Proteína 2 de macrófagos asociada a la resistencia natural

format_list_bulleted Contenido keyboard_arrow_down
ImprimirCitar

La proteína 2 de macrófagos asociada a la resistencia natural (NRAMP 2), también conocida como transportador de metales divalentes 1 (DMT1) y transportador de cationes divalentes 1 (DCT1), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen SLC11A2 (familia de transportadores de solutos 11, miembro 2). DMT1 representa una gran familia de proteínas transportadoras de iones metálicos ortólogas que están altamente conservadas desde las bacterias hasta los seres humanos.

Como sugiere su nombre, la DMT1 se une a una variedad de metales divalentes, entre ellos el cadmio (Cd2+), el cobre (Cu2+) y el zinc (Zn2+,); sin embargo, es más conocida por su papel en el transporte de hierro ferroso (Fe2+). La expresión de la DMT1 está regulada por las reservas de hierro del cuerpo para mantener la homeostasis del hierro. La DMT1 también es importante en la absorción y el transporte de manganeso (Mn2+). En el tracto digestivo, se encuentra en la membrana apical de los enterocitos, donde lleva a cabo el transporte acoplado a H+ de cationes metálicos divalentes desde el lumen intestinal hasta la célula.

Función

El hierro no sólo es esencial para el cuerpo humano, sino que es necesario para que todos los organismos puedan crecer. El hierro también participa en muchas vías metabólicas. La deficiencia de hierro puede provocar anemia ferropénica, por lo que la regulación del hierro es muy importante en el cuerpo humano.

En mamíferos

El proceso de transporte del hierro consiste en que el hierro se reduce mediante las ferrireductasas que están presentes en la superficie celular o mediante reductores dietéticos como el ascorbato (vitamina C). Una vez que el Fe3+ se ha reducido a Fe2+, la proteína transportadora DMT1 transporta los iones Fe2+ a las células que recubren el intestino delgado (enterocitos). Desde allí, el transportador ferroportina/IREG1 lo exporta a través de la membrana celular, donde se oxida a Fe3+ en la superficie de la célula, luego se une a la transferrina y se libera al torrente sanguíneo.

selectividad de iones

El DMT1 no es un transportador 100% selectivo, ya que también transporta Zn2+, Mn2+ y Ca2+, lo que puede provocar problemas de toxicidad. La razón de esto es que no puede distinguir la diferencia entre los diferentes iones metálicos debido a la baja selectividad por los iones de hierro. Además, hace que los iones metálicos compitan por el transporte y la concentración de iones de hierro suele ser sustancialmente menor que la de otros iones.

Ruta de la levadura vs. mamíferos

La vía de captación de hierro en Saccharomyces cerevisiae, que consta de una ferroxidasa multicobre (Fet3) y una permeasa plasmática de hierro (FTR1), tiene una alta afinidad por la captación de hierro en comparación con el proceso de captación de hierro DMT1 presente en los mamíferos. El proceso de captación de hierro en las levaduras consiste en Fe3+ que se reduce a Fe2+ por las ferriductasas. El hierro ferroso también puede estar presente fuera de la célula debido a otros reductores presentes en el medio extracelular. Luego, el hierro ferroso se oxida a hierro férrico por Fet3 en la superficie externa de la célula. Luego, el Fe3+ se transfiere de Fet3 a FTR1 y se transfiere a través de la membrana celular hacia la célula.

Los sistemas de transporte mediados por la ferrooxidasa existen para transportar iones específicos, a diferencia de la DMT1, que no tiene una especificidad completa. La vía de captación de hierro Fet3/FTR1 puede lograr una especificidad completa para el hierro sobre otros iones debido a la naturaleza de múltiples pasos de la vía. Cada uno de los pasos involucrados en la vía es específico para el hierro ferroso o el hierro férrico. La proteína transportadora DMT1 no tiene especificidad sobre los iones que transporta porque no puede distinguir entre Fe2+ y los otros iones metálicos divalentes que transfiere a través de la membrana celular. Sin embargo, la razón por la que existen transportadores de iones no específicos, como la DMT1, se debe a su capacidad para funcionar en entornos anaeróbicos, a diferencia de la vía Fet3/FTR1, que requiere oxígeno como cosustrato. Por lo tanto, en entornos anaeróbicos, la oxidasa no podría funcionar, por lo que es necesario otro medio de captación de hierro.

