Progestágeno (medicamento)

Un progestágeno, también conocido como progestágeno, gestágeno o gestágeno, es un tipo de medicamento que produce efectos similares a los de la hormona sexual femenina natural progesterona en el cuerpo. Una progestina es un progestágeno sintético. Los progestágenos se usan más comúnmente en el control de la natalidad hormonal y la terapia hormonal para la menopausia. También se pueden usar en el tratamiento de afecciones ginecológicas, para apoyar la fertilidad y el embarazo, para reducir los niveles de hormonas sexuales para diversos fines y para otras indicaciones. Los progestágenos se usan solos o en combinación con estrógenos. Están disponibles en una amplia variedad de formulaciones y para su uso por muchas vías de administración diferentes. Los ejemplos de progestágenos incluyen progesterona natural o bioidéntica, así como progestágenos tales como acetato de medroxiprogesterona y noretisterona.

Los efectos secundarios de los progestágenos incluyen irregularidades menstruales, dolores de cabeza, náuseas, sensibilidad en los senos, cambios de humor, acné, aumento del crecimiento del cabello y cambios en la producción de proteínas hepáticas, entre otros. Otros efectos secundarios de los progestágenos pueden incluir un mayor riesgo de cáncer de mama, enfermedades cardiovasculares y coágulos de sangre. En dosis altas, los progestágenos pueden causar niveles bajos de hormonas sexuales y efectos secundarios asociados, como disfunción sexual y un mayor riesgo de fracturas óseas.

Los progestágenos son agonistas de los receptores de progesterona (PR) y producen efectos progestágenos o progestacionales. Tienen efectos importantes en el sistema reproductor femenino (útero, cuello uterino y vagina), los senos y el cerebro. Además, muchos progestágenos también tienen otras actividades hormonales, como actividad androgénica, antiandrogénica, estrogénica, glucocorticoide o antimineralocorticoide. También tienen efectos antigonadotrópicos y en dosis altas pueden suprimir fuertemente la producción de hormonas sexuales. Los progestágenos median sus efectos anticonceptivos tanto al inhibir la ovulación como al espesar el moco cervical, lo que impide la fertilización. Tienen efectos antiestrogénicos funcionales en ciertos tejidos como el endometrio, y esto es la base de su uso en la terapia hormonal de la menopausia.

La progesterona se introdujo por primera vez para uso médico en 1934 y la primera progestina, la etisterona, se introdujo para uso médico en 1939. Progestinas más potentes, como la noretisterona, se desarrollaron y comenzaron a usarse en el control de la natalidad en la década de 1950. Se han comercializado alrededor de 60 progestágenos para uso clínico en humanos o uso en medicina veterinaria. Estas progestinas se pueden agrupar en diferentes clases y generaciones. Los progestágenos están ampliamente disponibles en todo el mundo y se utilizan en todas las formas de control de la natalidad hormonal y en la mayoría de los regímenes de terapia hormonal para la menopausia.

Usos médicos

Formularios disponibles

Los progestágenos están disponibles en muchas formas diferentes para su uso por muchas vías de administración diferentes. Estos incluyen tabletas y cápsulas orales, soluciones y suspensiones acuosas y oleosas para inyección intramuscular o subcutánea, y varios otros (p. ej., parches transdérmicos, anillos vaginales, dispositivos intrauterinos, implantes subcutáneos).

Se han comercializado docenas de progestágenos diferentes para uso clínico y/o veterinario.

Control de la natalidad

Los progestágenos se utilizan en una variedad de formas diferentes de control de la natalidad hormonal para mujeres, incluidas las formas combinadas de estrógeno y progestágeno, como las píldoras anticonceptivas orales combinadas, los parches anticonceptivos combinados, los anillos vaginales anticonceptivos combinados y los anticonceptivos inyectables combinados; y formas de progestágeno solo como píldoras anticonceptivas de progestágeno solo ("minipíldoras"), píldoras anticonceptivas de emergencia de progestágeno solo ("píldora del día después"), implantes anticonceptivos de progestágeno solo, dispositivos intrauterinos de progestágeno solo, anillos vaginales anticonceptivos de progestágeno solo y anticonceptivos inyectables de progestágeno solo.

Los progestágenos median sus efectos anticonceptivos a través de múltiples mecanismos, incluida la prevención de la ovulación a través de sus efectos antigonadotrópicos; espesamiento del moco cervical, que hace que el cuello uterino sea en gran medida impenetrable para los espermatozoides; prevenir la capacitación de los espermatozoides debido a cambios en el fluido cervical, lo que hace que los espermatozoides no puedan penetrar en el óvulo; y cambios atróficos en el endometrio, haciendo que el endometrio no sea adecuado para la implantación. También pueden disminuir la motilidad tubárica y la acción ciliar.

Terapia hormonal

Menopausia e hipogonadismo

Los progestágenos se usan en combinación con estrógenos en la terapia hormonal de la menopausia en mujeres. También se usan en combinación con estrógenos en la terapia hormonal para el hipogonadismo y el retraso de la pubertad en niñas y mujeres. Se utilizan principalmente para prevenir la hiperplasia endometrial y el aumento del riesgo de cáncer de endometrio debido a la terapia con estrógenos sin oposición.

Terapia hormonal transgénero

Los progestágenos se utilizan como componente de la terapia hormonal para mujeres transgénero y hombres transgénero. Se usan en mujeres transgénero en combinación con estrógenos para ayudar a suprimir y bloquear la testosterona. Los progestágenos también podrían tener otros efectos beneficiosos en las mujeres transgénero, pero estos son controvertidos y no cuentan con respaldo en la actualidad. Los ejemplos de progestágenos utilizados en la terapia hormonal para mujeres transgénero incluyen acetato de ciproterona, acetato de medroxiprogesterona y progesterona. Los progestágenos, como la medroxiprogesterona y el lynestrenol, se usan en hombres transgénero para ayudar a suprimir la menstruación. Los progestágenos también se han utilizado para retrasar la pubertad en niños y niñas transgénero.

Otros usos

Ciertos progestágenos, incluidos el acetato de megestrol, el acetato de medroxiprogesterona, el acetato de ciproterona y el acetato de clormadinona, se han usado en dosis altas para reducir los sofocos en hombres sometidos a terapia de privación de andrógenos, por ejemplo, para tratar el cáncer de próstata.

Trastornos ginecológicos

Trastornos menstruales

Los progestágenos se usan para tratar trastornos menstruales como la amenorrea secundaria y el sangrado uterino disfuncional. En un ciclo menstrual normal, la disminución de los niveles de progesterona desencadena la menstruación. Se pueden usar progestágenos como el acetato de noretisterona y el acetato de medroxiprogesterona para inducir artificialmente el sangrado intermenstrual asociado con la progesterona.

La prueba de provocación con progestágenos o la prueba de abstinencia de progestágenos se utiliza para diagnosticar la amenorrea. Debido a la disponibilidad de ensayos para medir los niveles de estrógeno, ahora rara vez se usa.

Trastornos uterinos

Los progestágenos se utilizan en la prevención y el tratamiento de trastornos uterinos como la hiperplasia endometrial, la endometriosis, los fibromas uterinos y la hipoplasia uterina.

Trastornos mamarios

Los progestágenos se usan para tratar trastornos mamarios benignos. Se asocian no solo con una reducción del dolor mamario, sino también con una disminución de la proliferación de células mamarias, una disminución del tamaño de las glándulas mamarias y una desaparición de la nodularidad mamaria. Los progestágenos que se han utilizado para tales fines incluyen progesterona tópica, didrogesterona, promegestona, lynestrenol, acetato de medroxiprogesterona, dienogest y medrogestona.

