Proteína morfogenética ósea 4

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La proteína morfogenética ósea 4 es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen BMP4. El BMP4 se encuentra en el cromosoma 14q22-q23.

BMP4 es un miembro de la familia de proteínas morfogenéticas óseas que forma parte de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta. La superfamilia incluye grandes familias de factores de crecimiento y diferenciación. BMP4 está altamente conservado evolutivamente. BMP4 se encuentra en el desarrollo embrionario temprano en la zona marginal ventral y en la sangre del ojo, el corazón y la vesícula ótica.

Discovery

Las proteínas morfogenéticas óseas se identificaron originalmente por la capacidad del extracto de hueso desmineralizado de inducir osteogénesis endocondral in vivo en un sitio extraesquelético.

Función

BMP4 es un polipéptido que pertenece a la superfamilia de proteínas TGF-β. Al igual que otras proteínas morfogenéticas óseas, participa en el desarrollo de los huesos y los cartílagos, específicamente en el desarrollo de los dientes y las extremidades y en la reparación de fracturas. Este miembro particular de la familia desempeña un papel importante en el inicio de la formación ósea endocondral en humanos. Se ha demostrado que participa en el desarrollo muscular, la mineralización ósea y el desarrollo de la yema ureteral.

BMP4 estimula la diferenciación del tejido ectodérmico suprayacente.

Se sabe que las proteínas morfogenéticas óseas estimulan la formación ósea en animales adultos. Se cree que esto induce el compromiso osteoblástico y la diferenciación de células madre como las células madre mesenquimales. Se sabe que las BMP desempeñan un papel importante en el desarrollo embrionario. En el embrión, la BMP4 ayuda a establecer la formación del eje dorsoventral en la rana Xenopus mediante la inducción del mesodermo ventral. En ratones, la inactivación dirigida de la BMP4 interrumpe la formación del mesodermo. También establece el patrón dorsoventral del tubo neural en desarrollo con la ayuda de la BMP7 e induce caracteres dorsales.

BMP4 también limita el grado en que se produce la diferenciación neuronal en los embriones de Xenopus al inducir la formación de epidermis en lugar de tejido neuronal. Pueden ayudar a inducir las características laterales en los somitas. Los somitas son necesarios para el desarrollo de cartílago, hueso, dermis en el lado dorsal del cuerpo, músculos torácicos y músculos dentro de las extremidades. BMP4 ayuda en la formación de patrones de la cabeza en desarrollo al inducir la apoptosis de las células de la cresta neural; esto se realiza en el rombencéfalo.

En el adulto, la BMP4 es importante para la neurogénesis (es decir, la generación de nuevas neuronas) que ocurre a lo largo de la vida en dos nichos neurogénicos del cerebro, el giro dentado del hipocampo y la zona subventricular (SVZ) adyacente a los ventrículos laterales. En estos nichos se generan continuamente nuevas neuronas a partir de células madre. De hecho, se ha demostrado que en el giro dentado, la BMP4 mantiene a las células madre neuronales en reposo, evitando así el agotamiento del conjunto de células madre. En la SVZ, la señalización mediada por BMP a través de Smad4 es necesaria para iniciar la neurogénesis a partir de células madre neuronales adultas y suprimir el destino alternativo de la oligodendrogliogénesis. Además, se ha demostrado que en la SVZ, la BMP4 tiene un efecto prodiferenciador, ya que rescata un defecto de diferenciación terminal en las neuroesferas de la SVZ donde se ha eliminado el gen Tis21/BTG2, necesario para la diferenciación terminal. Tis21 es un regulador positivo de la expresión de BMP4 en el SVZ.

La BMP4 es importante para el metabolismo de los huesos y el cartílago. Se ha descubierto que la señalización de BMP4 interviene en la formación del mesodermo temprano y de las células germinales. La regulación de los brotes de las extremidades y el desarrollo de los pulmones, el hígado, los dientes y las células del mesénquima facial son otras funciones importantes atribuidas a la señalización de BMP4. La formación de los dedos está influenciada por BMP4, junto con otras señales de BMP. El mesénquima interdigital exhibe BMP4, que previene la apoptosis de la región. La formación de los dientes depende de la expresión de BMP4, que induce Msx 1 y 2. Estos factores de transcripción convierten el diente en formación en un incisivo.

BMP4 también desempeña papeles importantes en el tejido adiposo: es esencial para la adipogénesis blanca y promueve la diferenciación de los adipocitos. Además, también es importante para la grasa parda, donde induce UCP1, relacionada con la termogénesis sin escalofríos.

La secreción de BMP4 ayuda a provocar la diferenciación de la yema ureteral en el uréter.

BMP4 antagoniza el tejido organizador y se expresa en el desarrollo temprano en el tejido ectodérmico y mesodérmico. Tras la gastrulación, la transcripción de BMP4 se limita a la zona marginal ventrolateral debido a la inhibición del lado dorsalizante del embrión en desarrollo. BMP4 ayuda a la ventralización del mesodermo, que guía la formación del eje dorsoventral. En Xenopus, se ha descubierto que BMP4 ayuda a la formación de sangre e islotes sanguíneos.

La BMP4, expresada inicialmente en la epidermis, se encuentra en la placa del techo durante la formación del tubo neural. Se encuentra un gradiente de señalización de BMP en oposición a un gradiente de Sonic hedgehog, Shh. Esta expresión de BMP4 modela las neuronas dorsales.