Papel en las enfermedades neurodegenerativas

La acumulación tóxica de metales divalentes, especialmente hierro y/o manganeso, son factores etiológicos frecuentemente discutidos en una variedad de enfermedades neurodegenerativas, incluyendo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis lateral amiotrófica y la esclerosis múltiple. La DMT1 puede ser el principal transportador de manganeso a través de la barrera hematoencefálica y la expresión de esta proteína en el epitelio nasal proporciona una ruta para la absorción directa de metales en el cerebro. La expresión de DMT1 en el cerebro puede aumentar con la edad, aumentando la susceptibilidad a las patologías inducidas por metales. Se ha descubierto que la expresión de DMT1 aumenta en la sustancia negra de los pacientes de Parkinson y en el mesencéfalo ventral de modelos animales intoxicados con 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP), una neurotoxina ampliamente utilizada experimentalmente para producir síntomas parkinsonianos.

El gen SLC11A2 que codifica la DMT1 se encuentra en el brazo largo del cromosoma 12 (12q13), cerca de las regiones de susceptibilidad a la enfermedad de Alzheimer y al síndrome de piernas inquietas. El alelo C del SNP rs407135 en el gen SLC11A2 que codifica la DMT1 se asocia con una duración más corta de la enfermedad en casos de esclerosis lateral amiotrófica de inicio espinal, y también está implicado en la aparición de la enfermedad de Alzheimer en varones. El haplotipo CC para los SNP 1254T/C IVS34+44C/A se asocia con la susceptibilidad a la enfermedad de Parkinson. Finalmente, los alelos variantes en varios SNP SLC11A2 se asocian con anemia férrica, un factor de riesgo para la intoxicación por manganeso y el síndrome de piernas inquietas.

Referencias

  1. ^ a b c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000110911 – Ensembl, May 2017
  2. ^ a b c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG000230 – Ensembl, May 2017
  3. ^ "Human PubMed Referencia:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  4. ^ "Mouse PubMed Referencia:". National Center for Biotechnology Information, U.S. National Library of Medicine.
  5. ^ "Familia de portaaviones 11 (transportadores de iones de metal divalento de algodón), miembro 2". GeneCards. Retrieved 2011-12-16.
  6. ^ Vidal S, Belouchi AM, Cellier M, Beatty B, Gros P (abril de 1995). "Cloning and characterization of a second human NRAMP gene on chromosome 12q13". Mammalian Genome. 6 4): 224 –30. doi:10.1007/BF00352405. PMID 7613023. S2CID 22656880.
  7. ^ Au C, Benedetto A, Aschner M (Julio 2008). "Manganese transport in eukaryotes: the role of DMT1". Neurotoxicología. 29 4): 569 –76. doi:10.1016/j.neuro.2008.04.022. PMC 2501114. PMID 18565586.
  8. ^ Gunshin H, Mackenzie B, Berger UV, Gunshin Y, Romero MF, Boron WF, Nussberger S, Gollan JL, Hediger MA (Julio de 1997). "Cloning and characterization of a mammalian proton-coupled metal-ion transportr". Naturaleza. 388 (6641): 482 –8. Bibcode:1997Natur.388..482G. doi:10.1038/41343PMID 9242408. S2CID 4416482.
