Prostaglandina E2
La prostaglandina E2 (PGE2), también conocida como dinoprostona, es una prostaglandina natural con propiedades oxitócicas. Propiedades que se utilizan como medicamento. La dinoprostona se usa en la inducción del parto, el sangrado después del parto, la interrupción del embarazo y en recién nacidos para mantener abierto el conducto arterioso. En bebés se utiliza en aquellos con defectos cardíacos congénitos hasta que se pueda realizar la cirugía. También se utiliza para controlar la enfermedad trofoblástica gestacional. Puede usarse dentro de la vagina o mediante inyección en una vena.
La síntesis de PGE2 dentro del cuerpo comienza con la activación del ácido araquidónico (AA) por la enzima fosfolipasa A2. Una vez activado, el AA es oxigenado por las enzimas ciclooxigenasa (COX) para formar endoperóxidos de prostaglandinas. Específicamente, la prostaglandina G2 (PGG2) es modificada por la fracción peroxidasa de la enzima COX para producir prostaglandina H2 (PGH2) que luego se convierte en PGE2.
Los efectos secundarios comunes de la PGE2 incluyen náuseas, vómitos, diarrea, fiebre y contracción uterina excesiva. En los bebés puede haber disminución de la respiración y presión arterial baja. Se debe tener precaución en personas con asma o glaucoma y no se recomienda en aquellas que hayan tenido una cesárea previa. Actúa uniendo y activando el receptor de prostaglandina E2, lo que resulta en la apertura y ablandamiento del cuello uterino y la dilatación de los vasos sanguíneos.
La prostaglandina E2 se sintetizó por primera vez en 1970 y fue aprobada para uso médico por la FDA en los Estados Unidos en 1977. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. La prostaglandina E2 funciona tan bien como la prostaglandina E1 en los bebés.
Efectos fisiológicos
La dinoprostona tiene efectos importantes en el parto al inducir el ablandamiento del cuello uterino y provocar la contracción uterina, y también estimula a los osteoblastos para que liberen factores que estimulan la resorción ósea por parte de los osteoclastos.
Las prostaglandinas naturales, incluidas PGE1 y PGE2, son importantes en la estructura y función del conducto arterioso en fetos y recién nacidos. Permiten que el conducto arterioso permanezca abierto, proporcionando la conexión necesaria entre la arteria pulmonar y la aorta descendente que permite que la sangre evite los pulmones subdesarrollados del feto y sea transportada a la placenta para su oxigenación. El conducto arterioso normalmente comienza a cerrarse al nacer debido a un aumento del metabolismo de la PGE2, pero en los recién nacidos con cardiopatía congénita, se pueden usar prostaglandinas para mantener el conducto arterioso abierto por más tiempo de lo normal para mantener niveles saludables de saturación de oxígeno en la sangre. Aunque la PGE1 se usa más comúnmente en este entorno, ha habido un informe sobre el uso de PGE2 oral para tratar enfermedades cardíacas congénitas dependientes del conducto en recién nacidos para retrasar el tratamiento quirúrgico hasta que las arterias pulmonares crezcan. Además, en otro informe se utilizó PGE2 para dilatar el conducto arterioso en recién nacidos con diversos defectos cardiovasculares para permitir una mejor perfusión de los pulmones y los riñones. Por otro lado, la síntesis posparto de PGE2 en recién nacidos se considera una de las causas del conducto arterioso permeable.
La forma de aerosol de PGE2 sirve como broncodilatador, pero su uso en este entorno está limitado por el hecho de que también causa tos.
La PGE2, al igual que la PGE1, actúa como vasodilatador directo al actuar sobre el músculo liso para provocar la dilatación de los vasos sanguíneos. Además, la PGE2 inhibe la agregación plaquetaria.
La PGE2 también suprime la señalización y la proliferación de los receptores de células T y puede desempeñar un papel en la resolución de la inflamación. Además, la PGE2 limita la respuesta inmune al impedir la diferenciación de los linfocitos B y su capacidad para presentar antígenos.
Efectos sobre el sistema nervioso central y periférico
La prostaglandina E2 (PGE2) tiene una variedad de funciones dentro del sistema nervioso central y el sistema nervioso periférico. Cuando la PGE2 interactúa con los receptores EP3, aumenta la temperatura corporal y provoca fiebre. La PGE2 también es un prostanoide predominante que contribuye a la inflamación al mejorar el edema y la infiltración de leucocitos debido al aumento de la permeabilidad vascular (lo que permite un mayor flujo sanguíneo hacia un área inflamada del cuerpo) cuando actúa sobre los receptores EP2. El uso de fármacos antiinflamatorios no esteroides (AINE) bloquea la actividad de la COX-2, lo que provoca una disminución de la producción de PGE2. Los AINE que bloquean la COX-2 y disminuyen la producción de PGE2 alivian la fiebre y la inflamación.
