Proteína de inmunoglobulina de unión

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La proteína de unión a inmunoglobulina (BiPS), también conocida como proteína regulada por glucosa de 78 kDa (GRP-78) o proteína de choque térmico de 70 kDa 5 (HSPA5), es una proteína que, en los humanos, está codificada por el gen HSPA5.

BiP es una chaperona molecular HSP70 ubicada en el lumen del retículo endoplasmático (RE). Se une a las proteínas recién sintetizadas a medida que se translocan al RE y las mantiene en un estado apto para su posterior plegamiento y oligomerización. BiP también es un componente esencial de la maquinaria de translocación y participa en el transporte retrógrado a través de la membrana del RE de proteínas aberrantes destinadas a la degradación por el proteasoma. BiP es una proteína abundante en todas las condiciones de crecimiento, pero su síntesis se induce notablemente en condiciones que conducen a la acumulación de polipéptidos desdoblados en el RE.

Estructura

BiP contiene dos dominios funcionales: un dominio de unión a nucleótidos (NBD) y un dominio de unión a sustrato (SBD). El NBD se une e hidroliza el ATP, y el SBD se une a los polipéptidos.El NBD consta de dos grandes subdominios globulares (I y II), cada uno dividido en dos subdominios más pequeños (A y B). Los subdominios están separados por una hendidura donde el nucleótido, un Mg2+ y dos iones K+ se unen y conectan los cuatro dominios (IA, IB, IIA, IIB). El SBD se divide en dos subdominios: SBDβ y SBDα. SBDβ sirve como un bolsillo de unión para proteínas o péptidos cliente, y SBDα actúa como una tapa helicoidal para cubrir el bolsillo de unión. Un enlace interdominio conecta NBD y SBD, lo que favorece la formación de una interfaz NBD-SBD.

Mecanismo

La actividad de BiP está regulada por su ciclo alostérico de la ATPasa: cuando el ATP se une al NBD, la tapa del SBDα se abre, lo que conduce a la conformación del SBD con baja afinidad por el sustrato. Tras la hidrólisis del ATP, el ADP se une al NBD y la tapa se cierra sobre el sustrato unido. Esto crea una baja tasa de desdoblamiento para la unión del sustrato de alta afinidad y protege al sustrato unido del plegamiento o la agregación prematuros. El intercambio de ADP por ATP produce la apertura de la tapa del SBDα y la posterior liberación del sustrato, que queda libre para plegarse. El ciclo de la ATPasa puede mejorarse sinérgicamente mediante la proteína disulfuro isomerasa (PDI) y sus cochaperonas.

Función

Cuando las células K12 carecen de glucosa, la síntesis de varias proteínas, llamadas proteínas reguladas por glucosa (PRG), aumenta notablemente. La PRG78 (HSPA5), también conocida como «proteína de unión a la cadena pesada de inmunoglobulina» (BiP), pertenece a la familia de las proteínas de choque térmico 70 (HSP70) y participa en el plegamiento y ensamblaje de proteínas en el RE. El nivel de BiP está estrechamente relacionado con la cantidad de proteínas secretoras (p. ej., IgG) en el RE.La liberación y unión del sustrato por BiP facilita diversas funciones en el RE, como el plegamiento y ensamblaje de proteínas recién sintetizadas, la unión a proteínas mal plegadas para prevenir la agregación proteica, la translocación de proteínas secretoras y el inicio de la UPR.

Proteína plegable y soporte

BiP puede plegar activamente sus sustratos (actuando como una foldasa) o simplemente unirse a un sustrato y evitar que se pliegue o se agregue (actuando como una holdasa). Para actuar como una foldasa, se requiere que la actividad de ATPasa y la actividad de unión a péptidos estén intactas: tanto los mutantes de BiP sensibles a la temperatura con actividad de ATPasa defectuosa (mutaciones de clase I) como los mutantes de BiP con actividad de unión a péptidos defectuosa (mutaciones de clase II) no logran plegar la carboxipeptidasa Y (CPY) a temperaturas no permisivas.

