Proopiomelanocortina

Pro-opiomelanocortin (POMC) es un polipéptido precursor con 241 residuos de aminoácidos. La POMC se sintetiza en los corticotrofos de la hipófisis anterior a partir del precursor del polipéptido de 267 aminoácidos de longitud pre-pro-opiomelanocortina (pre-POMC), mediante la eliminación de un Secuencia peptídica señal de 26 aminoácidos de longitud durante la traducción. POMC es parte del sistema central de melanocortina.

Función

POMC se corta (divide) para dar lugar a múltiples hormonas peptídicas. Cada uno de estos péptidos se empaqueta en grandes vesículas de núcleo denso que se liberan de las células por exocitosis en respuesta a la estimulación adecuada:

• El α-MSH producido por las neuronas en el núcleo ventromedial tiene importantes roles en la regulación del apetito (la estimulación neurona de la OPMC resulta en la saciedad.) y el comportamiento sexual, mientras que el α-MSH se secretó del lóbulo intermedio de la pituitaria regula el movimiento de melanina producido de melanocitos en la piel.
• ACTH es una hormona péptida que regula la secreción de glucocorticoides principalmente de las células de la zona fasciculata de la corteza suprarrenal. ACTH también puede regular la secreción de gonadocorticoides de las células de la zona reticularis ya que también expresan receptores ACTH.
• β-Endorfina y [Met]enkephalin son péptidos opioides endógenos con acciones generalizadas en el cerebro.

Síntesis

El gen POMC se encuentra en el cromosoma 2p23.3. El gen POMC se expresa tanto en el lóbulo anterior como en el intermedio de la glándula pituitaria. Este gen codifica un precursor de la hormona polipeptídica de 285 aminoácidos que se somete a un extenso procesamiento postraduccional específico de tejido a través de la escisión por enzimas similares a la subtilisina conocidas como prohormonas convertasas. La proteína codificada se sintetiza principalmente en células corticotrofas de la hipófisis anterior, donde se utilizan cuatro sitios de escisión; la adrenocorticotropina (ACTH), esencial para la esteroidogénesis normal y el mantenimiento del peso suprarrenal normal, y la lipotropina β son los principales productos finales. Sin embargo, existen al menos ocho sitios de escisión potenciales dentro del precursor polipeptídico y, según el tipo de tejido y las convertasas disponibles, el procesamiento puede producir hasta diez péptidos biológicamente activos implicados en diversas funciones celulares. Los sitios de escisión consisten en las secuencias Arg-Lys, Lys-Arg o Lys-Lys. Las enzimas responsables del procesamiento de los péptidos POMC incluyen la prohormona convertasa 1 (PC1), la prohormona convertasa 2 (PC2), la carboxipeptidasa E (CPE), la monooxigenasa amidante de peptidil α (PAM), la N-acetiltransferasa (N-AT) y la prolilcarboxipeptidasa (PRCP).).

El procesamiento de POMC implica glicosilaciones, acetilaciones y una extensa escisión proteolítica en sitios que contienen regiones de secuencias de proteínas básicas. Sin embargo, las proteasas que reconocen estos sitios de escisión son específicas de tejido. En algunos tejidos, incluidos el hipotálamo, la placenta y el epitelio, se pueden utilizar todos los sitios de escisión, dando lugar a péptidos con funciones en la homeostasis del dolor y la energía, la estimulación de los melanocitos y la modulación inmunitaria. Estos incluyen varias melanotropinas, lipotropinas y endorfinas distintas que están contenidas dentro de los péptidos de adrenocorticotrofina y β-lipotropina.

Es sintetizado por:

• Células corticotropas de la glándula pituitaria anterior
• Melanotrope cells of the intermediate lobe of the pituitary gland
• Neuronas en el núcleo arcuado del hipotálamo
• Poblaciones más pequeñas de neuronas en el hipotálamo dorsomedial y el tronco cerebral
• Melanocitos en la piel

Regulación por el fotoperiodo

Los niveles de proopiomelanocortina (pomc) están regulados indirectamente en algunos animales por el fotoperiodo. Se refiere a las horas de luz durante un día y cambia a lo largo de las estaciones. Su regulación depende de la vía de las hormonas tiroideas que es regulada directamente por el fotoperiodo. Un ejemplo son los hámsteres siberianos que experimentan cambios estacionales fisiológicos dependientes del fotoperíodo. Durante la primavera en esta especie, cuando hay más de 13 horas de luz al día, la yodotironina desyodasa 2 (DIO2) promueve la conversión de la prohormona tiroxina (T4) en la hormona activa triyodotironina (T3) mediante la eliminación de un átomo de yodo en el anillo exterior. Permite que T3 se una al receptor de la hormona tiroidea (TR), que luego se une a los elementos de respuesta de la hormona tiroidea (TRE) en la secuencia de ADN. La secuencia del promotor proximal pomc contiene dos semisitios del receptor tiroideo 1b (Thrb): TCC-TGG-TGA y TCA-CCT-GGA, lo que indica que T3 puede ser capaz de regular directamente pomc transcripción. Por esta razón, durante la primavera y principios del verano, el nivel de pomc aumenta debido al aumento del nivel de T3.

