Zantac, junto con todas las preparaciones genéricas de ranitidina de Teva UK Limited, Rosemont Pharmaceuticals Limited, Omega Pharma Limited y Galpharm International Limited, Perrigo Company plc, Creo Pharma Limited y Tillomed Laboratories Limited, OTC Concepts Ltd, Relonchem Ltd., Noumed Life Sciences Ltd y Medreich Plc., Accord Healthcare, Medley Pharma Limited y Medreich Plc.

El 15 de octubre de 2019, el Departamento de Salud y Atención Social del Reino Unido emitió una alerta de distribución de suministros (SDA/2019/005) para todas las formulaciones orales de ranitidina.

En octubre de 2019, Sanofi retiró todos los Zantac de venta libre en los Estados Unidos y Canadá, Perrigo emitió un retiro mundial de ranitidina, Dr. Reddy's emitió un retiro de todos los productos de ranitidina en los Estados Unidos, y Novitium Pharma retiró del mercado todas las cápsulas de clorhidrato de ranitidina en EE. UU.

En noviembre de 2019, Aurobindo Pharma, Amneal Pharmaceuticals, American Health Packaging, Golden State Medical Supply y Precision Dose retiraron del mercado algunos lotes de tabletas, cápsulas y jarabes de ranitidina.

En diciembre 2019, Glenmark Pharmaceutical Inc., EE.UU., recordó algunas tabletas de ranitidina.

En enero de 2020, Appco Pharma LLC y Northwind Pharmaceuticals retiraron del mercado algunos lotes de tabletas y cápsulas de ranitidina.

En febrero de 2020, American Health Packaging retiró del mercado algunos lotes de tabletas de ranitidina fabricadas por Amneal Pharmaceuticals.

En abril de 2020, la FDA solicitó que el fabricante retirara del mercado la ranitidina, lo que significa que los productos de ranitidina no estarían disponibles para venta con receta o sin receta en los EE. UU.

En abril de 2020, el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos recomendó la suspensión de todos los medicamentos con ranitidina en la Unión Europea debido a la presencia de niveles bajos de NDMA. En junio de 2020, un fabricante de ranitidina solicitó un nuevo examen de la decisión del CHMP de abril de 2020.

En diciembre de 2020, la EMA confirmó su recomendación de suspender todos los medicamentos con ranitidina en la Unión Europea. El sitio web del Servicio Nacional de Salud (NHS) del Reino Unido en diciembre de 2021 decía "La ranitidina no está disponible actualmente en el Reino Unido ni en todo el mundo... Aún no se sabe si volverá a estar disponible en el futuro";.

El 1 de julio de 2021, Solara Active Pharma Sciences, que suministra el ingrediente farmacéutico activo (API) de ranitidina, dijo que había mitigado los riesgos de formación de NDMA durante la fabricación de ranitidina API. La empresa recibió un certificado revisado de la Dirección Europea de Calidad de los Medicamentos y la Atención Sanitaria, que demuestra que el API cumple con las normas europeas. En octubre de 2021, Accord Healthcare estaba considerando la posible reintroducción de ranitidina, pero GlaxoSmithKline, Sanofi y Teva dijeron que no tenían planes de reintroducir el fármaco.

Farmacología

Mecanismo de acción

La ranitidina es un inhibidor competitivo y reversible de la acción de la histamina en los receptores H₂ de histamina que se encuentran en las células parietales gástricas. Esto da como resultado una disminución de la secreción de ácido gástrico y del volumen gástrico, y una reducción de la concentración de iones de hidrógeno. El efecto hipoácido de la ranitidina es más pronunciado en la secreción ácida basal y nocturna que en la secreción ácida estimulada por los alimentos. Los efectos indirectos adicionales de la ranitidina son la disminución de la secreción de pepsina y el aumento de la flora bacteriana reductora de nitratos.

Farmacocinética

Absorción oral: 50%

Unión a proteínas: 15%

Metabolismo: El principal metabolito en la orina es el N-óxido de ranitidina, que representa menos del 4% de la dosis. Otros metabolitos de la ranitidina incluyen S-óxido de ranitidina (1%) y desmetilranitidina (1%).

