Prolactina

La prolactina (PRL), también conocida como lactotropina, es una proteína mejor conocida por su papel en permitir que los mamíferos produzcan leche. Influye en más de 300 procesos separados en varios vertebrados, incluidos los humanos. La prolactina es secretada por la glándula pituitaria en respuesta a la alimentación, el apareamiento, el tratamiento con estrógenos, la ovulación y la lactancia. Se secreta fuertemente en pulsos entre estos eventos. La prolactina juega un papel esencial en el metabolismo, la regulación del sistema inmunológico y el desarrollo pancreático.

Descubierta en animales no humanos alrededor de 1930 por Oscar Riddle y confirmada en humanos en 1970 por Henry Friesen, la prolactina es una hormona peptídica, codificada por el gen PRL.

En los mamíferos, la prolactina está asociada con la producción de leche; en los peces se cree que está relacionado con el control del equilibrio hídrico y salino. La prolactina también actúa de manera similar a las citocinas y como un importante regulador del sistema inmunitario. Tiene importantes funciones relacionadas con el ciclo celular como factor de crecimiento, de diferenciación y antiapoptótico. Como factor de crecimiento, al unirse a receptores similares a citocinas, influye en la hematopoyesis y la angiogénesis y participa en la regulación de la coagulación sanguínea a través de varias vías. La hormona actúa de manera endocrina, autocrina y paracrina a través del receptor de prolactina y numerosos receptores de citoquinas.

La secreción pituitaria de prolactina está regulada por neuronas endocrinas en el hipotálamo. Las más importantes son las neuronas neurosecretoras del tubo infundíbulo (TIDA) del núcleo arqueado que secretan dopamina (también conocida como hormona inhibidora de la prolactina) para actuar sobre los receptores D2 de los lactotrofos, provocando la inhibición de la secreción de prolactina. La hormona liberadora de tirotropina tiene un efecto estimulador sobre la liberación de prolactina, aunque la prolactina es la única hormona hipofisaria anterior cuyo control principal es inhibitorio.

Se conocen varias variantes y formas por especie. Muchos peces tienen variantes prolactina A y prolactina B. La mayoría de los vertebrados, incluidos los humanos, también tienen la somatolactina estrechamente relacionada. En los seres humanos, existen tres variantes más pequeñas (4, 16 y 23 kDa) y varias más grandes (llamadas grandes y grandes-grandes).

Función

En humanos

La prolactina tiene una amplia variedad de efectos. Estimula las glándulas mamarias para producir leche (lactancia): el aumento de las concentraciones séricas de prolactina durante el embarazo provoca el agrandamiento de las glándulas mamarias y las prepara para la producción de leche, que normalmente comienza cuando los niveles de progesterona caen al final del embarazo y hay un estímulo de succión.. La prolactina juega un papel importante en el comportamiento materno.

Se ha demostrado en ratas y ovejas que la prolactina afecta la síntesis de lípidos de manera diferencial en las células mamarias y adiposas. La deficiencia de prolactina inducida por bromocriptina aumentó la lipogénesis y la respuesta a la insulina en los adipocitos, mientras que las disminuyó en la glándula mamaria.

En general, la dopamina inhibe la prolactina pero este proceso tiene mecanismos de retroalimentación.

Los niveles elevados de prolactina reducen los niveles de hormonas sexuales: estrógeno en las mujeres y testosterona en los hombres. Los efectos de niveles levemente elevados de prolactina son mucho más variables, en las mujeres, aumentando o disminuyendo sustancialmente los niveles de estrógeno.

La prolactina a veces se clasifica como una gonadotropina, aunque en los seres humanos solo tiene un efecto luteotrópico débil, mientras que el efecto de supresión de las hormonas gonadotrópicas clásicas es más importante. La prolactina dentro de los rangos normales de referencia puede actuar como una gonadotropina débil, pero al mismo tiempo suprime la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina. El mecanismo exacto por el cual inhibe la hormona liberadora de gonadotropina es poco conocido. Aunque se ha demostrado la expresión de receptores de prolactina en el hipotálamo de rata, no se ha observado lo mismo en las neuronas de la hormona liberadora de gonadotropina. Los niveles fisiológicos de prolactina en los hombres aumentan los receptores de la hormona luteinizante en las células de Leydig, lo que da como resultado la secreción de testosterona, lo que conduce a la espermatogénesis.