BMP4, en combinación con FGF2, promueve la diferenciación de células madre a linajes mesodérmicos. Después de la diferenciación, las células tratadas con BMP4 y FGF2 generalmente producen mayores cantidades de diferenciación osteogénica y condrogénica que las células madre no tratadas. Además, en combinación con FGF2, puede producir células tiroideas progenitoras a partir de células madre pluripotentes en ratones y humanos.

Se ha demostrado que BMP4 induce la expresión de la familia de genes Msx, que se cree que forma parte de la formación de cartílago a partir del mesodermo somítico.

Se ha encontrado BMP4, un factor de crecimiento paracrino, en ovarios de ratas. BMP4, junto con BMP7, regula el desarrollo temprano del folículo ovárico y la transición de folículo primordial a primario. Además, se ha demostrado que la inhibición de BMP4 con anticuerpos reduce el tamaño general del ovario. Estos resultados indican que BMP4 puede ayudar a la supervivencia y la prevención de la apoptosis en los ovocitos.

Se ha demostrado que en las aves, la BMP4 influye en el tamaño del pico de los pinzones de Darwin. Unas cantidades bajas de BMP4 se correlacionan con picos de poca profundidad y anchura. Por el contrario, una expresión elevada de BMP4 produce picos de gran profundidad y anchura. La regulación genética de la BMP4 proporciona la base para la selección natural en los picos de las aves.

Estructura de proteínas

Al producir un péptido carboxiterminal activo de 116 residuos, el bmp4 humano se sintetiza inicialmente como una preproteína de cuarenta por ciento de residuos que se escinde postraduccionalmente. El bmp4 tiene siete residuos que se conservan y se glucosilan. Los monómeros se mantienen con puentes disulfuro y tres pares de aminoácidos de cisteína. Esta conformación se denomina "nudo de cistina". El bmp4 puede formar homodímeros o heterodímeros con BMPS similares. Un ejemplo de esto es el bmp7. Esta capacidad de formar homodímeros o heterodímeros le otorga la capacidad de tener una mayor actividad osteoinductiva que el bmp4 solo. No se sabe mucho todavía sobre cómo interactúan los BMPS con la matriz extracelular. También se sabe poco sobre las vías que luego degradan el bmp4.

Vía de transducción de señal BMP4. Las vías de transducción de señales Smad y MAPK son utilizadas por BMP4 para alterar la transcripción de sus genes objetivo.

Inhibición

La inhibición de la señal BMP4 (por cordina, noggin o folistatina) hace que el ectodermo se diferencie en la placa neural. Si estas células también reciben señales de FGF, se diferenciarán en la médula espinal; en ausencia de FGF, las células se convierten en tejido cerebral.

Si bien la sobreexpresión de BMP4 puede provocar ventralización, la inhibición con un gen dominante negativo puede provocar la dorsalización completa del embrión o la formación de dos ejes.

Es importante señalar que los ratones en los que se inactivó por completo la BMP4 generalmente murieron durante la gastrulación. Se cree que la inactivación de la BMP4 humana probablemente tendría el mismo efecto. Sin embargo, las mutaciones que no inactivan por completo la BMP4 en humanos también pueden tener efectos sutiles fenotípicamente y se las ha relacionado con la agenesia dental y la osteoporosis.

Isoforms

Se ha descrito un empalme alternativo en la región 5' no traducida de este gen y se describen tres variantes, todas ellas codificando una proteína idéntica.

Mecanismos moleculares

BMP4, como miembro de la familia del factor de crecimiento transformante β (TGF-β), se une a dos tipos diferentes de receptores de serina-treonina quinasa, conocidos como BMPR1 y BMPR2. La transducción de señales a través de estos receptores se produce a través de las vías de las quinasas Smad y map para efectuar la transcripción de sus genes diana. Para que se produzca la transducción de señales, ambos receptores deben ser funcionales. BMP puede unirse a BMPR2 sin BMPR1, sin embargo, la afinidad aumenta significativamente en presencia de ambos receptores. BMPR1 se transfosforila a través de BMPR2, lo que induce la señalización descendente dentro de la célula, lo que afecta la transcripción.

Vía de señalización Smad

Los receptores de la familia TGF-β utilizan con mayor frecuencia la vía de señalización Smad para traducir señales. Los receptores de tipo 2 son responsables de activar los receptores de tipo 1, cuya función implica la fosforilación de los R-Smad (Smad-1, Smad-5, Smad-8). Tras la fosforilación, se forma un complejo R-SMAD junto con el Smad (co-Smad) que migra al núcleo. Esta vía de señalización está regulada por el inhibidor de moléculas pequeñas conocido como dorsomorfina, que evita los efectos posteriores de los R-Smad.

Mapa kinase (MAPK) vías de señalización

Las proteínas quinasas activadas por mitógeno (MAPK) experimentan fosforilación a través de una cascada de señalización donde MAPKKK fosforila y activa MAPKK y MAPKK fosforila y activa MAPK que luego induce una respuesta intracelular. La activación de MAPKKK se produce a través de la interacción principalmente de GTPasas u otro grupo de proteínas quinasas. Los receptores TGF-β inducen las vías de señalización MAPK de ERK, JNK y p38. También se sabe que BMP4 activa las vías de señalización MAPK de ERK, JNK y p38, aunque se ha descubierto que actúan independientemente de las vías de señalización de Smad, son principalmente activas junto con Smad. La activación de las vías ERK y JNK actúa para fosforilar Smad y, por lo tanto, regular su activación. Además de esto, las vías MAPK pueden afectar directamente a los factores de transcripción que interactúan con Smad a través de un sustrato JNK o p38 que induce la convergencia de las dos vías de señalización. Se observa que esta convergencia consiste principalmente en un comportamiento cooperativo, pero hay evidencia que sugiere que a veces pueden contrarrestarse entre sí. Además, el equilibrio que existe entre la activación directa de estas vías de señalización tiene un efecto significativo en las respuestas celulares inducidas por TGF-β.

