Proteína quinasa
Una proteína quinasa es una quinasa que modifica selectivamente otras proteínas añadiéndoles fosfatos de forma covalente (fosforilación) a diferencia de las quinasas que modifican lípidos, carbohidratos u otras moléculas. La fosforilación generalmente da como resultado un cambio funcional de la proteína objetivo (sustrato) al cambiar la actividad enzimática, la ubicación celular o la asociación con otras proteínas. El genoma humano contiene alrededor de 500 genes de proteína quinasa y constituyen alrededor del 2% de todos los genes humanos. Hay dos tipos principales de proteína quinasa. La gran mayoría son serina/treonina quinasas, que fosforilan los grupos hidroxilo de las serinas y treoninas en sus dianas y la mayoría del resto son tirosina quinasas, aunque existen tipos adicionales. Las proteínas quinasas también se encuentran en bacterias y plantas. Hasta el 30 % de todas las proteínas humanas pueden ser modificadas por la actividad de la cinasa, y se sabe que las cinasas regulan la mayoría de las vías celulares, especialmente las implicadas en la transducción de señales.
Actividad química
La actividad química de una proteína quinasa consiste en eliminar un grupo fosfato del ATP y unirlo de forma covalente a uno de los tres aminoácidos que tienen un grupo hidroxilo libre. La mayoría de las cinasas actúan tanto sobre la serina como sobre la treonina, otras actúan sobre la tirosina y algunas (cinasas de especificidad dual) actúan sobre las tres. También hay proteínas quinasas que fosforilan otros aminoácidos, incluidas histidina quinasas que fosforilan residuos de histidina.
Estructura
Las proteínas quinasas eucariotas son enzimas que pertenecen a una familia muy extensa de proteínas que comparten un núcleo catalítico conservado. Se han determinado las estructuras de más de 280 proteínas quinasas humanas.
Hay varias regiones conservadas en el dominio catalítico de las proteínas quinasas. En el extremo N-terminal del dominio catalítico hay un tramo de residuos ricos en glicina en la vecindad de un aminoácido de lisina, que se ha demostrado que está involucrado en la unión de ATP. En la parte central del dominio catalítico hay un ácido aspártico conservado, que es importante para la actividad catalítica de la enzima.
Proteína quinasas específicas de serina/treonina
Proteína quinasas de serina/treonina (EC 2.7.11.1) fosforilan el grupo OH de la serina o la treonina (que tienen cadenas laterales similares). La actividad de estas proteínas quinasas se puede regular mediante eventos específicos (p. ej., daños en el ADN), así como numerosas señales químicas, que incluyen cAMP/cGMP, diacilglicerol y Ca2+/calmodulina. Un grupo muy importante de proteínas quinasas son las MAP quinasas (acrónimo de: "proteínas cinasas activadas por mitógenos"). Los subgrupos importantes son las quinasas de la subfamilia ERK, típicamente activadas por señales mitogénicas, y las proteínas quinasas JNK y p38 activadas por estrés. Si bien las MAP quinasas son específicas de serina/treonina, se activan mediante fosforilación combinada en residuos de serina/treonina y tirosina. La actividad de las MAP quinasas está restringida por varias proteínas fosfatasas, que eliminan los grupos fosfato que se agregan a residuos de serina o treonina específicos de la quinasa y son necesarios para mantener la quinasa en una conformación activa.
Proteína quinasas específicas de tirosina
Las proteínas quinasas específicas de tirosina (EC 2.7.10.1 y EC 2.7.10.2) fosforilan los residuos de aminoácidos de tirosina y, al igual que las quinasas específicas de serina/treonina, se utilizan en la transducción de señales. Actúan principalmente como receptores de factores de crecimiento y en la señalización posterior de los factores de crecimiento. Algunos ejemplos incluyen:
- Receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR)
- Receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR)
- Receptor de insulina y factor de crecimiento similar a la insulina 1 receptor (IGF1R)
- Receptor de células madre (SCF) (también llamado c-kit, vea el artículo sobre el tumor estromal gastrointestinal).
Tirosina quinasas receptoras
Estas quinasas constan de dominios extracelulares, una hélice alfa que se extiende transmembrana y un dominio de tirosina quinasa intracelular que sobresale en el citoplasma. Desempeñan papeles importantes en la regulación de la división celular, la diferenciación celular y la morfogénesis. Se conocen más de 50 tirosina quinasas receptoras en mamíferos.