Los progestágenos se utilizan en el tratamiento de la hipoplasia mamaria y la insuficiencia de la lactancia. Esto se debe a que inducen el desarrollo lobuloalveolar de las mamas, que es necesario para la lactancia y el amamantamiento.

Próstata agrandada

Los progestágenos se han utilizado en dosis altas para tratar la hiperplasia prostática benigna (HPB). Actúan suprimiendo la producción de testosterona gonadal y, por lo tanto, los niveles de testosterona circulante. Los andrógenos como la testosterona estimulan el crecimiento de la próstata.

Cánceres sensibles a las hormonas

Cáncer de endometrio

Se descubrió por primera vez que los progestágenos eran efectivos en dosis altas para el tratamiento de la hiperplasia endometrial y el cáncer de endometrio en 1959. Posteriormente, se aprobaron dosis altas de caproato de gestonorona, caproato de hidroxiprogesterona, acetato de medroxiprogesterona y acetato de megestrol para el tratamiento del cáncer de endometrio..

Cáncer de mama

Los progestágenos, como el acetato de megestrol y el acetato de medroxiprogesterona, son eficaces en dosis altas en el tratamiento del cáncer de mama posmenopáusico avanzado. Se han evaluado ampliamente como terapia de segunda línea para esta indicación. Sin embargo, producen diversos efectos secundarios, como disnea, aumento de peso, sangrado vaginal, náuseas, retención de líquidos, hipertensión, tromboflebitis y complicaciones tromboembólicas. Además, se ha encontrado que el acetato de megestrol es significativamente inferior a los inhibidores de la aromatasa en el tratamiento del cáncer de mama y, en relación con esto, los progestágenos se han reducido en la terapia secuencial de la enfermedad. El acetato de megestrol es el único progestágeno aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos para el cáncer de mama. Se desconoce el mecanismo de acción de los progestágenos en el tratamiento del cáncer de mama, pero puede estar relacionado con sus efectos antiestrogénicos y/o antigonadotrópicos funcionales.

Cáncer de próstata

Ciertos progestágenos, en particular aquellos con propiedades antiandrogénicas, se han utilizado en dosis altas en el tratamiento del cáncer de próstata. Estos incluyen acetato de ciproterona, acetato de clormadinona y acetato de megestrol. También se han estudiado otros progestágenos, como el acetato de medroxiprogesterona, el caproato de hidroxiprogesterona y el caproato de gestonorona, pero tienen una eficacia inadecuada. Actúan suprimiendo la producción de testosterona gonadal y, por lo tanto, los niveles de testosterona circulante. Los andrógenos como la testosterona estimulan el crecimiento de los tumores de próstata.

Fertilidad y embarazo

Los progestágenos se utilizan en la medicina de fertilidad para mujeres. Por ejemplo, la progesterona (o, a veces, la didrogesterona o el caproato de hidroxiprogesterona) se usa para el apoyo de la lútea en los protocolos de fertilización in vitro.

Ciertos progestágenos se usan para apoyar el embarazo, incluidos la progesterona, el caproato de hidroxiprogesterona, la didrogesterona y el alilestrenol. Se utilizan cuestionablemente para el tratamiento de la pérdida recurrente de embarazos y para la prevención del parto prematuro en mujeres embarazadas con antecedentes de al menos un parto prematuro espontáneo.

Supresión de la pubertad

Los progestágenos se han usado para tratar la pubertad precoz tanto en niños como en niñas. También se han utilizado para retrasar la pubertad en jóvenes transgénero.

Desviación sexual

Ciertos progestágenos, como el acetato de ciproterona y el acetato de medroxiprogesterona, se usan como una forma de castración química para tratar las desviaciones sexuales en los hombres, en particular los agresores sexuales. Se utilizan específicamente para tratar las parafilias y la hipersexualidad. Funcionan al suprimir la producción de testosterona gonadal y, por lo tanto, los niveles de testosterona circulante. Esto da como resultado una disminución de la libido e interferencia con la función eréctil y la capacidad de alcanzar el orgasmo.

Patologías de la piel y el cabello

Los progestágenos se usan para tratar afecciones de la piel y el cabello dependientes de los andrógenos en las mujeres. Estos incluyen piel grasa, acné, seborrea, hirsutismo, pérdida de cabello del cuero cabelludo e hidradenitis supurativa. Actúan suprimiendo los niveles de testosterona y, en el caso de los progestágenos antiandrogénicos, bloqueando directamente la acción de los andrógenos.

Exceso de andrógenos

Los progestágenos se usan para tratar el hiperandrogenismo, como el causado por el síndrome de ovario poliquístico y la hiperplasia suprarrenal congénita, en mujeres. Los ejemplos incluyen acetato de ciproterona y acetato de clormadinona.

Estimulación del apetito

Ciertas progestinas se pueden usar en dosis muy altas para aumentar el apetito en condiciones como la caquexia, la anorexia y los síndromes de desgaste. En general, se usan en combinación con otros medicamentos esteroides como la dexametasona. Sus efectos tardan varias semanas en manifestarse, pero son relativamente duraderos en comparación con los de los corticosteroides. Además, son reconocidos como los únicos medicamentos para aumentar la masa corporal magra. El acetato de megestrol es el principal fármaco de esta clase para el tratamiento de la caquexia y también se utiliza el acetato de medroxiprogesterona. Se desconoce el mecanismo de acción de los efectos relacionados con el apetito de estos dos medicamentos y es posible que no esté relacionado con su actividad progestágena. Las dosis muy altas de otros progestágenos, como el acetato de ciproterona, tienen una influencia mínima o nula sobre el apetito y el peso.

Contraindicaciones

Las contraindicaciones de los progestágenos pueden incluir cáncer de mama y antecedentes de tromboembolismo venoso, entre otras.

Efectos secundarios

Los progestágenos tienen relativamente pocos efectos secundarios en dosis típicas. Los efectos secundarios de los progestágenos pueden incluir cansancio, disforia, depresión, cambios de humor, irregularidades menstruales, hipomenorrea, edema, sequedad vaginal, atrofia vaginal, dolores de cabeza, náuseas, sensibilidad en los senos, disminución de la libido. Los progestágenos con actividad androgénica, a saber, derivados de la 19-nortestosterona, también pueden causar acné, hirsutismo, seborrea, voz grave, cambios en la producción de proteínas hepáticas (p. ej., disminución del colesterol HDL, globulina fijadora de hormonas sexuales), aumento del apetito y aumento de peso, entre otros. otros. Otros efectos secundarios de los progestágenos pueden incluir un mayor riesgo de cáncer de mama, enfermedades cardiovasculares y coágulos sanguíneos, entre otros. Algunos de los efectos secundarios de los progestágenos no se deben a su actividad progestágena, sino a actividades fuera del objetivo (p. ej., actividad androgénica, actividad glucocorticoide, actividad antimineralocorticoide). En dosis altas, debido a sus efectos antigonadotrópicos, los progestágenos pueden causar niveles bajos de hormonas sexuales y efectos secundarios asociados como características sexuales secundarias disminuidas, disfunción sexual (p. ej., deseo sexual reducido y disfunción eréctil), infertilidad reversible, densidad mineral ósea reducida y un mayor riesgo de fracturas óseas, tanto en hombres como en mujeres premenopáusicas.

