Proteína morfogenética ósea 15

La proteína morfogenética ósea 15 (BMP-15) es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen BMP15. Interviene en la foliculogénesis, el proceso en el que los folículos primordiales se transforman en folículos preovulatorios.

El gen BMP-15 se encuentra en el cromosoma X y, mediante el análisis de transferencia Northern, el ARNm de BMP-15 se expresa localmente en los ovarios de los ovocitos solo después de que han comenzado a atravesar las etapas primarias del desarrollo. BMP-15 se traduce como una preproproteína que se compone de un solo péptido, que contiene una prorregión y una región madura más pequeña. El procesamiento intracelular conduce entonces a la eliminación de la prorregión, dejando que la región madura biológicamente activa realice las funciones. Esta proteína es miembro de la superfamilia del factor de crecimiento transformante beta (TGF-β) y es una molécula de señalización paracrina. La mayoría de las BMP activas tienen una estructura común, en la que contienen 7 cisteínas, 6 de las cuales forman tres enlaces disulfuro intramoleculares y la séptima está involucrada en la formación de dímeros con otros monómeros. BMP-15 es una excepción a esto, ya que la molécula no contiene la séptima cisteína. En cambio, en BMP-15 la cuarta cisteína es reemplazada por una serina.

BMP-15 y GDF9 interactúan entre sí y trabajan sinérgicamente para tener interacciones similares con la célula diana. BMP15 puede actuar como un heterodímero con GDF9 o por sí solo como un homodímero. En la mayoría de la familia BMP, los heterodímeros y homodímeros se forman cuando la séptima cisteína está involucrada en la formación de un enlace covalente, lo que conduce a la dimerización. Sin embargo, en BMP-15, los homodímeros se forman cuando hay un enlace no covalente entre dos subunidades de BMP-15.

Las funciones de BMP-15 incluyen:

• Promoción del crecimiento y maduración de los folículos ováricos, partiendo de las fases primarias de la gónadotropina-independiente de la folículogénesis.
• Regulación de la sensibilidad de las células granulosa a la acción hormonal estimulante folículo (FSH), contribuyendo a la determinación del número de huevos ovulados.
• Prevención de apoptosis celular de granulosa.

La foliculogénesis es un proceso importante para el desarrollo y mantenimiento de la fertilidad. Los folículos primordiales se almacenan en el ovario y a lo largo de la vida se activan para pasar por cambios morfológicos hasta convertirse en folículos preovulatorios listos para la ovulación, momento en el que el ovocito se libera en la trompa de Falopio del tracto reproductor femenino.

Las funciones principales de BMP-15 son cruciales para el comienzo de la foliculogénesis como se ve en la Imagen 1. El folículo primordial está formado por el ovocito y una sola capa de células de la granulosa aplanadas. BMP-15 se libera desde el ovocito hacia el tejido granuloso circundante donde se une a dos receptores unidos a la membrana en las células de la granulosa. Esto promueve la proliferación de células de la granulosa a través de la mitosis. BMP-15 promueve el cambio de folículos primordiales a primarios y secundarios que están rodeados por varias capas de células de la granulosa pero no promueve la transición a folículos preovulatorios. BMP-15 previene la diferenciación en folículo preovulatorio inhibiendo la acción de FSH en la granulosa. FSH es liberada por la hipófisis anterior como parte del eje hipotálamo-hipófisis-gonadal y promueve la diferenciación de folículos tempranos en folículos preovulatorios posteriores. La BMP-15 impide esta transición al inhibir la producción del ARNm del receptor de FSH en las células de la granulosa. Por lo tanto, la FSH no puede unirse a las células de la granulosa, lo que inhibe la producción de progesterona dependiente de FSH y la luteinización, por lo que las células de la granulosa no se diferencian.

Como la BMP-15 actúa directamente sobre las células de la granulosa, tiene una influencia importante en la función de la granulosa, incluida la inhibición de la esteroidogénesis, la luteinización y la diferenciación del cúmulo, sin las cuales se produciría infertilidad y falta de foliculogénesis.

En las investigaciones se suele recurrir a especies de mamíferos distintas de la humana para aprender más sobre la biología humana.