La prolactina también estimula la proliferación de células precursoras de oligodendrocitos. Estas células se diferencian en oligodendrocitos, las células responsables de la formación de revestimientos de mielina en los axones del sistema nervioso central.

Otras acciones incluyen contribuir a la síntesis de surfactante pulmonar de los pulmones fetales al final del embarazo y la tolerancia inmunológica del feto por parte del organismo materno durante el embarazo. La prolactina promueve la neurogénesis en el cerebro materno y fetal.

En psicología musical, se conjetura que la prolactina puede jugar un papel en la percepción placentera de la música triste, ya que los niveles de la hormona aumentan cuando una persona se siente triste, produciendo un efecto psicológico consolador.

En otros vertebrados

La función principal de la prolactina en los peces es la osmorregulación, es decir, controlar el movimiento del agua y las sales entre los tejidos del pez y el agua circundante. Sin embargo, al igual que los mamíferos, la prolactina en los peces también tiene funciones reproductivas, incluida la promoción de la maduración sexual y la inducción de ciclos de reproducción, así como la crianza y el cuidado de los padres. En el disco sudamericano, la prolactina también puede regular la producción de una secreción cutánea que proporciona alimento a las larvas de alevines. Se ha informado de un aumento en el comportamiento de crianza causado por la prolactina en las gallinas.

La prolactina y su receptor se expresan en la piel, específicamente en los folículos pilosos, donde regulan el crecimiento y la muda del cabello de forma autocrina. Los niveles elevados de prolactina pueden inhibir el crecimiento del cabello, y las mutaciones knock-out en el gen de la prolactina provocan un aumento de la longitud del cabello en el ganado y los ratones. Por el contrario, las mutaciones en el receptor de prolactina pueden causar un crecimiento reducido del cabello, lo que resulta en el cabello "resbaladizo" fenotipo en bovinos. Además, la prolactina retrasa el crecimiento del cabello en ratones.

Al igual que sus efectos sobre el crecimiento y la caída del pelo en los mamíferos, la prolactina en las aves controla la muda de las plumas, así como la edad de inicio del emplumado tanto en pavos como en pollos.

En los roedores, la pseudopreñez puede ocurrir cuando una hembra se aparea con un macho estéril. Este apareamiento puede causar aumentos repentinos de prolactina dos veces al día que normalmente ocurrirían en el embarazo de roedores. Los picos de prolactina inician la secreción de progesterona que mantiene el embarazo y, por lo tanto, puede iniciar un pseudoembarazo. El mantenimiento falso del embarazo exhibe los síntomas físicos externos del embarazo, en ausencia de un feto.

La activación del receptor de prolactina es esencial para el desarrollo normal de la glándula mamaria durante la pubertad en ratones. Las hembras vírgenes adultas de ratones knockout para el receptor de prolactina tienen glándulas mamarias mucho más pequeñas y menos desarrolladas que sus contrapartes de tipo salvaje. La señalización de prolactina y receptor de prolactina también es esencial para la maduración de las glándulas mamarias durante el embarazo en ratones.

Regulación

En los seres humanos, la prolactina se produce al menos en la hipófisis anterior, la decidua, el miometrio, las mamas, los linfocitos, los leucocitos y la próstata.

Pituitaria

La prolactina hipofisaria está controlada por el factor de transcripción Pit-1, que se une al gen en varios sitios, incluido un promotor proximal. Este promotor es inhibido por la dopamina y estimulado por estrógenos, neuropéptidos y factores de crecimiento. Los estrógenos también pueden suprimir la dopamina.

La interacción con los neuropéptidos sigue siendo objeto de investigación activa: no se ha identificado ninguna hormona liberadora de prolactina específica. Se sabe que los ratones reaccionan tanto al VIP como a la TRH, pero los humanos parecen reaccionar solo a la TRH. Hay péptidos liberadores de prolactina que funcionan in vitro, pero se ha cuestionado si merecen su nombre. La oxitocina no juega un papel importante. Los ratones sin hipófisis posterior no elevan sus niveles de prolactina incluso con la inyección de oxitocina y la succión, pero los científicos aún tienen que identificar qué hormona específica producida por esta región es la responsable.