Cambios de humor

Control de la natalidad

La evidencia disponible sobre el riesgo de cambios de humor y depresión con progestágenos en el control de la natalidad hormonal es limitada. A partir de 2019, no hay evidencia consistente de efectos adversos en el estado de ánimo de los anticonceptivos hormonales, incluidos los anticonceptivos de progestágeno solo y los anticonceptivos combinados, en la población general. La mayoría de las mujeres que toman anticonceptivos combinados no experimentan ninguna influencia o un efecto beneficioso sobre el estado de ánimo. Los efectos adversos sobre el estado de ánimo parecen ser poco frecuentes y ocurren solo en un pequeño porcentaje de mujeres. Alrededor del 5 al 10 % de las mujeres experimentan cambios de humor negativos con las píldoras anticonceptivas combinadas, y alrededor del 5 % de las mujeres suspenden las píldoras anticonceptivas debido a tales cambios. Un estudio de aproximadamente 4000 mujeres encontró que el control de la natalidad de progestágeno solo con acetato de medroxiprogesterona de depósito tenía una incidencia de depresión del 1,5 % y la interrupción debido a la depresión del 0,5 %. Los efectos beneficiosos de los anticonceptivos hormonales, como la disminución del dolor menstrual y el sangrado, pueden influir positivamente en el estado de ánimo.

Una revisión sistemática de 26 estudios de 2018, incluidos 5 ensayos controlados aleatorizados y 21 estudios de observación, encontró que la evidencia general no mostró ninguna asociación entre el control de la natalidad de progestágeno solo y la depresión. Las progestinas evaluadas incluyeron acetato de medroxiprogesterona de depósito, implantes anticonceptivos que contienen levonorgestrel y dispositivos intrauterinos, y píldoras anticonceptivas de progestágeno solo. Los resultados de grandes estudios observacionales son mixtos debido a importantes factores de confusión, pero en general no muestran una asociación entre el control de la natalidad hormonal y la depresión. Los ensayos controlados aleatorios generalmente no encuentran influencias clínicamente significativas del control de la natalidad hormonal en el estado de ánimo. Las revisiones anteriores a 1980 informaron una alta incidencia de efectos adversos en el estado de ánimo con las píldoras anticonceptivas combinadas. Sin embargo, las dosis de estrógenos y progestágenos en las píldoras anticonceptivas antes de 1980 eran considerablemente más altas que las que se usan hoy en día, y estas dosis con frecuencia causaban efectos secundarios desagradables que pueden haber influido desfavorablemente en el estado de ánimo.

El estado de ánimo con las píldoras anticonceptivas puede ser mejor con formulaciones monofásicas y continuas que con formulaciones trifásicas y cíclicas. Evidencia limitada e inconsistente apoya las diferencias en el estado de ánimo con el control hormonal de la natalidad que utiliza diferentes dosis de etinilestradiol o diferentes vías de administración, como las píldoras anticonceptivas versus los anillos vaginales anticonceptivos y los parches anticonceptivos. El control de la natalidad combinado con progestágenos menos androgénicos o antiandrogénicos como el desogestrel, el gestodeno y la drospirenona puede tener una influencia más favorable en el estado de ánimo que el control de la natalidad con progestágenos más androgénicos como el levonorgestrel. Sin embargo, también se ha informado que la suplementación de andrógenos con anticonceptivos hormonales mejora el estado de ánimo.

El control de la natalidad hormonal que suprime la ovulación es eficaz en el tratamiento del trastorno disfórico premenstrual (TDPM). Las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen drospirenona están aprobadas para el tratamiento del TDPM y pueden ser particularmente beneficiosas debido a la actividad antimineralocorticoide de la drospirenona. Los estudios sobre la influencia de los anticonceptivos hormonales en el estado de ánimo de mujeres con trastornos del estado de ánimo existentes o síndrome de ovario poliquístico son limitados y mixtos. Las mujeres con trastornos del estado de ánimo subyacentes pueden tener más probabilidades de experimentar cambios de humor con anticonceptivos hormonales. Una revisión sistemática de 2016 encontró, basándose en evidencia limitada de 6 estudios, que el control de la natalidad hormonal, incluidas las píldoras anticonceptivas combinadas, el acetato de medroxiprogesterona de depósito y los dispositivos intrauterinos que contienen levonorgestrel, no se asoció con peores resultados en comparación con la falta de uso en mujeres con depresión o trastornos bipolares. Una revisión Cochrane de 2008 encontró una mayor probabilidad de depresión posparto en mujeres que recibieron enantato de noretisterona como una forma de control de la natalidad inyectable de progestágeno solo y recomendó precaución sobre el uso de anticonceptivos de progestágeno solo en el período posparto.

Los estudios sugieren un sesgo de negatividad en el reconocimiento de emociones y la reactividad con los anticonceptivos hormonales. Algunos datos sugieren respuestas de recompensa atenuadas y una posible desregulación de la respuesta al estrés con anticonceptivos hormonales en algunas mujeres.

Terapia hormonal

La terapia con estrógenos parece tener una influencia beneficiosa en el estado de ánimo de las mujeres perimenopáusicas eutímicas y deprimidas. Por el contrario, la investigación sobre la terapia combinada de estrógenos y progestágenos para los síntomas depresivos en mujeres menopáusicas es escasa y no concluyente. Algunos investigadores sostienen que los progestágenos tienen una influencia adversa sobre el estado de ánimo y reducen los beneficios de los estrógenos sobre el estado de ánimo, mientras que otros investigadores sostienen que los progestágenos no tienen una influencia adversa sobre el estado de ánimo. La progesterona difiere de las progestinas en términos de efectos en el cerebro y podría tener diferentes efectos en el estado de ánimo en comparación. La evidencia disponible, aunque limitada, no sugiere una influencia adversa de la progesterona sobre el estado de ánimo cuando se usa en la terapia hormonal de la menopausia.

Función sexual

En la mayoría de las mujeres, el deseo sexual no cambia o aumenta con las píldoras anticonceptivas combinadas. Esto es a pesar de un aumento en los niveles de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y una disminución en los niveles de testosterona total y libre. Sin embargo, los hallazgos son contradictorios y se necesita más investigación.

Coágulos de sangre

La tromboembolia venosa (TEV) consiste en la trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP). La TVP es un coágulo de sangre en una vena profunda, más comúnmente en las piernas, mientras que la EP ocurre cuando un coágulo se libera y bloquea una arteria en los pulmones. El TEV es un evento cardiovascular raro pero potencialmente fatal. Los estrógenos y progestágenos pueden aumentar la coagulación al modular la síntesis de factores de coagulación. Como resultado, aumentan el riesgo de TEV, especialmente durante el embarazo cuando los niveles de estrógeno y progesterona son muy altos, así como durante el período posparto. Los niveles fisiológicos de estrógeno y/o progesterona también pueden influir en el riesgo de TEV; la menopausia tardía (≥55 años) se asocia con un mayor riesgo que la menopausia temprana (≤45 años).

Monoterapia con progestágenos

Los progestágenos, cuando se usan solos en dosis clínicas típicas, por ejemplo, en el control de la natalidad de progestágeno solo, no afectan la coagulación y generalmente no se asocian con un mayor riesgo de tromboembolismo venoso (TEV). Una excepción es el acetato de medroxiprogesterona como anticonceptivo inyectable de progestágeno solo, que se ha asociado con un aumento de 2 a 4 veces en el riesgo de TEV en relación con otros progestágenos y la falta de uso. Se desconocen los motivos de esto, pero las observaciones podrían ser un artefacto estadístico de la prescripción preferencial de acetato de medroxiprogesterona de depósito a mujeres con riesgo de TEV. Alternativamente, el acetato de medroxiprogesterona puede ser una excepción entre los progestágenos en términos de influencia sobre el riesgo de TEV, posiblemente debido a su actividad glucocorticoide parcial. A diferencia del acetato de medroxiprogesterona de depósito, no se ha observado un aumento en el riesgo de TEV con dosis moderadamente altas de la progestina relacionada acetato de clormadinona (10 mg/día durante 18 a 20 días/ciclo), aunque se basa en datos limitados.

