Proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos

Proteína 4 asociada a linfocitos T citotóxicos, (CTLA-4) también conocida como CD152 (grupo de diferenciación 152), es una receptor de proteína que funciona como un punto de control inmunológico y regula negativamente las respuestas inmunes. CTLA-4 se expresa constitutivamente en las células T reguladoras, pero sólo se regula positivamente en las células T convencionales después de la activación, un fenómeno que es particularmente notable en los cánceres. Actúa como un interruptor "apagado" cambian cuando se unen a CD80 o CD86 en la superficie de las células presentadoras de antígenos. Está codificado por el gen CTLA4 en humanos.

La proteína CTLA-4 está codificada por el gen Ctla-4 en ratones.

Historia

CTLA-4 se identificó por primera vez en 1991 como un segundo receptor para el ligando B7 de coestimulación de células T. En noviembre de 1995, los laboratorios de Tak Wah Mak y Arlene Sharpe publicaron de forma independiente sus hallazgos sobre el descubrimiento de la función de CTLA-4 como regulador negativo de la activación de las células T, al desactivar el gen en ratones. Estudios anteriores de varios laboratorios habían utilizado métodos que no podían definir definitivamente la función de CTLA-4 y eran contradictorios.

Función

CTLA-4 es un miembro de la superfamilia de inmunoglobulinas que se expresa mediante células T activadas y transmite una señal inhibidora a las células T. CTLA-4 es homóloga a la proteína coestimuladora de células T, CD28, y ambas moléculas se unen a CD80 y CD86, también llamadas B7-1 y B7-2 respectivamente, en las células presentadoras de antígenos. CTLA-4 se une a CD80 y CD86 con mayor afinidad y avidez que CD28, lo que le permite superar a CD28 por sus ligandos. CTLA-4 transmite una señal inhibidora a las células T, mientras que CD28 transmite una señal estimulante. CTLA-4 también se encuentra en las células T reguladoras (Tregs) y contribuye a su función inhibidora. La activación de las células T a través del receptor de células T y CD28 conduce a una mayor expresión de CTLA-4.

El mecanismo por el cual CTLA-4 actúa en las células T sigue siendo algo controvertido. La evidencia bioquímica sugirió que CTLA-4 recluta una fosfatasa en el receptor de células T (TCR), atenuando así la señal. Este trabajo permanece sin confirmar en la literatura desde su primera publicación. Un trabajo más reciente ha sugerido que CTLA-4 puede funcionar in vivo capturando y eliminando CD80 y CD86 de las membranas de las células presentadoras de antígenos, haciéndolas así no disponibles para la activación de CD28.

Además de eso, se ha descubierto que la interacción entre células dendríticas (DC) y Treg provoca el secuestro de Fascina-1, una proteína que agrupa actina esencial para la formación de sinapsis inmunológica y distorsiona la polarización de actina dependiente de Fascina-1 en la presentación de antígenos. DC hacia la zona de adhesión de células Treg. Aunque es reversible tras la desconexión de las células T reguladoras, este secuestro de componentes citoesqueléticos esenciales provoca un estado letárgico de las CD, lo que lleva a una reducción del cebado de las células T. Esto sugiere que la supresión inmune mediada por Treg es un proceso de varios pasos. Además de la interacción CTLA-4 CD80/CD86, la polarización dependiente de fascinación del citoesqueleto hacia la sinapsis inmune DC-Treg puede desempeñar un papel fundamental.