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Significado clínico

El aumento de la expresión de BMP4 se ha asociado con una variedad de enfermedades óseas, incluido el trastorno hereditario fibrodisplasia osificante progresiva.

Existen pruebas sólidas, derivadas de estudios de secuenciación de genes candidatos implicados en el labio leporino y el paladar hendido, de que las mutaciones en el gen de la proteína morfogenética ósea 4 (BMP4) pueden estar asociadas a la patogénesis del labio hendido y el paladar hendido.

Desarrollo de los ojos

Los ojos son esenciales para los organismos, especialmente los vertebrados terrestres, para observar presas y obstáculos; esto es crítico para su supervivencia. La formación de los ojos comienza como vesículas ópticas y lentes derivadas del neuroectodermo. Se sabe que las proteínas morfogénicas óseas estimulan la formación del cristalino del ojo. Durante el desarrollo temprano de los ojos, la formación de la vesícula óptica es esencial en ratones y BMP4 se expresa fuertemente en la vesícula óptica y débilmente en el mesénquima circundante y el ectodermo de superficie. Este gradiente de concentración de BMP4 en la vesícula óptica es crítico para la inducción del cristalino. Los investigadores, el Dr. Furuta y el Dr. Hogan descubrieron que si realizaban una mutación láser en embriones de ratones y causaban una mutación nula homocigótica de BMP4, este embrión no desarrollaría el cristalino. También realizaron una hibridación in situ del gen BMP4 que mostraba color verde y el gen Sox2 en rojo, que pensaron que también estaba involucrado en la formación del cristalino. Después de realizar estas dos hibridaciones in situ en los embriones de ratones, descubrieron que tanto el color verde como el rojo se encuentran en la vesícula óptica de los embriones de ratones. Esto indicó que BMP4 y Sox2 se expresan en el lugar correcto en el momento correcto de la vesícula óptica y prueban que tienen algunas funciones esenciales para la inducción del cristalino. Además, realizaron un experimento de seguimiento en el que al inyectar BMP4 en los embriones mutantes homocigotos para BMP4 se rescató la formación del cristalino (12). Esto indicó que BMP4 es definitivamente necesario para la formación del cristalino. Sin embargo, los investigadores también descubrieron que algunos de los ratones mutados no pueden ser rescatados. Más tarde descubrieron que esos mutantes carecían de Msx 2, que es activado por BMP4. El mecanismo que predijeron fue que BMP4 activará Msx 2 en la vesícula óptica y la combinación de concentraciones de BMP4 y Msx2 juntas activará Sox2 y Sox2 es esencial para la diferenciación del cristalino.

La inyección de Noggin en las células de las fibras del cristalino de ratones reduce significativamente las proteínas BMP4 en las células. Esto indica que Noggin es suficiente para inhibir la producción de BMP4. Además, se descubrió otra proteína inhibidora, Alk6, que impedía que BMP4 activara Msx2, lo que detenía la diferenciación del cristalino. Sin embargo, todavía hay mucho que se desconoce sobre el mecanismo de inhibición de BMP4 y la regulación posterior de Sox2. En el futuro, los investigadores pretenden descubrir una vía más completa del desarrollo del ojo completo y esperan que algún día puedan encontrar una forma de curar algunas enfermedades oculares de origen genético.

Pérdida de cabello

La pérdida de cabello, también conocida como alopecia, es causada por un cambio en la morfología del folículo piloso y por un ciclo anormal del mismo. Los ciclos de los folículos pilosos son el de crecimiento o anágeno, el de regresión o catágeno y el de reposo o telógeno. En los mamíferos, las interacciones recíprocas epiteliales y mesenquimales controlan el desarrollo del cabello. Los genes como BMP4 y BMP2 están activos en los precursores del tallo piloso. En concreto, BMP4 se encuentra en la papila dérmica. BMP4 forma parte de la red de señalización que controla el desarrollo del cabello. Es necesaria para la inducción de vías bioquímicas y la señalización para regular la diferenciación del tallo piloso en el folículo piloso anágeno. Esto se hace mediante el control de la expresión de los factores de transcripción que regulan la diferenciación del cabello. Sin embargo, todavía no está claro dónde actúan las BMP dentro de la red genética. La señalización de bmp4 puede controlar potencialmente la expresión de moléculas de diferenciación terminal como las queratinas. Se ha demostrado que otros reguladores también controlan el desarrollo del folículo piloso. HOXC13 y FOXN1 se consideran reguladores importantes porque los experimentos de pérdida de función muestran una diferenciación deficiente del tallo piloso que no interfiere en la formación del folículo piloso.