Estructura
Los dominios extracelulares sirven como la parte de la molécula que se une al ligando, lo que a menudo induce a los dominios a formar homo o heterodímeros. El elemento transmembrana es una sola hélice α. El dominio intracelular o citoplasmático de proteína quinasa es responsable de la actividad quinasa (altamente conservada), así como de varias funciones reguladoras.
Regulación
La unión del ligando provoca dos reacciones:
- Dimerización de dos cinasas de receptores monoméricos o estabilización de un dimer suelto. Muchos ligandos de las caninas de los receptores son multivalente. Algunas cinasas receptoras de tirosina (por ejemplo, el receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas) pueden formar heterodimeros con otras cinasas similares pero no idénticas de la misma subfamilia, permitiendo una respuesta muy variada a la señal extracelular.
- Trans-autofosforilación (fosforilación por la otra cinosa en el dimer) de la cinasa.
La autofosforilación estabiliza la conformación activa del dominio quinasa. Cuando varios aminoácidos adecuados para la fosforilación están presentes en el dominio cinasa (p. ej., el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina), la actividad de la cinasa puede aumentar con el número de aminoácidos fosforilados; en este caso, la primera fosforilación cambia la quinasa de "off" a "en espera".
Transducción de señales
La tirosina quinasa activa fosforila proteínas diana específicas, que a menudo son enzimas en sí mismas. Un objetivo importante es la cadena de transducción de señales de la proteína ras.
Tirosina quinasas asociadas a receptores
Las tirosina quinasas reclutadas en un receptor después de la unión de la hormona son tirosina quinasas asociadas al receptor y están involucradas en varias cascadas de señalización, en particular aquellas involucradas en la señalización de citoquinas (pero también otras, incluida la hormona del crecimiento). Una de tales tirosina cinasas asociadas a receptores es Janus cinasa (JAK), muchos de cuyos efectos están mediados por proteínas STAT. (Ver vía JAK-STAT.)
Proteína quinasas de doble especificidad
Algunas quinasas tienen actividades de quinasa de doble especificidad. Por ejemplo, MEK (MAPKK), que está involucrada en la cascada de MAP quinasa, es tanto una serina/treonina como una tirosina quinasa.
Proteína quinasas específicas de histidina
Las histidina quinasas son estructuralmente distintas de la mayoría de las otras proteínas quinasas y se encuentran principalmente en procariotas como parte de mecanismos de transducción de señales de dos componentes. Primero se agrega un grupo fosfato de ATP a un residuo de histidina dentro de la quinasa y luego se transfiere a un residuo de aspartato en un 'dominio receptor'. en una proteína diferente o, a veces, en la propia quinasa. El residuo de fosfato de aspartil es entonces activo en la señalización.
Las histidina quinasas se encuentran ampliamente en procariotas, así como en plantas, hongos y eucariotas. La familia de cinasas de la piruvato deshidrogenasa en animales está estructuralmente relacionada con las histidina cinasas, pero en su lugar fosforila residuos de serina y probablemente no utiliza un intermedio de fosfohistidina.
Proteína quinasas específicas del ácido aspártico/ácido glutámico
Inhibidores
La actividad quinasa desregulada es una causa frecuente de enfermedad, en particular cáncer, en la que las quinasas regulan muchos aspectos que controlan el crecimiento, el movimiento y la muerte celular. Se están desarrollando fármacos que inhiben cinasas específicas para tratar varias enfermedades, y algunos se encuentran actualmente en uso clínico, incluidos Gleevec (imatinib) e Iressa (gefitinib).
- Anthra(1,9-cd)pyrazol-6(2H)-uno
- Staurosporine
Ensayos y perfiles de cinasa
Los desarrollos de fármacos para los inhibidores de quinasa se inician a partir de ensayos de quinasa, los compuestos principales generalmente se perfilan para determinar su especificidad antes de pasar a otras pruebas. Muchos servicios de creación de perfiles están disponibles, desde ensayos basados en fluorescencia hasta detecciones basadas en radioisótopos y ensayos de unión competitiva.
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