CTLA-4 también puede funcionar mediante la modulación de la motilidad celular y/o la señalización a través de la quinasa PI3. Los primeros estudios de microscopía multifotónica que observaron la motilidad de las células T en ganglios linfáticos intactos parecieron proporcionar evidencia del llamado "modelo de señalización de parada inversa". . En este modelo, CTLA-4 invierte la "señal de parada" inducida por TCR necesaria para el contacto firme entre las células T y las células presentadoras de antígenos (APC). Sin embargo, esos estudios compararon las células CTLA-4 positivas, que son predominantemente células reguladoras y están al menos parcialmente activadas, con células T vírgenes negativas para CTLA-4. La disparidad de estas células en múltiples aspectos puede explicar algunos de estos resultados. Otros grupos que han analizado el efecto de los anticuerpos contra CTLA-4 in vivo han concluido que tienen poco o ningún efecto sobre la motilidad en el contexto de las células T anérgicas. Los anticuerpos contra CTLA-4 pueden ejercer efectos adicionales cuando se usan in vivo, al unirse y, por lo tanto, agotar las células T reguladoras.

Estructura

La proteína contiene un dominio V extracelular, un dominio transmembrana y una cola citoplasmática. Se han caracterizado variantes de empalme alternativas, que codifican diferentes isoformas. La isoforma unida a la membrana funciona como un homodímero interconectado por un enlace disulfuro, mientras que la isoforma soluble funciona como un monómero. El dominio intracelular es similar al de CD28, en el sentido de que no tiene actividad catalítica intrínseca y contiene un motivo YVKM capaz de unirse a PI3K, PP2A y SHP-2 y un motivo rico en prolina capaz de unirse a proteínas que contienen SH3. La primera función de CTLA-4 en la inhibición de las respuestas de las células T parece ser directamente a través de la desfosforilación de SHP-2 y PP2A de proteínas de señalización proximales a TCR, como CD3 y LAT. CTLA-4 también puede afectar la señalización indirectamente al competir con CD28 por la unión de CD80/86. CTLA-4 también puede unirse a PI3K, aunque la importancia y los resultados de esta interacción son inciertos.

Importancia clínica

Las variantes de este gen se han asociado con la diabetes tipo 1, según Graves' enfermedad, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad celíaca, lupus eritematoso sistémico, orbitopatía asociada a la tiroides, cirrosis biliar primaria y otras enfermedades autoinmunes.

Los polimorfismos del gen CTLA-4 están asociados con enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, la enfermedad autoinmune de la tiroides y la esclerosis múltiple, aunque esta asociación suele ser débil. En el lupus eritematoso sistémico (LES), se encuentra que la variante de empalme sCTLA-4 se produce de manera aberrante y se encuentra en el suero de pacientes con LES activo.

Haploinsuficiencia de la línea germinal

La haploinsuficiencia de la línea germinal de CTLA-4 conduce a una deficiencia de CTLA-4 o enfermedad CHAI (haploinsuficiencia de CTLA4 con infiltración autoinmune), un trastorno genético poco común del sistema inmunológico. Esto puede causar una desregulación del sistema inmunológico y puede resultar en linfoproliferación, autoinmunidad, hipogammaglobulinemia, infecciones recurrentes y puede aumentar ligeramente el riesgo de linfoma. Las mutaciones de CTLA-4 se describieron por primera vez mediante una colaboración entre los grupos del Dr. Gulbu Uzel, el Dr. Steven Holland y el Dr. Michael Lenardo del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, el Dr. Thomas Fleisher del Centro Clínico NIH en los Institutos Nacionales de Salud y sus colaboradores en 2014. Ese mismo año, una colaboración entre los grupos del Dr. Bodo Grimbacher, el Dr. Shimon Sakaguchi, la Dra. Lucy Walker y el Dr. David Sansom y sus colaboradores describió un fenotipo similar.

Las mutaciones de CTLA-4 se heredan de forma autosómica dominante. Esto significa que una persona sólo necesita un gen anormal de uno de los padres. Una copia normal no es suficiente para compensar la copia anormal. La herencia dominante significa que la mayoría de las familias con mutaciones CTLA-4 tienen parientes afectados en cada generación del lado de la familia con la mutación.