Vida media de eliminación: con función renal normal, la ranitidina por vía oral tiene una vida media de 2,5 a 3,0 horas. Si se administra por vía intravenosa, la vida media es generalmente de 2,0 a 2,5 horas en un paciente con función renal normal y aclaramiento de creatinina normal. En pacientes con disfunción renal, la vida media puede aumentar de 4 a 5 horas.

Excreción: La principal vía de excreción es la orina. Además, aproximadamente el 30% de la dosis administrada por vía oral se recoge en la orina como fármaco no absorbido en 24 horas.

Ancianos

En la población de edad avanzada, la vida media plasmática de la ranitidina se prolonga a 3 a 4 horas debido a la disminución de la función renal que causa una disminución del aclaramiento.

Niños

En general, los estudios en pacientes pediátricos (de un mes a 16 años) no han mostrado diferencias significativas en los valores de los parámetros farmacocinéticos en comparación con adultos sanos, cuando se realiza la corrección por peso corporal.

Historia

La ranitidina fue preparada por primera vez en Inglaterra como AH19065 por John Bradshaw en el verano de 1977 en los laboratorios de investigación Ware de Allen y Hanburys, parte de la antigua organización Glaxo. Su desarrollo fue una respuesta al primer antagonista del receptor H₂ de histamina, la cimetidina, desarrollado por Sir James Black en Smith, Kline and French, y lanzado en el Reino Unido como Tagamet. b> en noviembre de 1976. Ambas compañías eventualmente se fusionaron como GlaxoSmithKline (GSK), luego de una secuencia de fusiones y adquisiciones, comenzando con la integración de Allen and Hanbury's Ltd y Glaxo para formar Glaxo Group Research en 1979, y finalmente con la fusión de Glaxo Wellcome y SmithKline Beecham en 2000. La ranitidina fue el resultado de un proceso racional de diseño de fármacos utilizando lo que para entonces era un modelo bastante refinado del receptor H2 de histamina y las relaciones cuantitativas estructura-actividad..

Glaxo perfeccionó aún más el modelo reemplazando el anillo de imidazol de la cimetidina por un anillo de furano con un sustituyente que contiene nitrógeno y, al hacerlo, desarrolló la ranitidina. Se descubrió que la ranitidina tiene un perfil de tolerabilidad mucho mejor (es decir, menos reacciones adversas al medicamento), una acción más duradera y 10 veces la actividad de la cimetidina. La ranitidina tiene un 10% de la afinidad que tiene la cimetidina por el CYP450, por lo que causa menos efectos secundarios, pero otros bloqueadores H2, famotidina y nizatidina, no tienen interacciones significativas con el CYP450.

La ranitidina se introdujo en 1981 y era el medicamento recetado más vendido en el mundo en 1987. Posteriormente, fue reemplazada en gran medida por la clase de fármacos inhibidores de la bomba de protones (IBP), más eficaces, y el omeprazol se convirtió en el medicamento recetado más vendido en el mundo. fármaco más vendido durante muchos años. Cuando se compararon omeprazol y ranitidina en un estudio de 144 personas con inflamación grave y erosiones o úlceras en el esófago, el 85% de los tratados con omeprazol sanaron en ocho semanas, en comparación con el 50% de los que recibieron ranitidina. Además, el grupo de omeprazol informó un alivio más temprano de los síntomas de acidez estomacal.

En septiembre de 2019, se descubrió el probable carcinógeno N-nitrosodimetilamina (NDMA) en productos de ranitidina de varios fabricantes, lo que provocó retiros del mercado; en abril de 2020 fue retirado del mercado estadounidense y suspendido en Europa y Australia.

Preparativos

Las preparaciones de productos de ranitidina incluyen tabletas orales (75, 150 y 300 mg), tabletas efervescentes, jarabes y soluciones inyectables; con dosis de preparaciones de productos de ranitidina específicas están disponibles sin receta (OTC) en varios países. En el Reino Unido, sólo el comprimido de 75 mg de concentración más baja está disponible para su compra sin receta. En Australia, en los supermercados se encuentran disponibles paquetes que contienen siete o 14 dosis de la tableta de 150 mg; los paquetes pequeños de tabletas de 150 mg y 300 mg son medicamentos de farmacia de la lista 2. Las dosis y tamaños de envases más grandes requieren receta médica. En los Estados Unidos, las tabletas de 75 y 150 mg están disponibles sin receta. Desde 2017, Sanofi comercializa Zantac en EE. UU. En India, se vende bajo la marca Rantac OD.