Proteína de señalización agutí

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La proteína de señalización del agutí es una proteína que en los humanos está codificada por el gen ASIP. Es responsable de la distribución del pigmento melanina en los mamíferos. El agutí interactúa con el receptor de melanocortina 1 para determinar si el melanocito (célula pigmentaria) produce feomelanina (un pigmento rojo a amarillo) o eumelanina (un pigmento marrón a negro). Esta interacción es responsable de la formación de bandas claras y oscuras diferenciadas en el pelo de animales como el agutí, de donde toma su nombre el gen. En otras especies como los caballos, la señalización del agutí es responsable de determinar qué partes del cuerpo serán rojas o negras. Los ratones con agutí de tipo salvaje serán de color marrón grisáceo, con cada pelo siendo en parte amarillo y en parte negro. Las mutaciones de pérdida de función en ratones y otras especies causan coloración negra del pelaje, mientras que las mutaciones que provocan expresión en todo el cuerpo en ratones causan pelaje amarillo y obesidad.

La proteína de señalización de agouti (ASIP) es un antagonista competitivo de la hormona estimulante de melanocitos alfa (α-MSH) para unirse a las proteínas del receptor de melanocortina 1 (MC1R). La activación por α-MSH provoca la producción de la eumelanina más oscura, mientras que la activación por ASIP provoca la producción de la feomelanina más roja. Esto significa que donde y mientras se expresa agouti, la parte del cabello que está creciendo será amarilla en lugar de negra.

Función

En los ratones, el gen agouti codifica una molécula de señalización paracrina que hace que los melanocitos del folículo piloso sinteticen el pigmento amarillo feomelanina en lugar del pigmento negro o marrón eumelanina. Los efectos pleiotrópicos de la expresión constitutiva del gen del ratón incluyen obesidad de inicio en la edad adulta, mayor susceptibilidad a tumores e infertilidad prematura. Este gen es muy similar al gen del ratón y codifica una proteína secretada que puede (1) afectar la calidad de la pigmentación del cabello, (2) actuar como un agonista inverso de la hormona estimulante de melanocitos alfa, (3) desempeñar un papel en los aspectos neuroendocrinos de la acción de la melanocortina y (4) tener un papel funcional en la regulación del metabolismo lipídico en los adipocitos.

En ratones, el alelo salvaje agouti (A) presenta un fenotipo gris, sin embargo, se han identificado muchas variantes alélicas a través de análisis genéticos, que dan como resultado una amplia gama de fenotipos distintos del pelaje gris típico. Las variantes alélicas más estudiadas son la mutación amarillo letal (Ay) y la mutación amarillo viable (Avy) que son causadas por la expresión ectópica de agouti. Estas mutaciones también están asociadas con el síndrome de obesidad amarilla que se caracteriza por la aparición temprana de obesidad, hiperinsulinemia y tumorogénesis. El locus del gen agouti murino se encuentra en el cromosoma 2 y codifica una proteína de 131 aminoácidos. Esta proteína señala la distribución de los pigmentos de melanina en los melanocitos epiteliales ubicados en la base de los folículos pilosos y su expresión es más sensible en el pelo ventral que en el pelo dorsal. El agouti no se secreta directamente en el melanocito, ya que funciona como un factor paracrino en las células de las papilas dérmicas para inhibir la liberación de melanocortina. La melanocortina actúa en los melanocitos foliculares para aumentar la producción de eumelanina, un pigmento de melanina responsable del cabello castaño y negro. Cuando se expresa agouti, predomina la producción de feomelanina, un pigmento de melanina que produce cabello de color amarillo o rojo.

Estructura

NMR estructura familia de Agouti Signalling Protein, C-terminal nudo dominio. Entrada PDB 1y7k

El péptido de señalización de Agouti adopta un motivo de nudo de cistina inhibidor. Junto con el péptido homólogo relacionado con Agouti, estas son las únicas proteínas de mamíferos conocidas que adoptan este pliegue. El péptido consta de 131 aminoácidos.

Mutaciones

La mutación amarillo letal (Ay) fue la primera mutación embrionaria que se caracterizó en ratones, ya que los ratones homocigotos amarillo letal (Ay/ Ay) mueren temprano en el desarrollo, debido a un error en la diferenciación del trofectodermo. Los homocigotos amarillo letal son raros hoy en día, mientras que los heterocigotos amarillo letal y amarillo viable (Ay/a y Avy/a) siguen siendo más comunes. En ratones de tipo salvaje, agouti solo se expresa en la piel durante el crecimiento del pelo, pero estas mutaciones amarillas dominantes hacen que se exprese también en otros tejidos. Esta expresión ectópica del gen agouti está asociada con el síndrome de obesidad amarilla, caracterizado por obesidad de aparición temprana, hiperinsulinemia y tumorogénesis.