Cuando BMP4 se expresa ectópicamente, en ratones transgénicos, la vaina radicular externa (ORS) del folículo piloso inhibe la proliferación de la matriz celular. BMP4 también activa la expresión del gen de la queratina del cabello, lo que indica que BMP4 es importante en la diferenciación del tallo piloso. Noggin, un inhibidor conocido de BMP4, se encuentra dentro de las células de la matriz del bulbo piloso. Otros factores importantes a tener en cuenta en el desarrollo del cabello son la expresión de Shh (sonic hedgehog), BMP7, BMP2, WNT y β-catenina, ya que son necesarios en la morfogénesis en etapa temprana.

Otros genes que pueden inhibir o interactuar con BMP4 son noggin, follistatin, gremlin, que se expresan en los folículos pilosos en desarrollo. En ratones en los que falta noggin, hay menos folículos pilosos que en un ratón normal y se inhibe el desarrollo del folículo. En embriones de pollo se ha demostrado que la noggin expresada ectópicamente produce folículos agrandados, y la señalización de BMP4 muestra un destino de placa reprimido en las células cercanas. También se ha demostrado durante experimentos in vivo que la noggin induce el crecimiento del cabello en la piel posnatal.

La BMP4 es un componente importante de las vías biológicas que regulan la diferenciación del tallo piloso dentro del folículo piloso anágeno. Los niveles más altos de BMP4 expresados se encuentran dentro de la médula, las células del tallo piloso, la matriz pilosa distal y los precursores potenciales de la cutícula. Los dos métodos principales por los cuales la BMP4 inhibe la expresión del cabello son mediante la restricción de la expresión del factor de crecimiento en la matriz pilosa y el antagonismo entre la señalización de crecimiento y diferenciación.

Las vías que regulan la formación de folículos pilosos y el crecimiento del cabello son fundamentales para desarrollar métodos terapéuticos para las afecciones que provocan la caída del cabello. Dichas afecciones incluyen el desarrollo de nuevos folículos, el cambio de la forma de las características de los folículos existentes y la alteración del crecimiento del cabello en los folículos pilosos existentes. Además, la BMP4 y la vía a través de la cual actúa pueden proporcionar objetivos terapéuticos para la prevención de la caída del cabello.

