Proteína 1 del factor de choque térmico

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La proteína 1 del factor de choque térmico (HSF 1) es una proteína codificada en humanos por el gen HSF1. El HSF1 está altamente conservado en eucariotas y es el principal mediador de las respuestas transcripcionales al estrés proteotóxico, con funciones importantes en la regulación no relacionada con el estrés, como el desarrollo y el metabolismo.

Estructura

El HSF1 humano consta de varios dominios que regulan su unión y actividad.

ADN-Binding Domain (DBD)

Este dominio N-terminal de aproximadamente 100 aminoácidos es la región más conservada de la familia de proteínas HSF y consiste en un bucle hélice-vuelta-hélice. El DBD de cada monómero HSF1 reconoce la secuencia nGAAn en el ADN diana. Las secuencias repetidas del pentámero nGAAn constituyen elementos de choque térmico (HSE) a los que se unen los trímeros HSF1 activos.

Oligomerization Domain (Leucine Zipper Domains)

Las dos regiones responsables de la oligomerización entre los monómeros de HSF1 son los dominios de cremallera de leucina (LZ) 1-3 y 4 (también conocidos como HR-A/B y HR-C). LZ1-3 se sitúa justo aguas abajo del DBD, mientras que LZ4 se ubica entre el RD y el TAD C-terminal. En condiciones sin estrés, la activación espontánea de HSF1 se ve regulada negativamente por la interacción entre LZ1-3 y LZ4. Cuando se induce por estrés, la región LZ1-3 se separa de la región LZ4 y forma un trímero con otros dominios LZ1-3 de HSF1 para formar una triple hélice.

Dominio regulatorio (RD)

Las estructuras del RD C-terminal y del TAD de HSF1 no se han resuelto con claridad debido a su naturaleza dinámica. Sin embargo, se sabe que el RD se sitúa entre las dos regiones del dominio de oligomerización. Se ha demostrado que el RD regula el TAD mediante control negativo, reprimiéndolo en ausencia de estrés, una función que se regula induciblemente mediante modificaciones postraduccionales.

Trans-Activation Domain (TAD)

Esta región C-terminal abarca los últimos 150 aminoácidos de la proteína HSF1 y contiene dos TAD (TAD1 y TAD2). TAD1, ubicado entre los aminoácidos 401 y 420, es principalmente hidrófobo y se prevé que adopte una conformación alfa-helicoidal. Se ha demostrado que TAD1 interactúa directamente con el ADN diana para dirigir la activación transcripcional de HSF1. No se espera que la estructura de TAD2 (aminoácidos 431-529) sea helicoidal, ya que contiene residuos de prolina, además de los hidrófobos y ácidos. La función del TAD de HSF1 aún no se ha caracterizado en gran medida, pero se ha demostrado que Hsp70 se une a este dominio, lo que podría describir el mecanismo por el cual Hsp70 regula negativamente a HSF1.

Función

La proteína HSF1 regula la vía de respuesta al choque térmico (HSR) en humanos, actuando como el principal factor de transcripción de las proteínas de choque térmico. La HSR desempeña una función protectora al asegurar el plegamiento y la distribución adecuados de las proteínas dentro de las células. Esta vía es inducida no solo por el estrés térmico, sino también por diversos factores estresantes, como la hipoxia y la exposición a contaminantes. La HSF1 transactiva genes de muchas proteínas citoprotectoras implicadas en el choque térmico, la reparación del daño al ADN y el metabolismo. Esto ilustra el versátil papel de la HSF1 no solo en la respuesta al choque térmico, sino también en el envejecimiento y las enfermedades.

Mecanismo de acción

En condiciones sin estrés, el HSF1 existe principalmente como un monómero inactivo ubicado en el núcleo y el citoplasma. En su forma monomérica, la activación del HSF1 se reprime mediante la interacción con chaperonas como las proteínas de choque térmico Hsp70 y Hsp90, y TRiC/CCT. En caso de estrés proteotóxico, como el choque térmico, estas chaperonas se liberan del HSF1 para realizar sus funciones de plegamiento de proteínas; simultáneamente, se inhibe la exportación de HSF1 al citoplasma. Estas acciones permiten que el HSF1 se trimerice y se acumule en el núcleo para estimular la transcripción de genes diana.

Significado clínico

El HSF1 es un prometedor objetivo farmacológico para el cáncer y la proteopatía.Se ha demostrado recientemente que los genes activados por HSF1 en condiciones de choque térmico difieren de los activados en células cancerosas malignas, y este panel de genes HSF1 específico para el cáncer ha indicado un pronóstico desfavorable en el cáncer de mama. La capacidad de las células cancerosas para utilizar HSF1 de forma única confiere a esta proteína importantes implicaciones clínicas para terapias y pronósticos.Sin embargo, en el caso de enfermedades relacionadas con el plegamiento de proteínas, como la enfermedad de Huntington (EH), la inducción de la vía de respuesta al choque térmico resultaría beneficiosa. En los últimos años, utilizando células que expresan la expansión de poliglutamina presente en la EH, se ha demostrado que los niveles de HSR y HSF1 se reducen tras el choque térmico. Esta menor capacidad de las células enfermas para responder al estrés explica la toxicidad asociada a ciertas enfermedades.

Interacciones

Se ha demostrado que el HSF1 interactúa con:CEBPB, HSF2, HSPA1A, HSPA4, proteína de choque térmico de 90 kDa alfa (citosólica), miembro A1, NCOA6, RALBP1 y SYMPK.

Véase también

  • Factor de shock de calor
  • Proteína de choque térmico
  • Factor de transcripción

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  • FactorBook HSF1

Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, que es de dominio público.

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