La terapia con dosis muy altas de progestágenos, incluso con acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol y acetato de ciproterona, se ha asociado con la activación de la coagulación y un mayor riesgo de TEV dependiente de la dosis. En estudios con dosis altas de acetato de ciproterona específicamente, el aumento del riesgo de TEV ha oscilado entre 3 y 5 veces. Se ha encontrado que la incidencia de TEV en estudios con terapia de dosis muy alta de progestágeno oscila entre 2 y 8%. Sin embargo, las poblaciones de pacientes relevantes, es decir, las personas mayores con cáncer, ya están predispuestas a la TEV y esto aumenta enormemente el riesgo.

Terapia de estrógeno más progestágeno

A diferencia del control de la natalidad con progestágeno solo, la adición de progestágenos a la terapia con estrógenos orales, incluidas las píldoras anticonceptivas combinadas y la terapia hormonal para la menopausia, se asocia con un mayor riesgo de TEV que con la terapia con estrógenos orales solos. El riesgo de TEV aumenta alrededor de 2 veces o menos con tales regímenes en la terapia hormonal para la menopausia y de 2 a 4 veces con píldoras anticonceptivas combinadas que contienen etinilestradiol, ambos en relación con la falta de uso. A diferencia de la terapia con estrógenos orales, el estradiol parenteral, como el estradiol transdérmico, no se asocia con un mayor riesgo de TEV. Esto probablemente se deba a su falta de efecto de primer paso en el hígado. La investigación es mixta sobre si la adición de progestágenos al estradiol transdérmico se asocia con un mayor riesgo de TEV, con algunos estudios que no encuentran un aumento en el riesgo y otros que encuentran un mayor riesgo. A diferencia del caso del estradiol transdérmico, el riesgo de TEV no es menor con los anillos vaginales anticonceptivos que contienen etinilestradiol y los parches anticonceptivos en comparación con las píldoras anticonceptivas combinadas con etinilestradiol. Se cree que esto se debe a la resistencia del etinilestradiol al metabolismo hepático.

El tipo de progestina en el control de la natalidad combinado puede modular el riesgo de TEV. Los estudios han encontrado que las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen progestágenos de nueva generación, como desogestrel, gestodeno, norgestimato, drospirenona y acetato de ciproterona, están asociadas con un riesgo de TEV de 1,5 a 3 veces mayor que las píldoras anticonceptivas que contienen progestágenos de primera generación, como como levonorgestrel y noretisterona. Sin embargo, aunque esto ha sido evidente en estudios retrospectivos de cohortes y de casos y controles anidados, no se ha observado un mayor riesgo de TEV en estudios prospectivos de cohortes y de casos y controles. Este tipo de estudios observacionales tiene ciertas ventajas sobre los tipos de estudios mencionados anteriormente, como una mejor capacidad para controlar factores de confusión como el sesgo de nuevos usuarios. Como tal, no está claro si el mayor riesgo de TEV con las píldoras anticonceptivas de nueva generación es un hallazgo real o un artefacto estadístico. Se ha descubierto que las progestinas androgénicas antagonizan hasta cierto punto el efecto de los estrógenos sobre la coagulación. Los progestágenos de primera generación son más androgénicos, mientras que los progestágenos de nueva generación son débilmente androgénicos o antiandrogénicos, y esto podría explicar las diferencias observadas en el riesgo de TEV. El tipo de estrógeno también influye en el riesgo de TEV. Las píldoras anticonceptivas que contienen valerato de estradiol están asociadas con aproximadamente la mitad del riesgo de TEV de las píldoras anticonceptivas con etinilestradiol.

El tipo de progestágeno en la terapia hormonal menopáusica combinada también puede modular el riesgo de TEV. Los estrógenos orales más didrogesterona parecen tener un menor riesgo de TEV en relación con la inclusión de otras progestinas. Los derivados del norpregnano, como el acetato de nomegestrol y la promegestona, se han asociado con un riesgo significativamente mayor de TEV que los derivados del pregnano, como el acetato de medroxiprogesterona y la didrogesterona, y los derivados de la nortestosterona, como la noretisterona y el levonorgestrel. Sin embargo, estos hallazgos pueden ser solo artefactos estadísticos. A diferencia de las progestinas, la adición de progesterona oral a la terapia con estrógenos orales o transdérmicos no se asocia con un mayor riesgo de TEV. Sin embargo, la progesterona oral alcanza niveles de progesterona muy bajos y tiene efectos progestágenos relativamente débiles, lo que podría ser responsable de la ausencia de aumento del riesgo de TEV. La progesterona parenteral, como la progesterona vaginal o inyectable, que puede alcanzar los niveles de progesterona de la fase lútea y los efectos progestágenos asociados, no se ha caracterizado en términos de riesgo de TEV.

Un metanálisis de 2012 estimó que el riesgo absoluto de TEV es de 2 por 10 000 mujeres por no usarlas, 8 por 10 000 mujeres por píldoras anticonceptivas que contienen etinilestradiol y levonorgestrel, y 10 a 15 por 10 000 mujeres por píldoras anticonceptivas que contiene etinilestradiol y una progestina de última generación. A modo de comparación, el riesgo absoluto de TEV generalmente se estima en 1 a 5 por 10 000 años-mujer para la falta de uso, 5 a 20 por 10 000 años-mujer para el embarazo y 40 a 65 por 10 000 años-mujer para el período posparto. El riesgo de TEV con la terapia de estrógenos y progestágenos es más alto al comienzo del tratamiento, particularmente durante el primer año, y disminuye con el tiempo. La edad avanzada, el mayor peso corporal, la menor actividad física y el tabaquismo están asociados con un mayor riesgo de TEV con la terapia oral de estrógenos y progestágenos. Las mujeres con trombofilia tienen un riesgo dramáticamente mayor de TEV con terapia de estrógeno y progestágeno que las mujeres sin trombofilia. Dependiendo de la afección, el riesgo de TEV puede aumentar hasta 50 veces en estas mujeres en relación con la falta de uso.

Los estrógenos inducen la producción de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) en el hígado. Como tal, los niveles de SHBG indican exposición estrogénica hepática y pueden ser un marcador indirecto confiable para la coagulación y el riesgo de TEV con la terapia de estrógeno. Las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen diferentes progestágenos dan como resultado niveles de SHBG que aumentan de 1,5 a 2 veces con levonorgestrel, de 2,5 a 4 veces con desogestrel y gestodeno, de 3,5 a 4 veces con drospirenona y dienogest, y de 4 a 5 veces -plegar con acetato de ciproterona. Los niveles de SHBG difieren dependiendo de la progestina porque las progestinas androgénicas se oponen al efecto del etinilestradiol sobre la producción hepática de SHBG al igual que con sus efectos procoagulantes. Asimismo, se ha descubierto que los anillos vaginales anticonceptivos y los parches anticonceptivos aumentan los niveles de SHBG en 2,5 y 3,5 veces, respectivamente. Las píldoras anticonceptivas que contienen altas dosis de etinilestradiol (>50 μg) pueden aumentar los niveles de SHBG de 5 a 10 veces, lo que es similar al aumento que ocurre durante el embarazo. Por el contrario, los aumentos en los niveles de SHBG son mucho menores con el estradiol, especialmente cuando se usa por vía parenteral. Se ha descubierto que las píldoras anticonceptivas combinadas que contienen estradiol, como el valerato de estradiol/dienogest y el acetato de estradiol/nomegestrol, y la terapia con fosfato de poliestradiol parenteral en dosis altas aumentan los niveles de SHBG en aproximadamente 1,5 veces.