  9. ^ Rolfs A, Hediger MA (julio de 1999). "Metal ion transporters in mammals: estructura, función y implicaciones patológicas". The Journal of Physiology. 518 (Pt 1): 1 –12. doi:10.1111/j.1469-7793.1999.0001r.x. PMC 2269412. PMID 10373684.
  10. ^ a b c d e f h i j k l m n Bertini I (2007). Química inorgánica biológica: estructura y reactividad. Sausalito, Calif.: Libros de Ciencias de la Universidad. ISBN 978-1891389436. OCLC 65400780.
  11. ^ Hassett RF, Romeo AM, Kosman DJ (marzo de 1998). "Regulación de la absorción de hierro de alta afinidad en la levadura Saccharomyces cerevisiae. Función del dioxigeno y el Fe". El Diario de Química Biológica. 273 (13): 7628 –36. doi:10.1074/jbc.273.13.7628. PMID 9516467.
  12. ^ Aschner M (mayo de 2006). "El transporte de manganeso a través de la barrera del cerebro de sangre". Neurotoxicología. 27 3): 311 –4. doi:10.1016/j.neuro.2005.09.002. PMID 16460806.
  13. ^ Ke Y, Chang YZ, Duan XL, Du JR, Zhu L, Wang K, Yang XD, Ho KP, Qian ZM (Mayo 2005). "Expresión independiente y dependiente de hierro de dos isoformas de mRNA de transportador de metal divalente 1 en cerebro de rata". Neurobiología del envejecimiento. 26 5): 739 –48. doi:10.1016/j.neurobiolaging.2004.06.002. Hdl:10397/15266PMID 15708449. S2CID 21925120.
  14. ^ a b Jamieson SE, White JK, Howson JM, Pask R, Smith AN, Brayne C, Evans JG, Xuereb J, Cairns NJ, Rubinsztein DC, Blackwell JM (Febrero 2005). "Estudio de asociación génica candidata de la familia 11a miembros 1 (SLC11A1) y 2 (SLC11A2) genes en la enfermedad de Alzheimer". Letras de Neurociencia. 374 2): 124 –8. doi:10.1016/j.neulet.2004.10.038. PMID 15644277. S2CID 6176823.
  15. ^ Blasco H, Vourc'h P, Nadjar Y, Ribourtout B, Gordon PH, Guettard YO, Camu W, Praline J, Meininger V, Andres CR, Corcia P (abril de 2011). "Asociation between divalent metal transport 1 encoding gene (SLC11A2) and disease duration in amyotrophic lateral sclerosis". Journal of the Neurological Sciences. 303 ()1 –2): 124 –7. doi:10.1016/j.jns.2010.12.018. PMID 21276595. S2CID 22098012.
  16. ^ He Q, Du T, Yu X, Xie A, Song N, Kang Q, Yu J, Tan L, Xie J, Jiang H (septiembre de 2011). "Polimorfismo DMT1 y riesgo de enfermedad de Parkinson". Letras de Neurociencia. 501 3): 128 –31. doi:10.1016/j.neulet.2011.07.001. PMID 21777657. S2CID 22188818.
  17. ^ Xiong L, Dion P, Montplaisir J, Levchenko A, Thibodeau P, Karemera L, Rivière JB, St-Onge J, Gaspar C, Dubé MP, Desautels A, Turecki G, Rouleau GA (octubre de 2007). "Estudios genéticos moleculares de DMT1 en 12q en pacientes de síndrome de piernas inquietos francés-canadiense y familias". American Journal of Medical Genetics. Parte B, Genética Neuropsiquiátrica. 144B (7): 911...7. doi:10.1002/ajmg.b.30528. PMID 17510944. S2CID 22609489.