Además, la PGE2 que actúa sobre los receptores EP1 y EP4 es un componente de la sensación de dolor a través de la nocicepción inflamatoria. Cuando la PGE2 se une a los receptores EP1 y EP4, un aumento de la excitabilidad a través de los canales catiónicos, así como la inhibición de los canales hiperpolarizantes de potasio (K+), aumentan la excitabilidad de la membrana. Como resultado, esto hace que las terminaciones nerviosas periféricas informen sobre estímulos dolorosos.
Inmunidad
Como se mencionó anteriormente, la PGE2 contribuye a la inflamación cuando se une a los receptores EP2. En términos de inmunidad, las prostaglandinas tienen la capacidad de regular la función de los linfocitos. La PGE2 afecta la formación de linfocitos T regulando la apoptosis de timocitos inmaduros. Además, puede suprimir una respuesta inmune al inhibir la formación de linfocitos B en células plasmáticas secretoras de anticuerpos. Cuando se suprime este proceso, se produce una disminución de la respuesta de anticuerpos humorales debido a la disminución de la producción de anticuerpos. La PGE2 también desempeña funciones en la inhibición de la función de las células T citotóxicas, la división celular de los linfocitos T y el desarrollo de los linfocitos TH1.
Efectos neurológicos
En respuesta al estrés fisiológico y psicológico, la prostaglandina E2 participa en varias vías de inflamación e inmunidad. Como una de las prostaglandinas más abundantes en el cuerpo, la prostaglandina E2 está involucrada en casi todos los marcadores de inflamación típicos, como enrojecimiento, hinchazón y dolor. Regula estas respuestas mediante la unión a los receptores de prostaglandina E2 (PGE2) de la proteína G acoplada (EP1, EP2, EP3 y EP4). La activación de estos diferentes receptores EP depende del tipo de estímulo de estrés desencadenante y da como resultado la correspondiente respuesta al estrés. La activación de EP1 a través de PGE2 da como resultado la supresión de conductas impulsivas en respuesta al estrés psicológico. La prostaglandina E2 participa en la regulación del deterioro de la memoria inducido por enfermedades mediante la activación de EP2. La activación de EP3 por parte de la prostaglandina E2 da como resultado la regulación de la fiebre inducida por la enfermedad. EP4 es funcionalmente similar a EP2 y también se ha demostrado en estudios que tiene un papel en la hipotermia y la anorexia. Además de los efectos inflamatorios, se ha demostrado que la prostaglandina E2 también tiene efectos antiinflamatorios, debido a sus diferentes acciones sobre los distintos receptores.
Efectos del músculo liso
La prostaglandina E2 (PGE2) desempeña un papel importante en la regulación del tono del músculo liso vascular. Es un vasodilatador producido por las células endoteliales. Promueve la vasodilatación de los músculos lisos al aumentar la actividad del monofosfato de adenosina cíclico (AMPc) para disminuir los niveles de calcio intracelular a través de los receptores IP y EP4. Por el contrario, la prostaglandina E2 también puede inducir vasoconstricción mediante la activación de los receptores EP1 y EP3, lo que activa la vía del Ca2+ y disminuye la actividad del AMPc.
Dentro del tracto gastrointestinal, la PGE2 activa los músculos lisos para provocar contracciones en el músculo longitudinal cuando actúa sobre los receptores EP3. Por el contrario, los efectos de la PGE2 sobre el músculo liso respiratorio provocan relajación.
Efectos en los riñones
La prostaglandina E2 (PGE2), junto con otras prostaglandinas, se sintetizan en la corteza y la médula del riñón. La función de la PGE2 renal derivada de la COX-2 dentro del riñón es mantener el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular (TFG) mediante vasodilatación localizada. Los prostanoides derivados de la COX-2 actúan para aumentar el flujo sanguíneo medular e inhibir la reabsorción de sodio en los túbulos renales. La PGE2 también ayuda a los riñones a controlar la presión arterial sistémica modificando la excreción de agua y sodio. Además, también se cree que activa EP4 o EP2 para aumentar la liberación de renina, lo que resulta en una elevación de la TFG y la retención de sodio para elevar los niveles de presión arterial sistémica dentro del cuerpo.