ER translocalización

Como chaperona molecular del RE, BiP también es necesaria para importar polipéptidos al lumen o la membrana del RE de forma dependiente de ATP. Se descubrió que mutantes ATPasa de BiP bloquean la translocación de varias proteínas (invertasa, carboxipeptidasa Y, factor α) al lumen del RE.

Degradación asociada a las ER (ERAD)

BiP también desempeña un papel en ERAD. El sustrato de ERAD más estudiado es CPY*, un CPY mal plegado constitutivamente, completamente importado al RE y modificado por glicosilación. BiP es la primera chaperona que entra en contacto con CPY* y es necesaria para su degradación. Se ha demostrado que las mutantes ATPasa de BiP (incluidas las mutantes alostéricas) ralentizan significativamente la velocidad de degradación de CPY*.

UPR pathway

BiP es tanto una diana de la respuesta al estrés del RE (UPR) como un regulador esencial de la vía UPR. Durante el estrés del RE, BiP se disocia de los tres transductores (IRE1, PERK y ATF6), activando eficazmente sus respectivas vías UPR. Como producto génico diana de la UPR, BiP se sobreexpresa cuando los factores de transcripción de la UPR se asocian con el elemento UPR en la región promotora del ADN de BiP.

Interacciones

El ciclo de la ATPasa de BiP se ve facilitado por sus cochaperonas: factores de unión a nucleótidos (NEF), que facilitan la unión del ATP tras la liberación de ADP, y proteínas J, que promueven la hidrólisis del ATP. BiP también es un sustrato validado de HYPE (Huntingtin Yeast Interacting Partner E), que puede adenilar BiP en múltiples residuos.

Conservación de cisteínas biP

La BiP está altamente conservada en eucariotas, incluyendo mamíferos (Tabla 1). También se expresa ampliamente en todos los tipos de tejidos humanos. En la BiP humana, existen dos cisteínas altamente conservadas. Se ha demostrado que estas cisteínas experimentan modificaciones postraduccionales tanto en células de levadura como de mamíferos. En células de levadura, se ha demostrado que la cisteína del extremo aminoterminal se sulfenila y glutatiónila tras el estrés oxidativo. Ambas modificaciones potencian la capacidad de la BiP para prevenir la agregación proteica. En células de ratón, el par de cisteínas conservado forma un enlace disulfuro tras la activación de GPx7 (NPGPx). El enlace disulfuro potencia la unión de la BiP a las proteínas desnaturalizadas.
Tabla 1. Conservación de la PB en células mamíferas
Especies nombre común Especies nombre científico Conservation of BiP Conservación de la cisteína de BiP Número de Cysteine
Primados Human Homo sapiensSí. Sí. 2
Macaque Macaca fuscataSí. Sí. 2
Vervet Chlorocebus sabaeusPredicted* Sí. 2
Marmoset Callithrix jacchusSí. Sí. 2
Rodents Mouse Mus musculusSí. Sí. 2
Rat Rattus norvegicusSí. Sí. 3
Guiso Cavia porcellusPredicted Sí. 3
Rata topo desnuda Heterocefalia glaberSí. Sí. 3
Conejo Oryctolagus cuniculusPredicted Sí. 2
Lágrima de árbol Tupaia chinensisSí. Sí. 2
Ungulates Cow Bos taurusSí. Sí. 2
Ballena de Minke Balaenoptera acutorostrata scammoniSí. Sí. 2
Pig Sus scrofaPredicted Sí. 2
Carnivores Perro Canis familiarisPredicted Sí. 2
Gato Felis silvestrisSí. Sí. 3
Ferret Mustela putorius furoPredicted Sí. 2
Marsupials Opossum Monodelphis domesticaPredicted Sí. 2
Tasmanian Devil Sarcophilus harrisiiPredicted Sí. 2
*Predicted: Secuencia predecida según la proteína NCBI