Referencias

  1. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00021835 – Ensembl, mayo 2017
  2. ^ "Human PubMed Referencia:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  3. ^ "Mouse PubMed Referencia:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ van den Wijngaard A, Weghuis DO, Boersma CJ, van Zoelen EJ, Geurts van Kessel A, Olijve W (noviembre de 1995). "La cartografía fina del gen de proteína morfogenética del hueso humano-4 (BMP4) al cromosoma 14q22-q23 por hibridación in situ" (PDF). Genómica. 27 (3): 559–60. doi:10.1006/geno.1995.1096. Hdl:2066/22049. PMID 7558046.
  5. ^ Oida S, Iimura T, Maruoka Y, Takeda K, Sasaki S (noviembre de 1995). "Cloning and sequence of bone morphogenetic protein 4 (BMP-4) from a human placental cDNA library". DNA Seq. 5 (5): 273-5. doi:10.3109/10425179509030980. PMID 7579580.
  6. ^ Knöchel S, Dillinger K, Köster M, Knöchel W (noviembre de 2001). "Strutura y expresión de genes Xenopus tropicalis BMP-2 y BMP-4". Mech. Dev. 109 (1): 79–82. doi:10.1016/S0925-4773(01)00506-8PMID 11677055. S2CID 792305.
  7. ^ Miyazaki Y, Oshima K, Fogo A, Hogan BL, Ichikawa I (abril de 2000). "La proteína morfogenética sola 4 regula el sitio y elongación del uréter del ratón". The Journal of Clinical Investigation. 105 (7): 863–873. doi:10.1172/JCI8256. 377476. PMID 10749566.
  8. ^ Biniazan F, Manzari-Tavakoli A, Safaeinejad F, Moghimi A, Rajaei F, Niknejad H (Febrero 2021). "El efecto de diferenciación de la proteína morfogenética ósea (BMP) sobre células madre epiteliales annióticas humanas para expresar marcadores de linaje ectodérmico". Cell and Tissue Research. 383 (2): 751–763. doi:10.1007/s00441-020-03280-z. PMID 32960356. S2CID 221843254.
  9. ^ Winnier G, Blessing M, Labosky PA, Hogan BL (septiembre de 1995). "La proteína morfogenética sola-4 es necesaria para la formación y el patrón de mesodermo en el ratón". Genes " Development. 9 (17): 2105–2116. doi:10.1101/gad.9.17.2105. PMID 7657163.
  10. ^ Wolpert L, Tickle C, Arias AM, Lawrence P, Lumsden A, Robertson E, Meyerowitz E, Smith J (2015). "Vertebrate development III: Chick and mouse - complete the body plan". Principios de desarrollo (Fifth ed.). Oxford, Reino Unido. p. 207. ISBN 978-0-19-870988-6.{{cite book}}: CS1 maint: localización desaparecido editor (link)
  11. ^ Graham et al., 1994
  12. ^ Mira H, Andreu Z, Suh H, Lie DC, Jessberger S, Consiglio A, San Emeterio J, Hortigüela R, Marqués-Torrejón MA, Nakashima K, Colak D, Götz M, Fariñas I, Gage FH (2010). "Signaling through BMPR-IA regula la quiescencia y la actividad a largo plazo de las células madre neuronales en el hipocampo adulto". Cell Stem Cell. 7 (1): 78–89. doi:10.1016/j.stem.2010.04.016. PMID 20621052.
  13. ^ Colak D, Mori T, Brill MS, Pfeifer A, Falk S, Deng C, Monteiro R, Mummery C, Sommer L, Götz M (2008). "La neurogenesis adulta requiere una proteína morfógena ósea mediada por Smad4 en las células madre". The Journal of Neuroscience. 28 (2): 434-446. doi:10.1523/JNEUROSCI.4374-07.2008. PMC 6670509. PMID 18184786.
  14. ^ a b Farioli-Vecchioli S, Ceccarelli M, Saraulli D, Micheli L, Cannas S, D'Alessandro F, Scardigli R, Leonardi L, Cinà I, Costanzi M, Mattera A, Cestari V, Tirone F (2014). "Tis21 es necesario para la neurogénesis adulta en la zona subventricular y para el comportamiento olfativo que regula ciclones, BMP4, Hes1/5 e Ids". Neuroci de células frontales. 8: 98. doi:10.3389/fncel.2014.00098. PMC 3977348. PMID 24744701.
  15. ^ a b Nilsson EE, Skinner MK (octubre de 2003). "La proteína morfogenética sola-4 actúa como factor de supervivencia del folículo ovárico y promueve el desarrollo del folículo primordial". Biol. Reprod. 69 (4): 1265–72. doi:10.1095/biolreprod.103.018671. PMID 12801979. S2CID 2141586.
  16. ^ Arteaga-Solis E, Gayraud B, Lee SY, Shum L, Sakai L, Ramírez F (julio de 2001). "Regulación de patrones de extremidad por microfibriles extracelulares". J. Cell Biol. 154 (2): 275–81. doi:10.1083/jcb.200105046. PMC 2150751. PMID 11470817.
  17. ^ a b Blázquez-Medela AM, Jumabay M, Boström KI (mayo de 2019). "Más allá del hueso: la proteína morfogenética ósea indicando en el tejido adiposo". Reseñas de obesidad. 20 (5): 648-658. doi:10.1111/obr.12822. PMC 6447448. PMID 30609449.
  18. ^ Miyazaki Y, Oshima K, Fogo A, Ichikawa I (marzo de 2003). "Evidence that bone morphogenetic protein 4 has multiple biological functions during riñón and urinary tract development". Kidney Int. 63 (3): 835-44. doi:10.1046/j.1523-1755.2003.00834.x. PMID 12631064.
  19. ^ Hemmati-Brivanlou A, Thomsen GH (1995). "Modelos mesoderales ventrales en embriones Xenopus: patrones de expresión y actividades de BMP-2 y BMP-4". Dev. Genet. 17 (1): 78–89. doi:10.1002/dvg.1020170109. PMID 7554498.
  20. ^ Selleck MA, García-Castro MI, Artinger KB, Bronner-Fraser M (diciembre de 1998). "Los efectos de Shh y Noggin en la formación de la cresta neural demuestran que se requiere BMP en el tubo neural pero no ectodermo". Desarrollo. 125 (24): 4919–30. doi:10.1242/dev.125.24.4919. PMID 9811576. Archivado desde el original el 20 de mayo de 2022. Retrieved 22 de agosto 2021.
  21. ^ Lee TJ, Jang J, Kang S, Jin M, Shin H, Kim DW, Kim BS (enero de 2013). "Enhancement of osteogenic and chondrogenic differentiation of human embrionic th cells by mesodermal lineage induction with BMP-4 and FGF2 treatment". Biochem. Biofias. Res. Commun. 430 (2): 793–7. doi:10.1016/j.bbrc.2012.11.067. PMID 23206696.