En las aves (pavos), el VIP es un poderoso factor liberador de prolactina, mientras que el péptido histidina isoleucina casi no tiene efecto.

Extrapituitaria

La prolactina extrapituitaria está controlada por un promotor superdistal, ubicado 5,8 kb aguas arriba del sitio de inicio pituitario. El promotor no reacciona a la dopamina, los estrógenos o la TRH. En cambio, es estimulado por cAMP. La capacidad de respuesta al AMPc está mediada por un elemento sensible al AMPc imperfecto y dos proteínas de unión potenciadoras/CAAT (C/EBP). La progesterona aumenta la síntesis de prolactina en el endometrio pero la disminuye en el miometrio y el tejido glandular mamario.

La mama y otros tejidos pueden expresar el promotor Pit-1 además del promotor distal. Oct-1 parece ser capaz de sustituir a Pit-1 en la activación del promotor en las células de cáncer de mama.

Se cree que la producción extrapituitaria de prolactina es especial para los humanos y los primates y puede servir principalmente para fines paracrinos y autocrinos específicos de tejido. Se ha planteado la hipótesis de que en vertebrados como los ratones se logra un efecto específico de tejido similar mediante una gran familia de proteínas similares a la prolactina controladas por al menos 26 genes PRL parálogos que no están presentes en los primates.

Estímulos

La prolactina sigue los ciclos diurno y ovulatorio. Los niveles de prolactina alcanzan su punto máximo durante el sueño REM y temprano en la mañana. Muchos mamíferos experimentan un ciclo estacional.

Durante el embarazo, las altas concentraciones circulantes de estrógeno y progesterona aumentan los niveles de prolactina entre 10 y 20 veces. El estrógeno y la progesterona inhiben los efectos estimulantes de la prolactina en la producción de leche. La caída abrupta de los niveles de estrógeno y progesterona después del parto permite que la prolactina, que permanece temporalmente alta, induzca la lactancia.

Succionar el pezón compensa la caída de prolactina a medida que se elimina el estímulo interno para ellos. La succión activa los mecanorreceptores en y alrededor del pezón. Estas señales son transportadas por fibras nerviosas a través de la médula espinal hasta el hipotálamo, donde los cambios en la actividad eléctrica de las neuronas que regulan la glándula pituitaria aumentan la secreción de prolactina. El estímulo de la succión también desencadena la liberación de oxitocina de la glándula pituitaria posterior, lo que provoca la bajada de la leche: la prolactina controla la producción de leche (lactogénesis), pero no el reflejo de eyección de leche; el aumento de la prolactina llena el pecho con leche en preparación para la próxima alimentación. La hipófisis posterior produce una hormona aún no identificada que provoca la producción de prolactina.

En circunstancias habituales, en ausencia de galactorrea, la lactancia cesa dentro de una o dos semanas después del final de la lactancia.

Los niveles pueden aumentar después del ejercicio, comidas ricas en proteínas, procedimientos quirúrgicos menores, después de ataques epilépticos o debido al estrés físico o emocional. En un estudio con voluntarias bajo hipnosis, los picos de prolactina resultaron de la evocación, con rabia, de experiencias humillantes, pero no de la fantasía de amamantar. Los cambios de PRL inducidos por el estrés no están relacionados con la hipófisis posterior en roedores.

La hipersecreción es más común que la hiposecreción. La hiperprolactinemia es la anomalía más frecuente de los tumores de la hipófisis anterior, denominados prolactinomas. Los prolactinomas pueden alterar el eje hipotálamo-pituitario-gonadal ya que la prolactina tiende a suprimir la secreción de la hormona liberadora de gonadotropina del hipotálamo y, a su vez, disminuye la secreción de la hormona estimulante del folículo y la hormona luteinizante de la hipófisis anterior, lo que interrumpe el ciclo ovulatorio. Dichos cambios hormonales pueden manifestarse como amenorrea e infertilidad en las mujeres, así como disfunción eréctil en los hombres. La lactancia inadecuada (galactorrea) es otro signo clínico importante de los prolactinomas.

