Proteína de andamio

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En biología, las proteínas de estructura son reguladores cruciales de muchas vías de señalización clave. Aunque la función de los andamios no está estrictamente definida, se sabe que interactúan y/o se unen con múltiples miembros de una vía de señalización, uniéndolos en complejos. En dichas vías, regulan la transducción de señales y ayudan a localizar los componentes de la vía (organizados en complejos) en áreas específicas de la célula como la membrana plasmática, el citoplasma, el núcleo, el aparato de Golgi, los endosomas y las mitocondrias.

Historia

La primera proteína de andamio de señalización descubierta fue la proteína Ste5 de la levadura Saccharomyces cerevisiae. Se demostró que tres dominios distintos de Ste5 se asocian con las proteínas quinasas Ste11, Ste7 y Fus3 para formar un complejo multiquinasa.

Función

Las proteínas de andamio actúan al menos de cuatro maneras: uniendo componentes de señalización, localizando estos componentes en áreas específicas de la célula, regulando la transducción de señales coordinando señales de retroalimentación positivas y negativas y aislando las proteínas de señalización correctas de las proteínas competidoras.

Componentes de señalización de anclaje a red

Esta función en particular se considera la función más básica de un andamio. Los andamios ensamblan los componentes de señalización de una cascada en complejos. Este ensamblaje puede mejorar la especificidad de la señalización al prevenir interacciones innecesarias entre las proteínas de señalización y mejorar la eficiencia de la señalización al aumentar la proximidad y la concentración efectiva de los componentes en el complejo de andamio. Un ejemplo común de cómo los andamios mejoran la especificidad es un andamio que se une a una proteína quinasa y su sustrato, asegurando así la fosforilación de quinasa específica. Además, algunas proteínas de señalización requieren múltiples interacciones para su activación y la unión del andamio puede convertir estas interacciones en una interacción que resulte en múltiples modificaciones. Los andamios también pueden ser catalíticos, ya que la interacción con las proteínas de señalización puede provocar cambios alostéricos de estos componentes de señalización. Dichos cambios pueden mejorar o inhibir la activación de estas proteínas de señalización. Un ejemplo es el andamio Ste5 en la vía de la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK). Se ha propuesto que Ste5 dirija la señalización de apareamiento a través de Fus3 MAPK desbloqueando catalíticamente esta quinasa particular para su activación por su MAPKK Ste7.

Localización de componentes de señalización en la célula

Los andamios localizan la reacción de señalización en un área específica de la célula, un proceso que podría ser importante para la producción local de intermediarios de señalización. Un ejemplo particular de este proceso es el andamio, las proteínas de anclaje de la A-quinasa (AKAP), que dirigen la proteína quinasa dependiente de AMP cíclico (PKA) a varios sitios de la célula. Esta localización es capaz de regular localmente la PKA y da como resultado la fosforilación local por parte de la PKA de sus sustratos.

Coordinación de comentarios positivos y negativos

Muchas hipótesis sobre cómo los andamios coordinan la retroalimentación positiva y negativa provienen de andamios diseñados y modelos matemáticos. En las cascadas de señalización de tres quinasas, los andamios se unen a las tres quinasas, mejorando la especificidad de las quinasas y restringiendo la amplificación de la señal al limitar la fosforilación de las quinasas a un solo objetivo posterior. Estas capacidades pueden estar relacionadas con la estabilidad de la interacción entre la estructura y las quinasas, la actividad de la fosfatasa basal en la célula, la ubicación de la estructura y los niveles de expresión de los componentes de señalización.

Aislar las proteínas de señalización correcta de la inactivación

Las vías de señalización a menudo son inactivadas por enzimas que invierten el estado de activación y/o inducen la degradación de los componentes de señalización. Se han propuesto estructuras para proteger las moléculas de señalización activadas de la inactivación y/o degradación. Los modelos matemáticos han demostrado que las quinasas en una cascada sin andamios tienen una mayor probabilidad de ser desfosforiladas por las fosfatasas antes de que puedan fosforilar objetivos posteriores. Además, se ha demostrado que los andamios aíslan las quinasas de los inhibidores competitivos del sustrato y del ATP.