  22. ^ Kurmann AA, Serra M, Hawkins F, Rankin SA, Mori M, Astapova I, Ullas S, Lin S, Bilodeau M, Rossant J, Jean JC, Ikonomou L, Deterding RR, Shannon JM, Zorn AM, Hollenberg AN, Kotton DN (noviembre 2015). "Regeneración de la función tiroidea por trasplante de células madre pluripotente diferenciadas". Cell Stem Cell. 17 (5): 527–42. doi:10.1016/j.stem.2015.09.004. PMC 4666682. PMID 26593959.
  23. ^ Watanabe Y, Le Douarin NM (junio de 1996). "Un papel para BMP-4 en el desarrollo del cartílago subcutáneo". Mech. Dev. 57 (1): 69–78. doi:10.1016/0925-4773(96)00534-5PMID 8817454. S2CID 16858412.
  24. ^ Abzhanov A, Protas M, Grant BR, Grant PR, Tabin CJ (septiembre de 2004). "Bmp4 y variación morfológica de picos en los pinzones de Darwin". Ciencia. 305 (5689): 1462-5. Código:2004...305.1462A. doi:10.1126/science.1098095. PMID 15353802. S2CID 17226774.
  25. ^ Aono A, Hazama M, Notoya K, Taketomi S, Yamasaki H, Tsukuda R, Sasaki S, Fujisawa Y (mayo de 1995). "Potent ectopic hueso-inducing activity of bone morphogenetic protein-4/7 heterodimer". Biochem. Biofias. Res. Commun. 210 (3): 670–7. doi:10.1006/bbrc.1995.1712. PMID 7763240.
  26. ^ a b Botchkarev VA, Botchkareva NV, Roth W, Nakamura M, Chen LH, Herzog W, Lindner G, McMahon JA, Peters C, Lauster R, McMahon AP, Paus R (julio de 1999). "Noggin es un estimulador mesenquimally derivado de la inducción del pelo-folículo". Nat. Cell Biol. 1 (3): 158–64. doi:10.1038/11078. PMID 10559902. S2CID 8777441.
  27. ^ Metz A, Knöchel S, Büchler P, Köster M, Knöchel W (junio de 1998). "Análisis estructural y funcional del promotor BMP-4 en embriones tempranos de Xenopus laevis". Mech. Dev. 74 (1–2): 29–39. doi:10.1016/S0925-4773(98)00059-8PMID 9651472. S2CID 14496024.
  28. ^ Yu M, Wang H, Fan Z, Xie C, Liu H, Liu Y, Han D, Wong SW, Feng H (julio 2019). "BMP4 mutaciones en la edad de los dientes y baja masa ósea". Archivos de Biología Oral. 103: 40–46. doi:10.1016/j.archoralbio.2019.05.012. PMC 6639811. PMID 31128441.
  29. ^ "Entrez Gene: BMP4 proteína morfogenética ósea 4".
  30. ^ a b c d Miyazono K, Kamiya Y, Morikawa M (enero de 2010). "Receptores de proteína morfogenética y transducción de señal". J. Biochem. 147 (1): 35–51. doi:10.1093/jb/mvp148. PMID 19762341.
  31. ^ a b Cell Signaling Technology, Inc. "Mitogen-Activated Protein Kinase Cascades". Retrieved 17 de noviembre 2012.
  32. ^ a b Derynck R, Zhang YE (octubre de 2003). "Smad-dependientes y Smad-independientes caminos en la señalización familiar TGF-beta". Naturaleza. 425 (6958): 577–84. Código:2003Natur.425..577D. doi:10.1038/nature02006. PMID 14534577. S2CID 4419607.
  33. ^ Kan L, Hu M, Gomes WA, Kessler JA (octubre de 2004). "Los ratones transgénicos sobreexpresando BMP4 Desarrollar una fibrodisplasia Ossificans Progressiva (FOP)-Como Fenotipo". Am. J. Pathol. 165 (4): 1107–15. doi:10.1016/S0002-9440(10)63372-X. PMC 1618644. PMID 15466378.
  34. ^ Dixon MJ, Marazita ML, Beaty TH, Murray JC (marzo 2011). "Labio izquierdo y paladar: comprensión de las influencias genéticas y ambientales". Nat. Rev. Genet. 12 (3): 167–78. doi:10.1038/nrg2933. PMC 3086810. PMID 21331089.
  35. ^ Furuta Y, Hogan BL (diciembre de 1998). "BMP4 es esencial para la inducción de lentes en el embrión del ratón". Genes Dev. 12 (23): 3764–75. doi:10.1101/gad.12.23.3764. PMC 317259. PMID 9851982.
  36. ^ Faber SC, Robinson ML, Makarenkova HP, Lang RA (agosto de 2002). "Se requiere señalización rápida para el desarrollo de células de fibra de lentes primarios". Desarrollo. 129 (15): 3727–37. doi:10.1242/dev.129.15.3727. PMID 12117821.
  37. ^ Cotsarelis G, Millar SE (julio de 2001). "Hacia una comprensión molecular de la pérdida del cabello y su tratamiento". Trends Mol Med. 7 (7): 293–301. doi:10.1016/S1471-4914(01)02027-5. PMID 11425637.
  38. ^ a b Millar SE (febrero de 2002). "Mecanismos moleculares que regulan el desarrollo del folículo capilar". J. Invest. Dermatol. 118 (2): 216–25. doi:10.1046/j.0022-202x.2001.01670.x. PMID 11841536.
  39. ^ Kulessa H, Turk G, Hogan BL (diciembre de 2000). "La inhibición de la señalización Bmp afecta el crecimiento y la diferenciación en el folículo del pelo anageno". EMBO J. 19 (24): 6664–74. doi:10.1093/emboj/19.24.6664. PMC 305899. PMID 11118201.
  40. ^ a b Huelsken J, Vogel R, Erdmann B, Cotsarelis G, Birchmeier W (mayo de 2001). "La beta-Catenina controla la morfogénesis del folículo del cabello y la diferenciación de células madre en la piel". Celular. 105 (4): 533–45. doi:10.1016/S0092-8674(01)00336-1PMID 11371349. S2CID 16775006.
  41. ^ Feijen A, Goumans MJ, van den Eijnden-van Raaij AJ (diciembre de 1994). "Expresión de subunidades de activin, receptores de activin y fonistatina en embriones de ratón postimplantación sugiere funciones específicas de desarrollo para diferentes activinas". Desarrollo. 120 (12): 3621–37. doi:10.1242/dev.120.12.3621. PMID 7821227.
  42. ^ Botchkarev VA, Botchkareva NV, Nakamura M, Huber O, Funa K, Lauster R, Paus R, Gilchrest BA (octubre de 2001). "Se requiere nada para la inducción de la fase de crecimiento del folículo del cabello en la piel postnatal". FASEB J. 15 (12): 2205-14. doi:10.1096/fj.01-0207com. PMID 11641247. S2CID 10236217.