La terapia hormonal con dosis altas de etinilestradiol y acetato de ciproterona en mujeres transgénero se ha asociado con un riesgo 20 a 45 veces mayor de TEV en relación con la falta de uso. La incidencia absoluta fue de alrededor del 6%. Por el contrario, el riesgo de TEV en mujeres transgénero es mucho menor con estradiol oral o transdérmico más dosis altas de acetato de ciproterona. Se cree que el etinilestradiol fue el principal responsable del riesgo de TEV, pero el acetato de ciproterona también puede haber contribuido. El etinilestradiol ya no se usa en la terapia hormonal transgénero y se han reducido las dosis de acetato de ciproterona.

Salud cardiovascular

Los progestágenos pueden influir en el riesgo de enfermedad cardiovascular en las mujeres. En la Women's Health Initiative (WHI), el riesgo de enfermedad coronaria fue mayor con la combinación de estrógeno más una progestina (específicamente acetato de medroxiprogesterona) que con estrógeno solo. Sin embargo, los progestágenos tienen actividades variables y pueden diferir en términos de riesgo cardiovascular. Una revisión Cochrane de 2015 proporcionó pruebas sólidas de que el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con terapia hormonal para la enfermedad cardiovascular tuvo poco o ningún efecto y aumentó el riesgo de accidente cerebrovascular y eventos tromboembólicos venosos. Se cree que las progestinas androgénicas como el acetato de medroxiprogesterona y la noretisterona pueden antagonizar los efectos beneficiosos de los estrógenos sobre los biomarcadores de la salud cardiovascular (p. ej., cambios favorables en el perfil de lípidos). Sin embargo, estos hallazgos son mixtos y controvertidos. Las diferencias de los progestágenos en la salud y el riesgo cardiovascular se han revisado y resumido:

"Desafortunadamente, hay pocos estudios clínicos a largo plazo que comparan diferentes progestógenos usados en [terapia hormonal] con respecto a los resultados cardiovasculares. Sin embargo, se han examinado algunos aspectos del riesgo cardiovascular potencial, a saber, los efectos en los lípidos, la función vascular/presión de sangre, la inflamación, la trombosis y el metabolismo de los carbohidratos. [...] Aunque las progestinas tienen efectos diferentes en aspectos del riesgo cardiovascular, en general, aquellos más similares a la progesterona se han asociado con un menor impacto que las progestinas más androgénicas en los efectos beneficiosos de la terapia concomitante de estrógeno. Sin embargo, el número limitado de estudios clínicos a largo plazo hace difícil extrapolar los efectos a corto plazo sobre diversos marcadores del riesgo cardiovascular a la morbilidad cardiovascular a largo plazo".

La vía de administración también podría influir en los efectos sobre la salud cardiovascular de los progestágenos, pero se necesita más investigación de manera similar.

Cáncer de mama

El estrógeno solo, el progestágeno solo y la terapia combinada de estrógeno y progestágeno se asocian con un mayor riesgo de cáncer de mama cuando se usan en la terapia hormonal menopáusica para mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas en relación con la falta de uso. Estos riesgos son mayores para la terapia combinada de estrógeno y progestágeno que con el estrógeno solo o el progestágeno solo. Además del riesgo de cáncer de mama, el estrógeno solo y la terapia de estrógeno más progestágeno están asociados con una mayor mortalidad por cáncer de mama. Con 20 años de uso, la incidencia de cáncer de mama es aproximadamente 1,5 veces mayor con el estrógeno solo y aproximadamente 2,5 veces mayor con la terapia de estrógeno más progestágeno en relación con la falta de uso. Se demostró que el aumento del riesgo de cáncer de mama con la terapia de estrógenos y progestágenos es causal con los estrógenos conjugados más acetato de medroxiprogesterona en los ensayos controlados aleatorios de la Iniciativa de Salud de la Mujer.

El riesgo de cáncer de mama con la terapia combinada de estrógeno y progestágeno puede variar según el progestágeno utilizado. Los progestágenos, incluidos el acetato de clormadinona, el acetato de ciproterona, la medrogestona, el acetato de medroxiprogesterona, el acetato de nomegestrol, el acetato de noretisterona, la promegestona y la tibolona, se han asociado con un aumento similar del riesgo de cáncer de mama. Algunas investigaciones han encontrado que la progesterona oral y la didrogesterona con uso a corto plazo (<5 años) pueden estar asociadas con un menor riesgo de cáncer de mama en relación con otras progestinas. Sin embargo, a largo plazo (>5 años), la progesterona oral y la didrogesterona se han asociado con un riesgo significativamente mayor de cáncer de mama de manera similar a otros progestágenos. El menor riesgo de cáncer de mama con progesterona oral que con otros progestágenos puede estar relacionado con los niveles muy bajos de progesterona y los efectos progestágenos relativamente débiles que produce.

El riesgo de cáncer de mama con la terapia de estrógenos y progestágenos en mujeres perimenopáusicas y posmenopáusicas depende de la duración del tratamiento; más de 5 años de uso se asocian con un riesgo significativamente mayor que menos de cinco años de uso. Además, la terapia continua de estrógenos y progestágenos está asociada con un mayor riesgo de cáncer de mama que el uso cíclico.

Un estudio observacional a nivel nacional encontró que la terapia hormonal transfemenina con estrógeno más dosis altas de acetato de ciproterona se asoció con un riesgo 46 veces mayor de cáncer de mama en mujeres transgénero en relación con la incidencia esperada para hombres cisgénero. Sin embargo, el riesgo de cáncer de mama seguía siendo menor que el de las mujeres cisgénero. Se desconoce hasta qué punto el aumento del riesgo de cáncer de mama estuvo relacionado con el estrógeno frente al acetato de ciproterona.

Sobredosis

Los progestágenos son relativamente seguros en caso de sobredosis aguda.

Interacciones

Los inhibidores e inductores de las enzimas del citocromo P450 y otras enzimas como la 5α-reductasa pueden interactuar con los progestágenos.

Farmacología

Farmacodinámica

Los progestágenos actúan uniéndose y activando los receptores de progesterona (PR), incluidos PR-A, PR-B y PR-C. Los principales tejidos afectados por los progestágenos incluyen el útero, el cuello uterino, la vagina, las mamas y el cerebro. Al activar los PR en el hipotálamo y la glándula pituitaria, los progestágenos suprimen la secreción de gonadotropinas y, por lo tanto, funcionan como antigonadotropinas en dosis suficientemente altas. La progesterona interactúa con los receptores de progesterona de membrana, pero la interacción de las progestinas con estos receptores es menos clara. Además de su actividad progestágena, muchos progestágenos tienen actividades fuera del objetivo, como actividad androgénica, antiandrogénica, estrogénica, glucocorticoide y antimineralocorticoide.