Resumen de proteínas de andamio

Proteínas de andamio	Camino	Funciones potenciales	Descripción
KSR	MAPK	Montaje y localización de la vía RAS-ERK	Una de las vías de señalización mejor estudiadas en biología es la vía RAS-ERK en la que el RAS G-proteína activa el MAPKK RAF, que activa el MEK MAPK1 (MAPK/ERK kinase 1), que luego activa el ERK MAPK. Se han identificado varias proteínas de andamio para participar en esta vía y otras vías similares de MAPK. Una de estas proteínas de andamio es la KSR, que es el equivalente más probable de la proteína de andamio MAPK bien estudiada Ste5. Es un regulador positivo de la vía y une muchas proteínas en la vía, incluyendo las tres quinasas en la cascada. Se ha demostrado que KSR se localiza en la membrana plasmática durante la activación celular, desempeñando así un papel en el montaje de los componentes de la vía ERK y en la localización de ERK activado a la membrana plasmática.
MEKK1	MAPK	Asamblea y localización del receptor de la muerte	Otras proteínas del andamio son el linfoma de células B 10 (BCL-10) y la kinasa MEK 1 (MEKK1), que tienen roles en la ruta de la cinosa N-terminal JUN (JNK).
BCL-10	MAPK	Assembly and specificity of JNK
AKAP	PKA Caminos	Coordinación de la fosforilación por PKA en los objetivos de abajo	Esta familia de proteínas sólo está estructuralmente relacionada en su capacidad de atar la subunidad regulatoria de PKA, pero de otra manera puede atar un conjunto muy diverso de enzimas y sustratos
AHNAK-1	Calcio señalización	Montaje y localización de canales de calcio	La señalización de calcio es esencial para la función adecuada de las células inmunitarias. Estudios recientes han demostrado que la proteína del andamio, AHNAK1, es importante para la señalización eficiente del calcio y la activación NFAT en las células T a través de su capacidad para localizar adecuadamente los canales de calcio en la membrana plasmática [14]. En células no inmunes, AHNAK1 también ha demostrado atar canales de calcio con fosfolipasa Cγ (PLC-γ) y PKC. Las proteínas de unión de calcio a menudo anulan gran parte de la entrada de calcio, por lo que vincular estos efectos de calcio puede ser especialmente importante cuando las señales son inducidas por un flujo de calcio débil.
HOMER	Calcio señalización	Inhibición de la activación NFAT	Otro ejemplo de una proteína del andamio que modula la señalización de calcio es proteínas de la familia HOMER. Las proteínas INICIOR han demostrado competir con calcineurín para unirse al termino N de NFAT en células T activadas. A través de esta competencia, las proteínas INICR pueden reducir la activación NFAT, lo que también reduce la producción de la citocina IL-2. En cambio, las proteínas INICIOR también han demostrado regular positivamente la señalización de calcio en las neuronas vinculando el receptor de glutamato con los receptores de triphosfato en el reticulum endoplasmático.
Pellino	Señalización inmunitaria	Assembly of the TLR signalosome	Existe evidencia de que las proteínas Pellino funcionan como proteínas de andamio en la importante vía inmunitaria de señalización inmunitaria innata, la vía receptora (TLR). Gran función Pellino es especulación; sin embargo, las proteínas Pellino pueden asociarse con IRAK1, TRAF6, y TAK1 después de la activación IL-1R, indicando que pueden montar y localizar componentes de la vía TLR cerca de su receptor.
NLRP	Señalización inmunitaria	Asamblea del inflamatorio	La familia NLR es una familia muy conservada y grande de receptores involucrados en la inmunidad innata. La familia NLRP (familia NLR, dominio pirineo que contiene) de los receptores funcionan como andamios montando el inflamatorio, un complejo que conduce a la secreción de citocinas pro-inflamatorias como IL-18 e IL-1β.
DLG1	señalización del receptor de células T	Montaje y localización de moléculas de señalización TCR, activación de p38	DLG1 es altamente conservado en células inmunes y es importante para la activación de células T en la periferia. Es reclutado para la sinapsis inmunológica y vincula la cadena del receptor de células T (TCR) a CBL, WASP, p38, LCK, VAV1, y ZAP70. Estos datos sugieren que DLG1 juega un papel en la vinculación de la maquinaria de señalización TCR con los reguladores de cytoskeleton y también sugieren un papel en la activación alternativa de la vía p38. Sin embargo, no está claro si DLG1 regula positiva o negativamente la activación de las células T.
Spinophilin	Celular denegada señalización	Assembly of DC inmunoological-synapse proteins	La espinafilina está involucrada en función celular dendriática específicamente en la formación de sinapsis inmunológica. Spinophilin es reclutado para la sinapsis después de un contacto celular dendriático con una célula T. Este reclutamiento parece ser importante porque sin spinophilin, las células dendritas no pueden activar las células T in vitro o in vivo. Cómo la espinafilina facilita la presentación del antígeno en este caso sigue siendo desconocida aunque es posible que la espinafilina regule la duración del contacto celular en la sinapsis o regule el reciclaje de moléculas co-estimulatorias en la célula como moléculas MHC.
Proteína reguladora FLU	Coordinación de la retroalimentación negativa durante la biosíntesis protoclorofilida.	Asamblea y localización de la vía que convierte la síntesis del protoclorofiloide altamente tóxico, precursor de la clorofila.	La síntesis del protoclorofilide debe estar estrictamente regulada, ya que su conversión en clorofila requiere luz. La proteína reguladora FLU se encuentra en la membrana tilakoide y sólo contiene varios sitios de interacción proteína-proteína sin actividad catalítica. Los mutantes que carecen de esta proteína sobreacumulan el protoclorofiloide en la oscuridad. Los socios de interacción son desconocidos. La proteína fue simplificada durante la evolución.