Más lectura

  • Wozney JM, Rosen V, Celeste AJ, Mitsock LM, Whitters MJ, Kriz RW, Hewick RM, Wang EA (1989). "Controladores de la formación ósea: clones y actividades moleculares". Ciencia. 242 (4885): 1528–34. código:1988Sci...242.1528W. doi:10.1126/ciencia.3201241. PMID 3201241.
  • Rosenzweig BL, Imamura T, Okadome T, Cox GN, Yamashita H, ten Dijke P, Heldin CH, Miyazono K (1995). "Cloning and characterization of a human type II receive for bone morphogenetic proteins". Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 92 (17): 7632–6. Bibcode:1995PNAS...92.7632R. doi:10.1073/pnas.92.17.7632. PMC 41199. PMID 7644468.
  • Nohno T, Ishikawa T, Saito T, Hosokawa K, Noji S, Wolsing DH, Rosenbaum JS (1995). "Identificación de un receptor de tipo II humano para la proteína morfogenética ósea-4 que forma complejos heteroméricos diferenciales con receptores de proteínas morfogenéticas óseas tipo I". J. Biol. Chem. 270 (38): 22522-6. doi:10.1074/jbc.270.38.22522. PMID 7673243.
  • Yamaji N, Celeste AJ, Thies RS, Song JJ, Bernier SM, Goltzman D, Lyons KM, Nove J, Rosen V, Wozney JM (1995). "Un receptor de serina de mamíferos/tonina cinasa se une específicamente a BMP-2 y BMP-4". Biochem. Biofias. Res. Commun. 205 (3): 1944–51. doi:10.1006/bbrc.1994.2898. PMID 7811286.
  • Harris SE, Harris MA, Mahy P, Wozney J, Feng JQ, Mundy GR (1994). "Expresión de ARN mensajeros de proteína morfogenética ósea por rata normal y células cancerosas de próstata y próstata humana". Prostate. 24 (4): 204–11. doi:10.1002/pros.2990240406. PMID 8146069. S2CID 21276656.
  • van den Wijngaard A, van Kraay M, van Zoelen EJ, Olijve W, Boersma CJ (1996). "Organización genómica de la proteína morfogenética del hueso humano-4 gen: base molecular para múltiples transcripciones" (PDF). Biochem. Biofias. Res. Commun. 219 (3): 789-94. doi:10.1006/bbrc.1996.0312. Hdl:2066/23948. PMID 8645259.
  • Nishitoh H, Ichijo H, Kimura M, Matsumoto T, Makishima F, Yamaguchi A, Yamashita H, Enomoto S, Miyazono K (1996). "Identificación de los receptores serine/threonine kinase tipo I y tipo II para el factor de crecimiento/diferenciación-5". J. Biol. Chem. 271 (35): 21345–52. doi:10.1074/jbc.271.35.21345. PMID 8702914.
  • Bonaldo MF, Lennon G, Soares MB (1997). "Normalización y resta: dos enfoques para facilitar el descubrimiento de genes". Resoluciones genómicas. 6 (9): 791–806. doi:10.1101/gr.6.9.791. PMID 8889548.
  • Shore EM, Xu M, Shah PB, Janoff HB, Hahn GV, Deardorff MA, Sovinsky L, Spinner NB, Zasloff MA, Wozney JM, Kaplan FS (1998). "La proteína morfogenética ósea humana 4 (BMP-4) gen: estructura molecular y regulación transcripcional". Calcif. Tissue Int. 63 (3): 221–9. doi:10.1007/s002239900518. PMID 9701626. S2CID 8339465.
  • Tucker AS, Matthews KL, Sharpe PT (1998). "Transformación del tipo de diente inducida por inhibición de señalización BMP". Ciencia. 282 (5391): 1136-8. Código:1998...282.1136T. doi:10.1126/ciencia.282.5391.1136. PMID 9804553.
  • Van den Wijngaard A, Pijpers MA, Joosten PH, Roelofs JM, Van zoelen EJ, Olijve W (1999). "Caracterización celular de dos promotores en el gen de proteína morfogenética del hueso humano-4". J. Bone Miner. Res. 14 (8): 1432–41. doi:10.1359/jbmr.1999.14.8.1432. PMID 10457277.
  • Li W, LoTurco JJ (2000). "Noggin es un regulador negativo de la diferenciación neuronal en el desarrollo del neocortex". Dev. Neurosci. 22 (1–2): 68–73. doi:10.1159/000017428. PMID 10657699. S2CID 35547875.
  • Raatikainen-Ahokas A, Hytönen M, Tenhunen A, Sainio K, Sariola H (2000). "BMP-4 afecta la diferenciación del mesenquima metánico y revela un eje anterior-posterior temprano del riñón embrionario". Dev. Dyn. 217 (2): 146–58. doi:10.1002/(SICI)1097-0177(200002)217:2 obtenidos146::AID-DVDY2 confidencial3.0.CO;2-I. PMID 10706139. S2CID 11672134.
  • van den Wijngaard A, Mulder WR, Dijkema R, Boersma CJ, Mosselman S, van Zoelen EJ, Olijve W (2000). "Los antiestrógenos regulan específicamente la actividad promotora de proteínas morfogenéticas óseas en células osteoblásticas humanas". Mol. Endocrinol. 14 (5): 623–33. doi:10.1210/mend.14.5.0463. PMID 10809227.
  • Ying Y, Liu XM, Marble A, Lawson KA, Zhao GQ (2000). "Requisito de Bmp8b para la generación de células primordiales germen en el ratón". Mol. Endocrinol. 14 (7): 1053–63. doi:10.1210/mend.14.7.0479. PMID 10894154.