Los progestágenos median sus efectos anticonceptivos en las mujeres inhibiendo la ovulación (mediante sus efectos antigonadotrópicos) y espesando el moco cervical, evitando así la posibilidad de fertilización del óvulo por el esperma. Los progestágenos tienen efectos antiestrogénicos funcionales en varios tejidos, como el endometrio, a través de la activación del PR, y esto subyace a su uso en la terapia hormonal de la menopausia (para prevenir la hiperplasia endometrial inducida por estrógeno sin oposición y el cáncer de endometrio). Los PR son inducidos en las mamas por los estrógenos y, por esta razón, se supone que los progestágenos no pueden mediar en los cambios mamarios en ausencia de estrógenos. Las actividades fuera del objetivo de los progestágenos pueden contribuir tanto a sus efectos beneficiosos como a sus efectos adversos.

Efectos antigonadotrópicos

Los progestágenos, al igual que los andrógenos y los estrógenos a través de sus propios receptores respectivos, inhiben la secreción de las gonadotropinas, la hormona estimulante del folículo (FSH) y la hormona luteinizante (LH) a través de la activación de la PR en la glándula pituitaria. Este efecto es una forma de retroalimentación negativa sobre el eje hipotalámico-pituitario-gonadal (eje HPG) y aprovecha el mecanismo que utiliza el cuerpo para evitar que los niveles de hormonas sexuales se eleven demasiado. En consecuencia, los progestágenos, tanto endógenos como exógenos (es decir, progestágenos), tienen efectos antigonadotrópicos, y los progestágenos en cantidades suficientemente altas pueden suprimir notablemente la producción normal del cuerpo de progestágenos, andrógenos y estrógenos, así como inhibir la fertilidad (ovulación en mujeres y la espermatogénesis en los hombres).

Se ha descubierto que los progestágenos suprimen al máximo los niveles de testosterona circulante en los hombres hasta en un 70 u 80 % en dosis suficientemente altas. Esto es notablemente menor que lo logrado por los análogos de GnRH, que pueden suprimir de manera efectiva la producción gonadal de testosterona y suprimir los niveles de testosterona circulante hasta en un 95 %. También es menor que el que se logra con la terapia de estrógeno en dosis altas, que puede suprimir los niveles de testosterona en el rango de castración de manera similar a los análogos de GnRH.

Los derivados de la retroprogesterona didrogesterona y trengestone son progestágenos atípicos y, a diferencia de todos los demás progestágenos utilizados clínicamente, no tienen efectos antigonadotrópicos ni inhiben la ovulación, incluso en dosis muy altas. De hecho, trengestone puede tener efectos progonadotrópicos y, de hecho, es capaz de inducir la ovulación, con una tasa de éxito de alrededor del 50 % en promedio. Estas progestinas también muestran otras propiedades atípicas en relación con otros progestágenos, como la falta de efecto hipertérmico.

Actividad androgénica

Algunas progestinas tienen actividad androgénica y pueden producir efectos secundarios androgénicos, como aumento de la producción de sebo (piel más grasa), acné e hirsutismo (crecimiento excesivo de vello facial/corporal), así como cambios en la producción de proteínas hepáticas. Sin embargo, solo ciertas progestinas son androgénicas, siendo éstas los derivados de la testosterona y, en menor medida, los derivados de la 17α-hidroxiprogesterona, el acetato de medroxiprogesterona y el acetato de megestrol. Ninguna otra progestina tiene tal actividad (aunque algunas, por el contrario, poseen actividad antiandrogénica). Además, la actividad androgénica de los progestágenos dentro de los derivados de la testosterona también varía, y mientras algunos pueden tener una actividad androgénica alta o moderada, otros solo tienen una actividad baja o nula.

La actividad androgénica de las progestinas androgénicas está mediada por dos mecanismos: 1) unión directa y activación del receptor de andrógenos; y 2) el desplazamiento de la testosterona de la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), lo que aumenta los niveles de testosterona libre (y, por lo tanto, bioactiva). La actividad androgénica de muchas progestinas androgénicas se compensa con la combinación con etinilestradiol, que aumenta considerablemente los niveles de SHBG, y la mayoría de los anticonceptivos orales, de hecho, reducen notablemente los niveles de testosterona libre y pueden tratar o mejorar el acné y el hirsutismo. Una excepción son los anticonceptivos de progestágeno solo, que tampoco contienen estrógeno.

La actividad androgénica relativa de las progestinas derivadas de la testosterona y otras progestinas que tienen actividad androgénica se puede clasificar aproximadamente de la siguiente manera:

• Muy alto: danazol, etisterona, gestrinone, normetanodrona, norvinisterona
• Alto: levonorgestrel, norgestrel, norgestrienone, tibolone
• Moderado: norethisterona y sus fármacos prodrug (acetato de norethisterona, enantalato de norethisterona, diacetato etinodiol, linestrenol, acetato de quingestanol)
• Bajo: desogestrel, etonogestrel, gestodene, norgestimate
• Muy bajo o insignificante: allylestrenol, dimethisterone, medroxyprogesterone acetate, megestrol acetato, norelgestromin, noretynodrel, norgesterone
• Antiandrogénico: dienogest, oxendolone

La actividad androgénica y anabólica clínica de los progestágenos androgénicos mencionados anteriormente sigue siendo mucho menor que la de los andrógenos convencionales y los esteroides anabólicos como los ésteres de testosterona y nandrolona. Como tales, generalmente solo se asocian con tales efectos en las mujeres y, a menudo, solo en dosis altas. En los hombres, debido a su actividad progestágena concomitante y, por extensión, a sus efectos antigonadotrópicos, estas progestinas pueden tener potentes efectos antiandrogénicos funcionales a través de la supresión de la producción y los niveles de testosterona.

Actividad antiandrogénica

Algunos progestágenos tienen actividad antiandrogénica además de su actividad progestágena. Estos progestágenos, con diversos grados de potencia como antiandrógenos, incluyen acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, dienogest, drospirenona, medrogestone, acetato de megestrol, acetato de nomegestrol, acetato de osaterona (veterinario) y oxendolona. La actividad antiandrogénica relativa en animales de algunos de estos progestágenos se ha clasificado como sigue: acetato de ciproterona (100%) > acetato de nomegestrol (90%) > dienogest (30-40%) ≥ acetato de clormadinona (30%) = drospirenona (30%). La actividad antiandrogénica de ciertos progestágenos puede ayudar a mejorar los síntomas del acné, la seborrea, el hirsutismo y otras afecciones dependientes de los andrógenos en las mujeres.

Actividad estrogénica

Algunas progestinas tienen actividad estrogénica débil. Estos incluyen los derivados de 19-nortestosterona noretisterona, noretinodrel y tibolona, así como los profármacos de noretisterona acetato de noretisterona, enantato de noretisterona, lynestrenol y diacetato de etinodiol. La actividad estrogénica de la noretisterona y sus profármacos se debe al metabolismo en etinilestradiol. Las dosis altas de noretisterona y noretinodrel se han asociado con efectos secundarios estrogénicos, como agrandamiento de los senos en las mujeres y ginecomastia en los hombres, pero también con el alivio de los síntomas de la menopausia en las mujeres posmenopáusicas. Por el contrario, no se encontró que las progestinas no estrogénicas estuvieran asociadas con tales efectos.

Actividad de los glucocorticoides

Algunos progestágenos, principalmente ciertos derivados de la 17α-hidroxiprogesterona, tienen una actividad glucocorticoide débil. Esto puede provocar, en dosis suficientemente altas, efectos secundarios como síntomas del síndrome de Cushing, diabetes esteroidea, supresión e insuficiencia suprarrenal y síntomas neuropsiquiátricos como depresión, ansiedad, irritabilidad y deterioro cognitivo. Los progestágenos con potencial para efectos glucocorticoides clínicamente relevantes incluyen los derivados de 17α-hidroxiprogesterona acetato de clormadinona, acetato de ciproterona, acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol, promegestona y acetato de segesterona y los derivados de testosterona desogestrel, etonogestrel y gestodeno. Por el contrario, el caproato de hidroxiprogesterona no posee tal actividad, mientras que la progesterona en sí tiene una actividad glucocorticoide muy débil.