Dos razas de ovejas, Inverdale y Hanna, son portadoras heterocigóticas naturales de mutaciones puntuales en el gen BMP-15. Estas mutaciones puntuales dan lugar a tasas de ovulación más altas y a camadas de mayor tamaño que las razas de ovejas con un genotipo BMP-15 de tipo salvaje. Esta superfertilidad se imitó más tarde mediante la inmunización de ovejas de tipo salvaje contra BMP-15 utilizando diversas técnicas de inmunización. Las ovejas portadoras de alelos homocigóticos para las mutaciones BMP-15 de Inverdale y Hanna son infértiles, ya que tienen ovarios en estrías y la etapa primaria de la foliculogénesis está inhibida. Estos estudios sugieren que la BMP-15 desempeña un papel vital en la regulación normal de la foliculogénesis y la ovulación en las ovejas.

En los ratones, el homólogo de BMP-15 no es tan importante fisiológicamente. Tras la eliminación selectiva de un exón de bmp15, los ratones presentaron solo subfertilidad en homocigotos y ningún fenotipo aberrante claro en heterocigotos. Los ratones mutantes homocigotos no sufrieron una foliculogénesis reducida ni una progresión folicular impactada, a diferencia de lo que ocurrió en los experimentos de eliminación del homólogo en ovejas. La subfertilidad observada en el fenotipo mutante homocigoto se atribuyó a una ovulación defectuosa y una viabilidad reducida de los embriones. Aquí se puede afirmar que BMP-15 no es tan vital para la fertilidad normal de las hembras de ratón como lo es para las ovejas.

Los seres humanos muestran un fenotipo similar al de las ovejas Inverdale/Hanna en lo que respecta a la fertilidad femenina. En las mujeres, una mutación en BMP-15 está relacionada con la insuficiencia ovárica hipergonadotrópica debido a la disgenesia ovárica. En este caso, los investigadores pudieron identificar que el padre de las dos hermanas que presentaban esta mutación no tenía un fenotipo documentado asociado con la mutación, por lo que BMP-15 parece afectar solo a las hembras. En ligero contraste con los informes sobre las ovejas, las mujeres en este estudio eran heterocigotas para la mutación BMP-15 pero presentaban ovarios en estrías, un fenotipo muy similar al observado en las ovejas mutantes homocigotas. Las hermanas presentaron amenorrea primaria, lo que demuestra que BMP-15 también es vital para la fertilidad femenina humana normal, en concordancia con el modelo ovino.

La teoría principal que explica esta marcada diferencia entre las especies de mamíferos se relaciona con el número de folículos que normalmente ovulan en cada ciclo en cada especie. Los humanos y las ovejas son monoovulatorios, lo que podría explicar la diferencia en el tamaño de la camada observada en los individuos mutantes. Como los ratones son poliovulatorios, el papel de la BMP-15 en la fertilidad de las hembras de ratón puede no ser tan obvio.

Las mutaciones en el gen de la BMP-15 se han asociado con complicaciones reproductivas en mujeres, debido a la naturaleza ligada al cromosoma X de la proteína. Debido a su papel en la foliculogénesis, las mutaciones pueden provocar subfertilidad a través de una foliculogénesis reducida o ausente. En combinación con GDF-9, la BMP-15 mutante también se asocia con defectos de ovulación, insuficiencia ovárica prematura y otras patologías reproductivas.

Los defectos de BMP-15 se han relacionado con la esterilidad femenina, el síndrome de ovario poliquístico (SOP), la insuficiencia ovárica primaria (IOP) y la endometriosis. Se ha observado que las mujeres con SOP tienen niveles más elevados de BMP-15, mientras que se han identificado mutaciones sin sentido de la proteína en mujeres con IOP.

Las investigaciones también han descubierto que la BMP-15 mutante heredada está implicada en la patogénesis de la insuficiencia ovárica hipergonadotrópica. Esta afección se desarrolla debido al papel de la BMP-15 en la foliculogénesis y a los errores que se producen cuando se hereda un gen mutante. La proteína está vinculada a la disgenesia ovárica familiar que da lugar a la insuficiencia ovárica hipergonadotrópica.

La importancia de la BMP-15 en la ovulación y la foliculogénesis ha sido resaltada por la investigación sobre el síndrome de Turner, una anomalía cromosómica en la que las mujeres carecen total o parcialmente de un cromosoma X. Dependiendo de la mutación cromosómica, la dosis del gen BMP-15 varía e impacta en el desarrollo ovárico en pacientes con síndrome de Turner. Por lo tanto, el gen está involucrado en la determinación del alcance de los defectos ováricos presentes en el síndrome de Turner.

La BMP-15 también está presente en animales y participa en la reproducción, como en ratones y ovejas. Se ha demostrado que los niveles reducidos de BMP-15 en ovejas aumentan la ovulación, lo que conduce a camadas más grandes.

• Human BMP15 genome location and BMP15 gene details page in the UCSC Genome Browser.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, que es de dominio público.