  • Nakade O, Takahashi K, Takuma T, Aoki T, Kaku T (2001). "Efecto del calcio extracelular en la expresión genética de la proteína morfogenética ósea-2 y -4 de las células óseas humanas normales". J. Bone Miner. Metab. 19 (1): 13–9. doi:10.1007/s007740170055. PMID 11156467. S2CID 23873280.
  • Hatta T, Konishi H, Katoh E, Natsume T, Ueno N, Kobayashi Y, Yamazaki T (2001). "Identificación del sitio de unión de ligando del receptor IA tipo BMP para BMP-4". Biopolímeros. 55 (5): 399–406. doi:10.1002/1097-0282(2000)55:5 obtenidos399::AID-BIP1014 Conf3.0.CO;2-9. PMID 11241215.
  • Aoki H, Fujii M, Imamura T, Yagi K, Takehara K, Kato M, Miyazono K (2001). "Efectos sinérgicos de diferentes receptores de proteína morfogenética ósea tipo I en la inducción de fosfatasa alcalina". J. Cell Sci. 114 (Pt 8): 1483–9. doi:10.1242/jcs.114.8.1483. PMID 11282024.
  • Kalinovsky A, Boukhtouche F, Blazeski R, Bornmann C, Suzuki N, Mason CA, Scheiffele P (2011). Polleux F (ed.). "Development of Axon-Target Specificity of Ponto-Cerebellar Afferents". PLOS Biología. 9 (2): e1001013. doi:10.1371/journal.pbio.1001013. PMC 3035609. PMID 21346800.
  • Cotsarelis G, Millar SE (julio de 2001). "Hacia una comprensión molecular de la pérdida del cabello y su tratamiento". Trends Mol Med. 7 (7): 293–301. doi:10.1016/S1471-4914(01)02027-5. PMID 11425637.
  • Feijen A, Goumans MJ, van den Eijnden-van Raaij AJ (diciembre de 1994). "Expresión de subunidades de activin, receptores de activin y fonistatina en embriones de ratón postimplantación sugiere funciones específicas de desarrollo para diferentes activinas". Desarrollo. 120 (12): 3621–37. doi:10.1242/dev.120.12.3621. PMID 7821227.
  • Graham A, Francis-West P, Brickell P, Lumsden A (diciembre de 1994). "La molécula de señalización BMP4 media apoptosis en la cresta neural rombencefálica". Naturaleza. 372 (6507): 684–6. Código:1994Natur.372..684G. doi:10.1038/372684a0. PMID 7990961. S2CID 4361935.
  • Huelsken J, Vogel R, Erdmann B, Cotsarelis G, Birchmeier W (mayo de 2001). "La beta-Catenina controla la morfogénesis del folículo del cabello y la diferenciación de células madre en la piel". Celular. 105 (4): 533–45. doi:10.1016/S0092-8674(01)00336-1PMID 11371349. S2CID 16775006.
  • Kulessa H, Turk G, Hogan BL (diciembre de 2000). "La inhibición de la señalización Bmp afecta el crecimiento y la diferenciación en el folículo del pelo anageno". EMBO J. 19 (24): 6664–74. doi:10.1093/emboj/19.24.6664. PMC 305899. PMID 11118201.
  • Leong LM, Brickell PM (diciembre de 1996). "Proteína morfógena ósea-4". Int. J. Biochem. Cell Biol. 28 (12): 1293–6. doi:10.1016/S1357-2725(96)00075-1. PMID 9022288.
  • Liem KF, Tremml G, Roelink H, Jessell TM (septiembre de 1995). "Doral differentiation of neural plate cells induced by BMP-mediated signals from epidermal ectoderm". Celular. 82 (6): 969-79. doi:10.1016/0092-8674(95)90276-7PMID 7553857. S2CID 17106597.
  • Millar SE (febrero de 2002). "Mecanismos moleculares que regulan el desarrollo del folículo capilar". J. Invest. Dermatol. 118 (2): 216–25. doi:10.1046/j.0022-202x.2001.01670.x. PMID 11841536.
  • Pourquié O, Fan CM, Coltey M, Hirsinger E, Watanabe Y, Bréant C, Francis-West P, Brickell P, Tessier-Lavigne M, Le Douarin NM (Febrero de 1996). "Señales laterales y axiales implicados en la pauta aviar somita: un papel para BMP4". Celular. 84 (3): 461–71. doi:10.1016/S0092-8674(00)81291-XPMID 8608600. S2CID 15824329.
  • Wang EA, Israel DI, Kelly S, Luxenberg DP (1993). "La proteína morfogenética sola-2 causa compromiso y diferenciación en células C3H10T1/2 y 3T3". Factores de crecimiento. 9 (1): 57–71. doi:10.3109/08977199308991582.
  • Winnier G, Blessing M, Labosky PA, Hogan BL (septiembre de 1995). "La proteína morfogenética sola-4 es necesaria para la formación y el patrón de mesodermo en el ratón". Genes Dev. 9 (17): 2105-16. doi:10.1101/gad.9.17.2105. PMID 7657163.
  • BMPedia - la morfogenética ósea Proteína Wiki
  • BMP4 ubicación del gen humano en el navegador de genoma UCSC.
  • Los detalles del gen humano BMP4 en el navegador de genoma UCSC.
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