Estructura e isoformas

La estructura de la prolactina es similar a la de la hormona del crecimiento y el lactógeno placentario. La molécula se pliega debido a la actividad de tres enlaces disulfuro. Se ha descrito una heterogeneidad significativa de la molécula, por lo que los bioensayos e inmunoensayos pueden dar resultados diferentes debido a la diferente glicosilación, fosforilación y sulfatación, así como a la degradación. La forma no glicosilada de prolactina es la forma dominante secretada por la glándula pituitaria.

Los tres tamaños diferentes de prolactina son:

• Poco prolactina, la forma predominante. Tiene un peso molecular de aproximadamente 23 kDa. Es un polipéptido de una sola cadena de 199 aminoácidos y es aparentemente el resultado de la eliminación de algunos aminoácidos.
• Gran prolactina, aproximadamente 48 kDa. Puede ser el producto de la interacción de varias moléculas de prolactina. Parece tener poca, si la hay, actividad biológica.
• Gran prolactina grande, aproximadamente 150 kDa. Parece tener una baja actividad biológica.

Los niveles de los más grandes son algo más altos durante el período posparto temprano.

Receptor de prolactina

Los receptores de prolactina están presentes en las glándulas mamilares, ovarios, hipófisis, corazón, pulmón, timo, bazo, hígado, páncreas, riñón, glándula suprarrenal, útero, músculo esquelético, piel y áreas del sistema nervioso central. Cuando la prolactina se une al receptor, hace que se dimerice con otro receptor de prolactina. Esto da como resultado la activación de Janus quinasa 2, una tirosina quinasa que inicia la vía JAK-STAT. La activación también da como resultado la activación de proteínas quinasas activadas por mitógenos y la quinasa Src.

Los receptores de prolactina humana son insensibles a la prolactina de ratón.

Uso diagnóstico

Los niveles de prolactina se pueden controlar como parte de un análisis de hormonas sexuales, ya que la secreción elevada de prolactina puede suprimir la secreción de la hormona estimulante del folículo y la hormona liberadora de gonadotropina, lo que provoca hipogonadismo y, a veces, disfunción eréctil.

Los niveles de prolactina pueden ser útiles para distinguir las crisis epilépticas de las crisis psicógenas no epilépticas. El nivel de prolactina sérica generalmente aumenta después de un ataque epiléptico.

Unidades y conversiones de unidades

La concentración sérica de prolactina se puede dar en concentración de masa (µg/L o ng/mL), concentración molar (nmol/L o pmol/L) o unidades internacionales (típicamente mIU/L). La UI actual está calibrada contra el tercer estándar internacional para prolactina, IS 84/500. Las ampollas de referencia de IS 84/500 contienen 2,5 µg de prolactina humana liofilizada y se les ha asignado una actividad de,053 Unidades Internacionales. Las medidas que están calibradas contra el estándar internacional actual se pueden convertir en unidades de masa utilizando esta relación de gramos a UI; las concentraciones de prolactina expresadas en mIU/L se pueden convertir a µg/L dividiendo por 21,2. Los estándares anteriores utilizan otras proporciones.

La primera preparación de referencia internacional (o IRP) de prolactina humana para inmunoensayo se estableció en 1978 (75/504 1.er IRP para prolactina humana) en un momento en que la prolactina humana purificada era escasa. Los estándares anteriores se basaban en la prolactina de fuentes animales. La prolactina humana purificada era escasa, heterogénea, inestable y difícil de caracterizar. El Comité de Expertos en Patrones Biológicos de la OMS distribuyó una preparación etiquetada como 81/541 sin estatus oficial y se le asignó el valor asignado de 50 mIU/ampolla con base en un estudio colaborativo anterior. Se determinó que esta preparación se comportaba de manera anómala en ciertos inmunoensayos y no era adecuada como IS.