Significado clínico

Enfermedad autoinmune

Al igual que muchas proteínas de estrés y choque térmico, BiP posee una potente actividad inmunológica cuando se libera del entorno interno celular al espacio extracelular. Específicamente, introduce señales antiinflamatorias y prorresolutorias en las redes inmunitarias, contribuyendo así a la resolución de la inflamación. Los mecanismos subyacentes a la actividad inmunológica de BiP no se comprenden completamente. No obstante, se ha demostrado que induce la secreción de citocinas antiinflamatorias al unirse a un receptor en la superficie de los monocitos, inhibe la expresión de moléculas cruciales involucradas en la activación de los linfocitos T y modula la vía de diferenciación de los monocitos en células dendríticas.Las potentes actividades inmunomoduladoras de BiP/GRP78 también se han demostrado en modelos animales de enfermedades autoinmunes, como la artritis inducida por colágeno, una enfermedad murina similar a la artritis reumatoide humana. Se ha demostrado que la administración parenteral profiláctica o terapéutica de BiP mejora los signos clínicos e histológicos de la artritis inflamatoria.

Enfermedad cardiovascular

La regulación positiva de BiP se ha asociado con la disfunción cardíaca inducida por estrés del RE y la miocardiopatía dilatada. También se ha propuesto que BiP suprime el desarrollo de la aterosclerosis al aliviar el estrés del RE inducido por homocisteína, prevenir la apoptosis de las células endoteliales vasculares, inhibir la activación de genes responsables de la biosíntesis de colesterol/triglicéridos y suprimir la actividad procoagulante del factor tisular, todo lo cual puede contribuir a la acumulación de placas ateroscleróticas.Algunos fármacos anticancerígenos, como los inhibidores del proteasoma, se han asociado con complicaciones de insuficiencia cardíaca. En cardiomiocitos neonatales de rata, la sobreexpresión de BiP atenúa la muerte de cardiomiocitos inducida por la inhibición del proteasoma.

Enfermedad neurodegenerativa

Como proteína chaperona del RE, BiP previene la muerte celular neuronal inducida por el estrés del RE al corregir el plegamiento de proteínas. Además, un inductor químico de BiP, llamado BIX, redujo el infarto cerebral en ratones con isquemia cerebral. Por otro lado, una mayor función de la chaperona BiP se ha relacionado estrechamente con la enfermedad de Alzheimer.

Enfermedad metabólica

Se propone que la heterocigosidad de BiP protege contra la obesidad inducida por una dieta rica en grasas, la diabetes tipo 2 y la pancreatitis mediante la regulación positiva de las vías protectoras de estrés del RE. BiP también es necesario para la adipogénesis y la homeostasis de la glucosa en el tejido adiposo.

Enfermedades infecciosas

Se descubrió que los ortólogos procariotas de BiP interactúan con proteínas clave como RecA, vital para la replicación del ADN bacteriano. Como resultado, estas chaperonas bacterianas Hsp70 representan un conjunto prometedor de dianas para el desarrollo de antibióticos. Cabe destacar que el fármaco anticancerígeno OSU-03012 resensibilizó cepas de superbacterias de Neisseria gonorrhoeae a varios antibióticos de uso habitual. Mientras tanto, una cepa virulenta de Escherichia coli toxigénica para Shiga mina la supervivencia de la célula huésped al producir la toxina AB5 para inhibir la BiP del huésped. Por el contrario, los virus dependen de la BiP del huésped para replicarse con éxito, principalmente infectando las células a través de la BiP de la superficie celular, estimulando la expresión de BiP a las proteínas virales chaperonas y suprimiendo la respuesta de muerte por estrés del RE.

Notas

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  • HSPA5+proteína,+humana en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU.
  • Human HSPA5 genome location and HSPA5 gene details page in the UCSC Genome Browser.
  • PDBe-KB ofrece una visión general de toda la información de la estructura disponible en el PDB para el reticulum caperone endoplasmático humano


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