Más lectura

  • Fleming MD, Trenor CC, Su MA, Foernzler D, Beier DR, Dietrich WF, Andrews NC (agosto de 1997). "Los ratones de anemia microcítica tienen una mutación en Nramp2, un gen de transportador de hierro candidato". Nature Genetics. 16 4): 383 –6. doi:10.1038/ng0897-383. PMID 9241278. S2CID 41548981.
  • Kishi F, Tabuchi M (1998). "Secuencia completa de nucleótido de NRAMP2 cDNA humano". Inmunología molecular. 34 ()12–13): 839 –42. doi:10.1016/S0161-5890(97)00110-7. PMID 9464519.
  • Lee PL, Gelbart T, West C, Halloran C, Beutler E (junio de 1998). "El gen Nramp2 humano: caracterización de la estructura genética, espiga alternativa, región promotora y polimorfismos". Células de sangre, Molecules y Enfermedades. 24 2): 199 –215. doi:10.1006/bcmd.1998.0186. PMID 9642100.
  • Kishi F, Tabuchi M (octubre de 1998). "Proteína de macrófago asociada a la resistencia natural humana: clonación de genes e identificación de proteínas". Biochemical and Biophysical Research Communications. 251 3): 775–83. doi:10.1006/bbrc.1998.9415. PMID 9790986.
  • Tabuchi M, Yoshimori T, Yamaguchi K, Yoshida T, Kishi F (julio de 2000). "Human NRAMP2/DMT1, que media el transporte de hierro a través de las membranas endosomal, se localiza en endosomas tardíos y lisosomas en las células HEp-2". El Diario de Química Biológica. 275 (29): 22220 –8. doi:10.1074/jbc.M001478200. PMID 10751401.
  • Griffiths WJ, Kelly AL, Smith SJ, Cox TM (septiembre 2000). "Localización del transporte de hierro y las proteínas reglamentarias en las células humanas". QJM. 93 (9): 575–87. doi:10.1093/qjmed/93.9.575. PMID 10984552.
  • Georgieff MK, Wobken JK, Welle J, Burdo JR, Connor JR (noviembre de 2000). "Identificación y localización del transportador de metal divalente-1 (DMT-1) a término placenta humana". Placenta. 21 (8): 799 –804. doi:10.1053/plac.2000.0566. PMID 11095929.
  • Tallkvist J, Bowlus CL, Lönnerdal B (junio de 2001). "DMT1 expresión de genes y absorción de cadmio en enterocitos absortivos humanos". Cartas toxicológicas. 122 2): 171–7. doi:10.1016/S0378-4274(01)00363-0. PMID 11439223.
  • Sharp P, Tandy S, Yamaji S, Tennant J, Williams M, Singh Srai SK (enero de 2002). "Regulación rápida del transportador de metal divalente (DMT1) proteína pero no expresión de mRNA por hierro no-haem en células Caco-2 intestinales humanas". Cartas FEBS. 510 ()1 –2): 71–6. doi:10.1016/S0014-5793(01)03225-2. PMID 11755534. S2CID 12296540.
  • Umbreit JN, Conrad ME, Hainsworth LN, Simovich M (marzo de 2002). "La ferrireductasa paraferritina contiene transportador de metal divalente y mobilferrin". American Journal of Physiology. Fisiología gastrointestinal y hepática. 282 (3): G534-9. doi:10.1152/ajpgi.00199.2001. PMID 11842004. S2CID 6295186.
  • Simovich MJ, Conrad ME, Umbreit JN, Moore EG, Hainsworth LN, Smith HK (marzo de 2002). "Ubicación celular de proteínas relacionadas con la absorción y el transporte de hierro". American Journal of Hematology. 69 3): 164 –70. doi:10.1002/ajh.10052. PMID 11891802. S2CID 43201066.
  • Rolfs A, Bonkovsky HL, Kohlroser JG, McNeal K, Sharma A, Berger UV, Hediger MA (abril de 2002). "Expresión intestinal de genes involucrados en la absorción de hierro en humanos". American Journal of Physiology. Fisiología gastrointestinal y hepática. 282 (4): G598–607. doi:10.1152/ajpgi.00371.2001. PMID 11897618.
  • Wang X, Ghio AJ, Yang F, Dolan KG, Garrick MD, Piantadosi CA (mayo de 2002). "La absorción de hierro y Nramp2/DMT1/DCT1 en células epiteliales bronquiales humanas". American Journal of Physiology. Fisiología celular pulmonar y molecular. 282 (5): L987–95. CiteSeerX 10.1.1.854.2791. doi:10.1152/ajplung.00253.2001. PMID 11943663.
  • I Bannon D, Portnoy ME, Olivi L, Lees PS, Culotta VC, Bressler JP (Julio 2002). "Toma de plomo y hierro por transportador de metal divalente 1 en levadura y células mamíferas". Biochemical and Biophysical Research Communications. 295 4): 978 –84. doi:10.1016/S0006-291X(02)00756-8. PMID 12127992.
  • Zoller H, Decristoforo C, Weiss G (agosto 2002). "Erythroid 5-aminolevulinate synthase, ferrochelatase and DMT1 expression in erythroid progenitors: differential pathways for erythropoietin and iron- dependent regulation". British Journal of Haematology. 118 2): 619 –26. doi:10.1046/j.1365-2141.2002.03626.x. PMID 12139757. S2CID 35114057.
  • Hubert N, Hentze MW (septiembre 2002). "Isóformas previamente inexploradas de transportador de metal divalente (DMT)-1: implicaciones para la regulación y función celular". Actas de la Academia Nacional de Ciencias de los Estados Unidos de América. 99 (19): 12345–50. Bibcode:2002PNAS...9912345H. doi:10.1073/pnas.192423399. PMC 129447. PMID 12209011.
  • Tabuchi M, Tanaka N, Nishida-Kitayama J, Ohno H, Kishi F (diciembre de 2002). "El aguijón alternativo regula la localización subcelular del transportador de metal divalente 1 isoformas". Biología molecular de la célula. 13 (12): 4371 –87. doi:10.1091/mbc.E02-03-0165. PMC 138640. PMID 12475959.
  • Okubo M, Yamada K, Hosoyamada M, Shibasaki T, Endou H (marzo de 2003). "Transporte de calcio por Nramp 2 humano expresado en los ovocitos Xenopus laevis". Toxicología y Farmacología Aplicada. 187 3): 162 –7. doi:10.1016/S0041-008X(02)00078-9. PMID 12662899.
  • DMT1+proteína+(iron+transporter) en la Biblioteca Nacional de Medicina de EE.UU.
Más resultados...
Te puede interesar
Tamaño del texto:
undoredo
format_boldformat_italicformat_underlinedstrikethrough_ssuperscriptsubscriptlink
save
cancelcheck_circle