Usos médicos
Maduración cervical
En el contexto del parto, la maduración cervical (también conocida como borramiento cervical) es un proceso natural que ocurre antes del parto, en el cual el cuello uterino se vuelve más suave, delgado y dilatado, lo que permite que el feto pase a través del cuello uterino. Un cuello uterino maduro es favorable antes de la inducción del parto, que es una práctica obstétrica común, y aumenta las posibilidades de una inducción exitosa. A veces se requieren métodos farmacológicos para inducir la maduración cervical que no se produce de forma natural. La maduración natural del cuello uterino está mediada por prostaglandinas, por lo que un método farmacológico común es utilizar prostaglandinas externas como la PGE2 o la dinoprostona. Los resultados de una revisión sistemática y un metanálisis de la literatura encontraron que la maduración cervical ambulatoria con dinoprostona o catéteres de un solo balón no aumentó el riesgo de partos por cesárea.
La PGE2 logra la maduración y el ablandamiento del cuello uterino estimulando las contracciones uterinas además de actuar directamente sobre la colagenasa presente en el cuello uterino para suavizarlo. Actualmente existen dos formulaciones de análogos de PGE2 disponibles para su uso en la maduración cervical: Prepidil, un gel vaginal, y Cervidil, un inserto vaginal. La PGE2 es similar a la oxitocina en términos de inducción exitosa del parto y el tiempo desde la inducción hasta el parto.
Interrupción del embarazo intrauterino
La prostaglandina E2 (PGE2) es un método farmacológico común para interrumpir el embarazo, particularmente en el segundo trimestre o en caso de aborto retenido, que es un aborto espontáneo en el que el feto no evacúa el útero. Sin embargo, la PGE2 no es feticida y sólo induce el aborto estimulando las contracciones uterinas. Se recomienda administrar 20 mg de óvulo vaginal de dinoprostona cada tres a cinco horas para evacuar el útero. El aborto debe ocurrir dentro de las 24 horas posteriores al inicio de la administración de dinoprostona; si no es así, ya no se debe administrar dinoprostona y se requerirían otras intervenciones, como dilatación y legrado.
Efectos secundarios
Un efecto secundario común de la prostaglandina E2 es su efecto sobre el músculo liso gastrointestinal, lo que provoca náuseas, vómitos y diarrea. Otros efectos secundarios incluyen dolor de cabeza, escalofríos y escalofríos. La forma de supositorio de prostaglandina E2 se asocia con una mayor gravedad de estos síntomas. La fiebre también es un efecto secundario común con el uso de prostaglandina E2. Se debe suspender la administración de prostaglandina E2 si una persona experimenta efectos secundarios como fiebre.
Se ha demostrado que las formas de inserto y gel tienen efectos gastrointestinales mínimos, pero están más asociados con una mayor estimulación del útero y con sufrimiento fetal. La hiperestimulación uterina se trata eficazmente interrumpiendo el uso de prostaglandina E2. Otros parámetros de seguimiento incluyen contracciones uterinas sostenidas y sufrimiento fetal. En los bebés puede haber disminución de la respiración y presión arterial baja. Se debe tener cuidado en personas con asma o glaucoma y no se recomienda en aquellas que hayan tenido una cesárea previa.
Mecanismo de acción
La prostaglandina E2 se une a los receptores acoplados a proteína G (GPCR) EP1, EP2, EP3 y EP4 para provocar diversos efectos posteriores que provocan contracciones directas en el miometrio. Además, la PGE2 inhibe la absorción de Na+ dentro de la rama ascendente gruesa (TAL) del asa de Henle y el transporte de agua mediado por ADH en los túbulos colectores. Como resultado, el bloqueo de la síntesis de PGE2 con AINE puede limitar la eficacia de los diuréticos de asa.
Administración
La prostaglandina E2 (PGE2) sólo debe ser administrada por un médico o bajo su supervisión directa y se debe realizar una monitorización cuidadosa. La PGE2 viene en muchas formas farmacéuticas con diferentes propiedades farmacocinéticas. Por ejemplo, PGE2 puede venir en una formulación de gel que requiere una dosificación de seis horas o puede venir como un pesario de dinoprostona de liberación lenta que no necesita volverse a administrar y puede retirarse si es necesario. En un proyecto de mejora de la calidad realizado en el Reino Unido, el cambio del gel de prostaglandinas al pesario de dinoprostona de liberación lenta pudo reducir las tasas de cesáreas en mujeres sometidas a inducción del parto en atención de maternidad.