Actividad antimineralocorticoide

Ciertos progestágenos, incluidos la progesterona, la drospirenona y el gestodeno, así como, en menor medida, la didrogesterona y la trimegestona, tienen diversos grados de actividad antimineralocorticoide. Otras progestinas también pueden tener una actividad antimineralocorticoide significativa. La progesterona en sí tiene una potente actividad antimineralocorticoide. No se sabe que los progestágenos usados clínicamente tengan actividad mineralocorticoide.

Los progestágenos con potente actividad antimineralocorticoide como la drospirenona pueden tener propiedades más similares a las de la progesterona natural, como contrarrestar la retención de sodio y líquidos inducida por estrógenos cíclicos, el edema y el aumento de peso asociado; presión arterial baja; y posiblemente mejoró la salud cardiovascular.

Actividad de los neuroesteroides

La progesterona tiene actividad neuroesteroide a través del metabolismo en alopregnanolona y pregnanolona, potentes moduladores alostéricos positivos del receptor GABAA. Como resultado, tiene efectos asociados como sedación, somnolencia y deterioro cognitivo. No se sabe que ninguna progestina tenga una actividad o efectos similares a los neuroesteroides. Sin embargo, se ha encontrado que la promegestona actúa como un antagonista no competitivo del receptor nicotínico de acetilcolina de manera similar a la progesterona.

Otras actividades

Se ha descubierto que ciertas progestinas estimulan la proliferación de células de cáncer de mama MCF-7 in vitro, una acción que es independiente de las PR clásicas y, en cambio, está mediada a través del componente de membrana del receptor de progesterona-1 (PGRMC1). La noretisterona, el desogestrel, el levonorgestrel y la drospirenona estimulan fuertemente la proliferación y el acetato de medroxiprogesterona, el dienogest y la didrogesterona estimulan débilmente la proliferación, mientras que la progesterona, el acetato de nomegestrol y el acetato de clormadinona actúan neutralmente en el ensayo y no estimulan la proliferación. No está claro si estos hallazgos pueden explicar los diferentes riesgos de cáncer de mama observados con progesterona, didrogesterona y otras progestinas como el acetato de medroxiprogesterona y la noretisterona en estudios clínicos.

Farmacocinética

La progesterona oral tiene una biodisponibilidad y una potencia muy bajas. La micronización y disolución en cápsulas llenas de aceite, una formulación conocida como progesterona micronizada oral (OMP), aumenta varias veces la biodisponibilidad de la progesterona. Sin embargo, la biodisponibilidad de la progesterona micronizada oral sigue siendo muy baja, inferior al 2,4 %. La progesterona también tiene una vida media de eliminación muy corta en la circulación de no más de 1,5 horas. Debido a la escasa actividad oral de la progesterona micronizada oral, tiene efectos progestágenos relativamente débiles. La administración de progesterona en solución oleosa por inyección intramuscular tiene una duración de aproximadamente 2 o 3 días, lo que requiere inyecciones frecuentes. La administración transdérmica de progesterona en forma de cremas o geles logra solo niveles muy bajos de progesterona y efectos progestágenos débiles.

Debido a la escasa actividad oral de la progesterona y su corta duración con la inyección intramuscular, se desarrollaron progestágenos en su lugar tanto para uso oral como para administración parenteral. Las progestinas activas por vía oral tienen una alta biodisponibilidad oral en comparación con la progesterona micronizada oral. Su biodisponibilidad está generalmente en el rango de 60 a 100%. Su vida media de eliminación también es mucho más larga que la de la progesterona, en el rango de 8 a 80 horas. Debido principalmente a sus mejoras farmacocinéticas, las progestinas tienen una potencia oral que es hasta varios órdenes de magnitud mayor que la de la progesterona micronizada oral. Por ejemplo, la potencia oral del acetato de medroxiprogesterona es al menos 30 veces mayor que la de la progesterona micronizada oral, mientras que la potencia oral del gestodeno es al menos 10 000 veces mayor que la de la progesterona micronizada oral. Las progestinas administradas por vía parenteral, como el caproato de hidroxiprogesterona en solución oleosa, el enantato de noretisterona en solución oleosa y el acetato de medroxiprogesterona en suspensión acuosa microcristalina, tienen una duración de semanas a meses.

Química

Todos los progestágenos actualmente disponibles son esteroideos en términos de estructura química. Los progestágenos incluyen la progesterona natural y los progestágenos sintéticos (también conocidos como progestágenos). Las progestinas se pueden agrupar ampliamente en dos clases estructurales: derivados químicos de la progesterona y derivados químicos de la testosterona. Los derivados de progesterona se pueden clasificar en subgrupos que incluyen pregnanos, retropregnanos, norpregnanos y espirolactonas. Los ejemplos de progestágenos de cada uno de estos subgrupos incluyen acetato de medroxiprogesterona, didrogesterona, acetato de nomegestrol y drospirenona, respectivamente. Los derivados de testosterona se pueden clasificar en subgrupos que incluyen androstanos, estranos (19-norandrostanos) y gonanos (18-metilestranos). Los ejemplos de progestágenos de cada uno de estos subgrupos incluyen etisterona, noretisterona y levonorgestrel, respectivamente. Muchos progestágenos tienen sustituciones de éster y/o éter (ver éster de progestágeno) que resultan en una mayor lipofilia y en algunos casos hacen que los progestágenos en cuestión actúen como profármacos en el cuerpo.

• v
• t
• e

Aspectos estructurales de los progestógenos utilizados en medicina clínica y veterinaria