Sin embargo, durante el otoño y el invierno, cuando hay menos de 13 horas de luz al día, la yodotironina desiodinasa 3 elimina un átomo de yodo que convierte la tiroxina en la triyodotironina inversa inactiva (rT3), o que convierte la triyodotironina activa en diyodotironina (T2). En consecuencia, hay menos T3 y bloquea la transcripción de pomc, lo que reduce sus niveles durante estas estaciones.

Regulación de proopiomelanocortina por las hormonas fotoperiódicas y tiroideas

Todavía no se han documentado adecuadamente las influencias de los fotoperíodos en cambios endocrinos biológicos similares relevantes que demuestren modificaciones de la regulación de la hormona tiroidea en humanos.

Derivados

La molécula grande de POMC es la fuente de varias sustancias biológicamente activas importantes. POMC se puede escindir enzimáticamente en los siguientes péptidos:

• Péptide N-Terminal de Proopiomelanocortina (NPP, o pro-γ-MSH)
• α-Melanotropina (α-Melanocyte-Homona estimulante, o α-MSH)
• β-Melanotropina (β-MSH)
• γ-Melanotropina (γ-MSH)
• δ-Melanocyte-Stimulating Hormone (Homona)δ-MSH, presente en tiburones
• ε-Melanocyte-Stimulating Hormone (ε-MSH, present in some teleosts)
• Corticotropina (Homona Adrenocorticotrópica, o ACTH)
• Péptidos Intermedios de corticotropina (CLIP)
• β-Lipotropina (β-LPH)
• Gamma Lipotropina (γ-LPH)
• β-Endorphin
• [Met]Enkephalin

Aunque los 5 aminoácidos N-terminales de la β-endorfina son idénticos a la secuencia de [Met]encefalina, generalmente no se piensa que la β-endorfina se convierte en [Met]encefalina. En cambio, la [Met]encefalina se produce a partir de su propio precursor, la proencefalina A.

La producción de β-MSH ocurre en humanos pero no en ratones o ratas debido a la ausencia del sitio de procesamiento enzimático en la POMC de roedores.

Importancia clínica

Las mutaciones en este gen se han asociado con la aparición temprana de obesidad, insuficiencia suprarrenal y pigmentación pelirroja.

Un estudio concluyó que un polimorfismo se asoció con niveles más altos de insulina en ayunas solo en pacientes obesos. Estos hallazgos respaldan la hipótesis de que la vía de la melanocortina puede modular el metabolismo de la glucosa en sujetos obesos, lo que indica una posible interacción gen-ambiente. La variante POMC puede estar involucrada en la historia natural de la obesidad poligénica, contribuyendo al vínculo entre la diabetes tipo 2 y la obesidad.

Los pacientes sépticos tienen concentraciones plasmáticas circulantes aumentadas de POMC. El significado clínico está actualmente bajo investigación. El aumento adicional de la disponibilidad de glucocorticoides sistémicos a través de la infusión de hidrocortisona en ratones sépticos resultó en una supresión de ACTH, un producto final de POMC, pero no en una supresión de POMC.

Perros

Una mutación por deleción común en los perros Labrador Retriever y Flat-Coated Retriever está asociada con un mayor interés en la comida y la consiguiente obesidad.

Objetivo de drogas

POMC se utiliza como diana para un medicamento utilizado para tratar la obesidad en humanos. La combinación de bupropión y naltrexona actúa a través de las neuronas POMC hipotalámicas para disminuir el apetito.

Dos humanos con deficiencia de POMC han sido tratados con setmelanotida, un agonista del receptor de melanocortina-4.

Interacciones

Se ha demostrado que la propiomelanocortina interactúa con el receptor de melanocortina 4. Los agonistas endógenos del receptor de melanocortina 4 incluyen α-MSH, β-MSH, γ-MSH y ACTH. El hecho de que todos estos sean productos de escisión de POMC debería sugerir mecanismos probables de esta interacción.