Para el inserto vaginal (nombre de marca Cervidil), el fabricante recomienda mantener el medicamento congelado hasta su uso, ya que no es necesario calentarlo a temperatura ambiente. Una vez que el paquete esté abierto, se puede usar un lubricante miscible en agua para insertar el medicamento; con el dedo, coloque el dispositivo en la vagina y colóquelo transversalmente en el fondo de saco vaginal posterior. La persona que recibe el medicamento debe permanecer acostada durante dos horas después de completar la administración del inserto. El fabricante también recomienda esperar 30 minutos después de retirar el inserto antes de comenzar con la oxitocina.
El gel vaginal (nombre comercial Prostin E2, Canadá) se administra a través de una jeringa precargada y el medicamento se coloca en el fondo de saco posterior de la vagina. Después de la administración, las personas deben permanecer acostadas durante al menos 30 minutos después de haber recibido el medicamento.
Contraindicaciones
Las contraindicaciones de un medicamento son cualquier motivo para no usarlo. La prostaglandina E2 (PGE2) se usa para inducir el parto y no debe usarse en personas que estén contraindicadas para dar a luz por vía vaginal o parto espontáneo. PGE2 no debe usarse en personas con alergias a las prostaglandinas o a cualquier componente de las formulaciones de los medicamentos. La PGE2 debe suspenderse antes de administrar otros agentes oxitócicos como la oxitocina.
La dinoprostona en forma de supositorio vaginal está contraindicada en mujeres con enfermedad inflamatoria pélvica aguda o enfermedad activa de los sistemas cardiovascular, respiratorio, hepático o renal. Se requiere precaución en personas con antecedentes de cáncer cervical, hipo o hipertensión, anemia, epilepsia, ictericia, asma o enfermedades pulmonares. La formulación de supositorios tampoco está indicada para la evacuación viable de fetos.
El gel endocervical está contraindicado en mujeres con antecedentes de cesáreas o cirugía uterina mayor, si el feto está en peligro y el parto no es inminente, sangrado vaginal inexplicable durante todo el embarazo, antecedentes de trabajos de parto y partos difíciles. , tienen desproporción cefalopélvica, menos de seis bebés a término previos con presentación sin vértice, patrones uterinos hiper o hipotónicos.
Toxicidad
Cuando se administra prostaglandina E2 (PGE2) en exceso, se produce una hiperestimulación del útero y la interrupción inmediata del fármaco generalmente resulta en la resolución de los efectos tóxicos. Si los síntomas continúan, se puede utilizar un fármaco beta adrenérgico (por ejemplo, terbutalina).
Hay muchas formas de dosificación diferentes de PGE2. Las propiedades farmacocinéticas varían entre las formas farmacéuticas y no deben intercambiarse. Se citó un error de medicación en el Instituto de Prácticas Seguras de Medicamentos donde se utilizó Prostin E2 en lugar de Cervidil. El hospital se había quedado sin Cervidil, que es un inserto endocervical de 10 mg, y el proveedor decidió usar la mitad de un supositorio vaginal Prostin E2 de 20 mg. Cervidil administra el medicamento a un ritmo constante y puede eliminarse según sea necesario, mientras que Prostin E2 se disuelve inmediatamente y no puede eliminarse. Este error resultó en una cesárea de emergencia ya que la frecuencia cardíaca del feto bajó repentinamente.
Farmacocinética
La dinoprostona PGE2 sintética tiene una vida media plasmática de aproximadamente 2,5 a 5 minutos, después de la administración vaginal, y la mayoría de los metabolitos se excretan en la orina.
Historia
El fisiólogo sueco Ulf von Euler y el fisiólogo británico M.W. Goldblatt descubrieron por primera vez las prostaglandinas de forma independiente en 1935 como factores contenidos en el líquido seminal humano. Las prostaglandinas se destacaron por tener efectos reductores de la presión arterial y efectos de regulación del músculo liso. La propia prostaglandina E2 fue identificada en 1962 por el bioquímico sueco Sune Bergström en el líquido seminal de ovejas. La estructura de las prostaglandinas se conserva en los mamíferos, pero también la producen organismos marinos, lo que permitió realizar más investigaciones sobre sus funciones biológicas. Se descubrió que las prostaglandinas eran productos del ácido araquidónico y que tenían la capacidad de radiomarcar el ácido araquidónico a principios de la década de 1960, el químico estadounidense E.J. Corey pudo sintetizar la prostaglandina E2 en el laboratorio en la década de 1970. Este avance allanó el camino para estudios posteriores que ayudaron a definir las acciones y la respuesta de la prostaglandina E2. Prostaglandina E2 fue aprobado para uso médico en los Estados Unidos en 1977 y está en la Lista de Medicamentos Esenciales de la Organización Mundial de la Salud. La prostaglandina E2 fue aprobada por la FDA en 1977.