La mutación amarillo letal (Ay) se debe a una deleción anterior en el sitio de inicio de la transcripción de agouti. Esta deleción hace que se pierda la secuencia genómica de agouti, excepto el promotor y el primer exón no codificante de Raly, un gen expresado de forma ubicua en los mamíferos. Los exones codificantes de agouti se colocan bajo el control del promotor de Raly, lo que inicia la expresión ubicua de agouti, lo que aumenta la producción de feomelanina en lugar de eumelanina y da como resultado el desarrollo de un fenotipo amarillo.

Mecanismo propuesto para la relación entre ectopic hace mucho tiempo y el desarrollo de síndrome de obesidad amarilla

La mutación viable yellow (Avy) se debe a un cambio en la longitud del ARNm de agouti, ya que el gen expresado se vuelve más largo que la longitud normal del gen de agutí. Esto es causado por la inserción de un único retrotransposón de partícula A intracisternal (IAP) aguas arriba del sitio de inicio de la transcripción de agouti. En el extremo proximal del gen, un promotor desconocido hace que agouti se active constitucionalmente y los individuos presenten fenotipos consistentes con la mutación letal yellow. Aunque se desconoce el mecanismo de activación del promotor que controla la mutación viable yellow, la intensidad del color del pelaje se ha correlacionado con el grado de metilación del gen, que está determinado por la dieta materna y la exposición ambiental. Como el propio agouti inhibe los receptores de melanocortina responsables de la producción de eumelanina, el fenotipo amarillo se exacerba tanto en las mutaciones amarillo letal como en las amarillo viable a medida que aumenta la expresión del gen agouti.

Los heterocigotos del amarillo viable (Avy/a) y del amarillo letal (Ay/a) tienen una esperanza de vida más corta y mayores riesgos de desarrollar obesidad de aparición temprana, diabetes mellitus tipo II y diversos tumores. El mayor riesgo de desarrollar obesidad se debe a la desregulación del apetito, ya que el agouti agoniza la proteína relacionada con el agutí (AGRP), responsable de la estimulación del apetito a través de las neuronas orexigénicas NPY/AGRP hipotalámicas. El agutí también promueve la obesidad al antagonizar la hormona estimulante de los melanocitos (MSH) en el receptor de melanocortina (MC4R), ya que el MC4R es responsable de regular la ingesta de alimentos inhibiendo las señales del apetito. El aumento del apetito se asocia a alteraciones en el metabolismo de los nutrientes debido a las acciones paracrinas del agutí sobre el tejido adiposo, aumentando los niveles de lipogénesis hepática, disminuyendo los niveles de lipólisis y aumentando la hipertrofia de los adipocitos. Esto aumenta la masa corporal y conduce a dificultades para perder peso, ya que las vías metabólicas se desregulan. La hiperinsulinemia es causada por mutaciones en agutí, ya que la proteína agutí funciona de manera dependiente del calcio para aumentar la secreción de insulina en las células beta pancreáticas, lo que aumenta los riesgos de resistencia a la insulina. El aumento de la formación de tumores se debe al aumento de las tasas mitóticas de agutí, que se localizan en los tejidos epiteliales y mesenquimales.

Metilación e intervención dietética

Estos ratones son genéticamente idénticos a pesar de parecer fenotípicamente diferentes. El ratón sobre la madre de la izquierda fue alimentado Bisphenol A (BPA) con una dieta normal del ratón y el ratón sobre la madre de la derecha fue alimentado BPA con una dieta rica en metil. El ratón izquierdo es amarillo y obeso, mientras que el ratón derecho es marrón y saludable.

El funcionamiento correcto de agouti requiere la metilación del ADN. La metilación se produce en seis secuencias ricas en guanina-citosina (GC) en la repetición terminal de 5' del elemento IAP en la mutación viable yellow. La metilación en un gen hace que el gen no se exprese porque provocará la desactivación del promotor. En el útero, la dieta de la madre puede causar metilación o desmetilación. Cuando esta zona no está metilada, se produce la expresión ectópica de agouti y se muestran fenotipos amarillos porque se expresa la feomelanina en lugar de la eumelanina. Cuando la región está metilada, agouti se expresa normalmente y se producen fenotipos grises y marrones (eumelanina). El estado epigenético del elemento IAP está determinado por el nivel de metilación, ya que los individuos muestran una amplia gama de fenotipos en función de su grado de metilación del ADN. El aumento de la metilación se correlaciona con el aumento de la expresión del gen agouti normal. Los niveles bajos de metilación pueden inducir la impronta genética, lo que da como resultado que la descendencia muestre fenotipos consistentes con sus padres, ya que la expresión ectópica de agouti se hereda a través de mecanismos no genómicos.