Posteriormente, se obtuvieron tres extractos de pituitaria humana diferentes que contenían prolactina como candidatos para un IS. Estos se distribuyeron en ampollas codificadas 83/562, 83/573 y 84/500. Los estudios colaborativos que involucraron a 20 laboratorios diferentes encontraron poca diferencia entre estas tres preparaciones. 83/562 parecía ser el más estable. Esta preparación estaba en gran parte libre de dímeros y polímeros de prolactina. Sobre la base de estas investigaciones, 83/562 se estableció como el segundo IS para la prolactina humana. Una vez que se agotaron las existencias de estas ampollas, 84/500 se estableció como el Tercer IS para la prolactina humana.

Rangos de referencia

Las pautas generales para diagnosticar el exceso de prolactina (hiperprolactinemia) definen el umbral superior de prolactina normal en 25 µg/L para mujeres y 20 µg/L para hombres. De manera similar, las pautas para diagnosticar la deficiencia de prolactina (hipoprolactinemia) se definen como niveles de prolactina por debajo de 3 µg/L en mujeres y 5 µg/L en hombres. Sin embargo, diferentes ensayos y métodos para medir la prolactina son empleados por diferentes laboratorios y, como tal, el rango de referencia sérico para la prolactina a menudo lo determina el laboratorio que realiza la medición. Además, los niveles de prolactina varían según factores como la edad, el sexo, la etapa del ciclo menstrual y el embarazo. Por lo tanto, se deben considerar las circunstancias que rodean una determinada medición de prolactina (ensayo, estado del paciente, etc.) antes de que la medición pueda interpretarse con precisión.

El siguiente gráfico ilustra las variaciones observadas en las mediciones normales de prolactina en diferentes poblaciones. Los valores de prolactina se obtuvieron de grupos de control específicos de diferentes tamaños utilizando el ensayo IMMULITE.

Variabilidad entre métodos

La siguiente tabla ilustra la variabilidad en los rangos de referencia de la prolactina sérica entre algunos métodos de análisis de uso común (a partir de 2008), utilizando un grupo de control de profesionales de la salud sanos (53 hombres, de 20 a 64 años de edad, mediana de 28 años; 97 mujeres, de 19 a 59 años de edad, mediana de 29 años) en Essex, Inglaterra:

Un ejemplo del uso de la tabla anterior es, si usa el ensayo Centaur para estimar los valores de prolactina en µg/L para mujeres, la media es 7,92 µg/L y el rango de referencia es 3,35–16,4 µg/L.

Condiciones

Niveles elevados

La hiperprolactinemia, o exceso de prolactina sérica, se asocia con hipoestrogenismo, infertilidad anovulatoria, oligomenorrea, amenorrea, lactancia inesperada y pérdida de la libido en mujeres y disfunción eréctil y pérdida de la libido en hombres.

Causas de los niveles elevados de prolactina

Niveles reducidos

La hipoprolactinemia, o deficiencia de prolactina sérica, se asocia con disfunción ovárica en mujeres y disfunción eréctil arteriogénica, eyaculación precoz, oligozoospermia, astenospermia, hipofunción de vesículas seminales e hipoandrogenismo en hombres. En un estudio, las características normales de los espermatozoides se restauraron cuando los niveles de prolactina se elevaron a valores normales en hombres hipoprolactinémicos.

La hipoprolactinemia puede deberse a hipopituitarismo, acción dopaminérgica excesiva en la vía tuberoinfundibular e ingestión de agonistas del receptor D2 como la bromocriptina.

En medicina

La prolactina está disponible comercialmente para su uso en otros animales, pero no en humanos. Se utiliza para estimular la lactancia en animales. La vida media biológica de la prolactina en humanos es de alrededor de 15 a 20 minutos. El receptor D₂ está implicado en la regulación de la secreción de prolactina, y los agonistas del receptor como bromocriptina y cabergolina disminuyen los niveles de prolactina mientras que los antagonistas del receptor como domperidona, metoclopramida, haloperidol, risperidona y sulpirida aumentar los niveles de prolactina. Los antagonistas de los receptores D₂ como domperidona, metoclopramida y sulpirida se usan como galactogogos para aumentar la secreción de prolactina en la glándula pituitaria e inducir la lactancia en humanos.