Proteína de caza

La proteínahuntingtina se colocaliza con la proteína reparadora de ATM en los sitios de daño del ADN. La Huntingtina es una proteína de andamiaje en el complejo de respuesta al daño oxidativo del ADN ATM. Los pacientes con enfermedad de Huntington con proteínahuntingtina aberrante tienen deficiencias en la reparación del daño oxidativo del ADN. El daño oxidativo del ADN parece ser la base de la patogénesis de la enfermedad de Huntington. La enfermedad de Huntington probablemente sea causada por la disfunción de la proteína mutante de la estructura de la Huntingtina en la reparación del ADN, lo que conduce a un aumento del daño oxidativo del ADN en las células metabólicamente activas.

Reparación del ADN

SPIDR (proteína de andamio implicada en la reparación del ADN) regula la estabilidad o el ensamblaje de RAD51 y DMC1 en el ADN monocatenario. RAD51 y DMC1 son recombinasas que actúan durante la meiosis de los mamíferos para mediar en el intercambio de cadenas durante la reparación de roturas de la doble cadena del ADN mediante recombinación homóloga.

Otro uso del término proteína andamio

En algunos otros casos de biología (no necesariamente relacionados con la señalización celular), el término "proteína andamio" se usa en un sentido más amplio, donde una proteína mantiene juntas varias cosas para cualquier propósito.

En cromosoma plegable: Camiseta cromosómica tiene un papel importante para mantener la cromatina en cromosoma compacto. El andamio cromosómico está hecho de proteínas incluyendo condenina, topoisomerasa IIα y kinesin familiar miembro 4 (KIF4) Las proteínas constitutivas de andamios cromosomas también se denominan proteína de andamio.
En reacción enzimática: Grandes enzimas multifuncionales que realizan una serie o cadena de reacción en una vía común, a veces llamadas proteínas de andamio. como Pyruvate dehydrogenase.
En forma de molécula: Una enzima o proteína estructural que mantiene varias moléculas juntas para mantenerlas en un arreglo espacial adecuado, como proteínas de vuelco de azufre de hierro.
andamio estructural: En Cytoskeleton y ECM, las moléculas proporcionan andamios mecánicos. Tal como el colágeno tipo 4

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