La metilación del ADN está determinada in utero por la nutrición materna y la exposición ambiental. El metilo se sintetiza de novo, pero se obtiene a través de la dieta mediante ácido fólico, metionina, betaína y colina, ya que estos nutrientes alimentan una vía metabólica constante para la síntesis de metilo. Se requieren cantidades adecuadas de zinc y vitamina B12 para la síntesis de metilo, ya que actúan como cofactores para la transferencia de grupos metilo.

Cuando no se dispone de suficiente cantidad de metilo durante el desarrollo embrionario temprano, no se puede producir la metilación del ADN, lo que aumenta la expresión ectópica de agouti y da lugar a la presentación de los fenotipos amarillo letal y amarillo viable, que persisten hasta la edad adulta. Esto conduce al desarrollo del síndrome de obesidad amarilla, que perjudica el desarrollo normal y aumenta la susceptibilidad al desarrollo de enfermedades crónicas. Garantizar que las dietas maternas sean ricas en equivalentes de metilo es una medida preventiva clave para reducir la expresión ectópica de agouti en la descendencia. La intervención dietética mediante la suplementación con metilo reduce la impronta en el locus agouti, ya que un mayor consumo de metilo hace que el elemento IAP se metile por completo y se reduzca la expresión ectópica de agouti. Esto reduce la proporción de crías que presentan el fenotipo amarillo y aumenta el número de crías que se parecen a los ratones de tipo salvaje agouti con pelaje gris. Dos ratones genéticamente idénticos podrían verse muy diferentes fenotípicamente debido a las dietas de las madres mientras los ratones estaban en el útero. Si los ratones tienen el gen agouti, este puede expresarse debido a que la madre come una dieta típica y la descendencia tendría un pelaje amarillo. Si la misma madre hubiera comido una dieta rica en metilo suplementada con zinc, vitamina B12 y ácido fólico, entonces el gen agouti de la descendencia probablemente se metilaría, no se expresaría y el color del pelaje sería marrón. En los ratones, el color del pelaje amarillo también se asocia con problemas de salud, como la obesidad y la diabetes.

Human homologue

La proteína de señalización del agutí (ASP) es el homólogo humano del agutí murino. Está codificada por el gen agutí humano en el cromosoma 20 y es una proteína que consta de 132 aminoácidos. Se expresa mucho más ampliamente que el agutí murino y se encuentra en el tejido adiposo, el páncreas, los testículos y los ovarios, mientras que el agutí murino se expresa únicamente en los melanocitos. La ASP tiene un 85% de similitud con la forma murina del agutí. Como la expresión ectópica del agutí murino conduce al desarrollo del síndrome de obesidad amarilla, se espera que esto sea constante en los seres humanos. El síndrome de obesidad amarilla aumenta el desarrollo de muchas enfermedades crónicas, incluida la obesidad, la diabetes mellitus tipo II y la tumorigénesis.

La activación farmacológica de la ASP es similar a la del agutí murino, ya que los receptores de melanocortina se inhiben mediante antagonismo competitivo. La inhibición de la melanocortina por la ASP también puede realizarse mediante métodos no competitivos, lo que amplía su gama de efectos. La función de la ASP difiere de la del agutí murino. La ASP afecta la calidad de la pigmentación del pelo, mientras que el agutí murino controla la distribución de los pigmentos que determinan el color del pelaje. La ASP tiene funciones neuroendocrinas consistentes con las del agutí murino, ya que agoniza a través de las neuronas AgRP en el hipotálamo y antagoniza la MSH en los receptores MC4R que reducen las señales de saciedad. La AgRP actúa como un estimulador del apetito y aumenta el apetito al tiempo que disminuye el metabolismo. Debido a estos mecanismos, la AgRP puede estar relacionada con el aumento de la masa corporal y la obesidad tanto en humanos como en ratones. La sobreexpresión de AgRP se ha relacionado con la obesidad en los hombres, mientras que ciertos polimorfismos de AgRP se han relacionado con trastornos alimentarios como la anorexia nerviosa. El mecanismo subyacente a la hiperinsulinemia en humanos es consistente con el agouti murino, ya que la secreción de insulina se incrementa a través de la señalización sensible al calcio en las células beta pancreáticas. El mecanismo de la tumorogénesis inducida por ASP sigue siendo desconocido en humanos.

Véase también

  • Genética de coloración de Agouti
  • Peptide relacionado con Agouti
  • Imprensión genómica
  • Metilación
  • Epigenética

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  • agouti+proteína en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU.

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, que se encuentra en el dominio público.

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