Manifestaciones clínicas y de laboratorio

Los pacientes sintomáticos con mutaciones de CTLA-4 se caracterizan por un síndrome de desregulación inmunitaria que incluye una infiltración extensa de células T en varios órganos, incluidos el intestino, los pulmones, la médula ósea y el sistema nervioso central. y riñones. La mayoría de los pacientes tienen diarrea o enteropatía. También son frecuentes la linfadenopatía y la hepatoesplenomegalia, al igual que la autoinmunidad. Los órganos afectados por la autoinmunidad varían, pero incluyen trombocitopenia, anemia hemolítica, tiroiditis, diabetes tipo I, psoriasis y artritis. Las infecciones respiratorias también son comunes. Es importante destacar que las presentaciones clínicas y los cursos de la enfermedad son variables: algunos individuos están gravemente afectados, mientras que otros muestran pocas manifestaciones de la enfermedad. Esta "expresividad variable", incluso dentro de la misma familia, puede ser sorprendente y puede explicarse por diferencias en el estilo de vida, la exposición a patógenos, la eficacia del tratamiento u otros modificadores genéticos. Se describe que esta condición tiene una penetrancia incompleta de la enfermedad. Se dice que la penetrancia es incompleta cuando algunos individuos no expresan el rasgo y parecen completamente asintomáticos, aunque sean portadores del alelo. La penetrancia se estima en alrededor del 60%.

Los síntomas clínicos son causados por anomalías del sistema inmunológico. La mayoría de los pacientes desarrollan niveles reducidos de al menos un isotipo de inmunoglobulina y tienen una expresión baja de la proteína CTLA-4 en las células T reguladoras, hiperactivación de las células T efectoras, células B de memoria conmutadas bajas y pérdida progresiva de células B circulantes.

Tratamiento

Una vez realizado el diagnóstico, el tratamiento se basa en la condición clínica de cada individuo y puede incluir un manejo estándar para las deficiencias de autoinmunidad y inmunoglobulinas. Un estudio publicado en 2016 trató a un paciente coreano con enfermedad CHAI con abatacept, que es una proteína de fusión de CTLA-4 y un anticuerpo, y pudo controlar la actividad inmune y mejorar los síntomas del paciente. La administración regular de abatacept mejoró la anemia grave y la diarrea del paciente (3 litros/día) y puso fin a una hospitalización de tres años.

Agonistas para reducir la actividad inmune

La afinidad de unión comparativamente mayor de CTLA-4 que la de CD28 ha convertido a CTLA-4 en una terapia potencial para enfermedades autoinmunes. Las proteínas de fusión de CTLA-4 y anticuerpos (CTLA4-Ig) se han utilizado en ensayos clínicos para la artritis reumatoide. La proteína de fusión CTLA4-Ig está disponible comercialmente como Orencia (abatacept). La FDA aprobó recientemente una forma de segunda generación de CTLA4-Ig conocida como belatacept basándose en los resultados favorables del estudio aleatorizado de fase III BENEFIT (Evaluación de nefroprotección y eficacia de Belatacept como ensayo de inmunosupresión de primera línea). Fue aprobado para trasplante renal en pacientes sensibilizados al virus de Epstein-Barr (VEB).

Antagonistas para aumentar la actividad inmune

Por el contrario, existe un interés creciente en los posibles beneficios terapéuticos del bloqueo de CTLA-4 (utilizando anticuerpos antagonistas contra CTLA como ipilimumab (aprobado por la FDA para el melanoma en 2011) como medio para inhibir la tolerancia del sistema inmunológico a los tumores y, por lo tanto, proporcionar una estrategia de inmunoterapia potencialmente útil para pacientes con cáncer). Esta terapia fue la primera terapia de bloqueo de puntos de control inmunológico aprobada. Otro es tremelimumab.

El Premio Nobel de Fisiología o Medicina 2018 fue otorgado a James P. Allison y Tasuku Honjo "por su descubrimiento de la terapia contra el cáncer mediante la inhibición de la regulación inmune negativa".

Interacciones

Se ha demostrado que CTLA-4 interactúa con:

• AP2M1,
• CD80,
• CD86,
• SHP-2, and
• PPP2R5A.