Clase	Subclase	Progestogen	Estructura	Nombre químico	Características
Embarazo	Progesterona	Progesterona		Pregn-4-ene-3,20-dione	–
		Quingestrone		Progesterone 3-ciclopentyl enol ether	Ether
	17α-Hydroxyprogesterone	Acetomepregenol		3-Deketo-3β,17α-dihidroxi-6-dehidro-6-metilprogesterona 3β,17α-diacetato	Ester
		Algestone acetophenide		16α,17α-Dihidroxiprogesterona 16α,17α-(acetal cíclico con acetophenona)	Acetal cíclico
		Acetato de piedra angular		3-Deketo-6α-metil-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetate	Ester
		Acetato de clormadinano		6-Dehidro-6-cloro-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetación	Ester
		Acetato de clormethenmadinone		6-Dehidro-6-cloro-16-metileno-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetación	Ester
		Acetato de ciproterona		1,2α-Metileno-6-dehidro-6-cloro-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetación	Ester; Ring-fused
		Acetato de Delmadinone		1,6-Didehidro-6-cloro-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetación	Ester
		Acetato de piedra fluorada		9α-Fluoro-11β,17α-dihidroxiprogesterona 17α-acetación	Ester
		Acetato de flumedroxona		6α-(Trifluorometil)-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetate	Ester
		Acetato de hidroxiprogesterona		17α-Hydroxyprogesterona 17α-acetate	Ester
		Caprota de hidroxiprogesterona		17α-Hydroxyprogesterona 17α-hexanoate	Ester
		Heptanoato de hidroxiprogesterona		17α-Hydroxyprogesterona 17α-heptanonato	Ester
		Acetato de medroxiprogesterona		6α-Metil-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetación	Ester
		Acetato megestrol		6-Dehydro-6-metil-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetación	Ester
		Acetato de Melengestrol		6-Dehydro-6-metil-16-metileno-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetación	Ester
		Methenmadinone acetate		6-Dehidro-16-metileno-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetación	Ester
		Osaterone acetate		2-Oxa-6-dehidro-6-cloro-17α-hidroxiprogesterona 17α-acetación	Ester
		Acetato de pentagestrone		17α-Hydroxyprogesterone 3-ciclopentyl enol ether 17α-acetate	Ester; Ether
		Proligestone		14α,17α-Dihidroxiprogesterona 14α,17α-(acetal cíclico con propionaldehído)	Acetal cíclico
	Otras progesterona sustituida por 17α	Haloprogesterona		6α-Fluoro-17α-bromoprogesterona	–
		Medrogestone		6-Dehydro-6,17α-dimetilprogesterona	–
	Spirolactone	Drospirenone		6β,7β:15β,16β-Dimetilenospirolactona	Ring-fused
Norpregnane	19-Norprogesterona; 17α-Hydroxyprogesterone	Gestonorone caproate		17α-Hydroxy-19-norprogesterona 17α-hexanoate	Ester
		Acetato nomegestrol		6-Dehydro-6-metil-17α-hidroxi-19-norprogesterona 17α-acetación	Ester
		Norgestomet		11β-Metil-17α-hidroxi-19-norprogesterona 17α-acetación	Ester
		Acetato de segesterona		16-Metileno-17α-hidroxi-19-norprogesterona 17α-acetación	Ester
	19-Norprogesterona; Otras progesterona sustituida por 17α	Demegestone		9-Dehydro-17α-metil-19-norprogesterona	–
		Promegestone		9-Dehydro-17α,21-dimetil-19-norprogesterona	–
		Trimegestone		9-Dehydro-17α,21-dimetil-19-nor-21β-hidroxiprogesterona	–
Retropregnane	Retroprogesterona	Dydrogesterone		6-Dehydro-9β,10α-progesterona	–
		Trengestone		1,6-Didehidro-6-cloro-9β,10α-progesterona	–
Androstane	17α-Ethynyltestosterone	Danazol		2,3-d-Isoxazol-17α-ethynyestosterona	Ring-fused
		Dimethisterone		6α,21-Dimetil-17α-ethynysterone	–
		Ethisterone		17α-Ethynyltestosterone	–
Estrane	19-Nortestosterona; 17α-Ethynyltestosterone	Diacetato etínodiol		3-Deketo-3β-hidroxi-17α-ethynyl-19-nortestosterona 3β,17β-diacetato	Ester
		Lynestrenol		3-Deketo-17α-ethynyl-19-nortestosterona	–
		Norethisterone		17α-Ethynyl-19-nortestosterona	–
		Acetato de norethisterona		17α-Ethynyl-19-nortestosterona 17β-acetación	Ester
		Norethisterone enanthate		17α-Ethynyl-19-nortestosterona 17β-heptanonato	Ester
		Noretynodrel		5(10)-Dehydro-17α-ethynyl-19-nortestosterona	–
		Norgestrienone		9,11-Didehidro-17α-ethynyl-19-nortestosterona	–
		Acetato Quingestanol		17α-Ethynyl-19-nortestosterona 3-ciclopentyl enol ether 17β-acetate	Ester; Ether
		Tibolone		5(10)-Dehydro-7α-metil-17α-ethynyl-19-nortestosterona	–
	19-Nortestosterona; Otra testosterona sustituida por 17α (y la testosterona sustituida por 16β)	Allylestrenol		3-Deketo-17α-allyl-19-nortestosterona	–
		Altrenogest		9,11-Didehidro-17α-allyl-19-nortestosterona	–
		Dienogest		9-Dehydro-17α-cyanometil-19-nortestosterona	–
		Norgesterone		5(10)-Dehydro-17α-vinyl-19-nortestosterona	–
		Normethandrone		17α-Metil-19-nortestosterona	–
		Norvinisterone		17α-Vinyl-19-nortestosterona	–
		Oxendolone		16β-Etil-19-nortestosterona	–
Gonane	19-Nortestosterona; 17α-Ethynyltestosterona; 18-Methyltestosterona	Desogestrel		3-Deketo-11-metileno-17α-ethynyl-18-metil-19-nortestosterona	–
		Etonogestrel		11-Metileno-17α-ethynyl-18-metil-19-nortestosterona	–
		Gestodene		15-Dehydro-17α-ethynyl-18-metil-19-nortestosterona	–
		Gestrinone		9,11-Didehydro-17α-ethynyl-18-metil-19-nortestosterona	–
		Levonorgestrel		17α-Ethynyl-18-metil-19-nortestosterona	–
		Norelgestromin		17α-Ethynyl-18-metil-19-nortestosterona 3-oxime	Oxime
		Norgestimate		17α-Ethynyl-18-metil-19-nortestosterona 3-oxime 17β-acetate	Oxime; Ester
		Norgestrel		rac-13-Ethyl-17α-ethynyl-19-nortestosterona	–

Historia

El reconocimiento de la capacidad de la progesterona para suprimir la ovulación durante el embarazo generó la búsqueda de una hormona similar que pudiera evitar los problemas asociados con la administración de progesterona (p. ej., baja biodisponibilidad cuando se administra por vía oral e irritación y dolor locales cuando se administra continuamente por vía parenteral) y, al mismo tiempo, sirven al propósito de controlar la ovulación. Las muchas hormonas sintéticas resultantes se conocen como progestágenos.

La primera progestina activa por vía oral, la etisterona (pregneninolona, 17α-etiniltestosterona), el análogo etinilo C17α de la testosterona, se sintetizó en 1938 a partir de la dehidroandrosterona mediante etinilación, ya sea antes o después de la oxidación del grupo hidroxilo C3, seguida de la reorganización del Doble enlace C5(6) a la posición C4(5). La síntesis fue diseñada por los químicos Hans Herloff Inhoffen, Willy Logemann, Walter Hohlweg y Arthur Serini en Schering AG en Berlín y fue comercializada en Alemania en 1939 como Proluton C y por Schering en los EE. UU. en 1945 como Pranona.

Una progestina activa por vía oral más potente, la noretisterona (noretindrona, 19-nor-17α-etiniltestosterona), el análogo nor C19 de la etisterona, sintetizada en 1951 por Carl Djerassi, Luis Miramontes y George Rosenkranz en Syntex en la Ciudad de México, fue comercializado por Parke-Davis en los EE. UU. en 1957 como Norlutin, y se utilizó como progestina en algunos de los primeros anticonceptivos orales (Ortho-Novum, Norinyl, etc.) a principios de la década de 1960.

Noretynodrel, un isómero de la noretisterona, fue sintetizado en 1952 por Frank B. Colton en Searle en Skokie, Illinois y utilizado como progestina en Enovid, comercializado en los EE. UU. en 1957 y aprobado como el primer anticonceptivo oral en 1960.

Sociedad y cultura

Generaciones

Las progestinas utilizadas en el control de la natalidad a veces se agrupan, de manera un tanto arbitraria e inconsistente, en generaciones. Una categorización de estas generaciones es la siguiente:

• Primera generación: Aprobado para marketing antes de 1973. Ejemplos: noretynodrel, norethisterone (norethindrone), lynestrenol, levonorgestrel.
• Segunda generación: Aprobado para la comercialización entre 1973 y 1989. Ejemplos: desogestrel, acetato nomegestrol, norgestimate.
• Tercera generación: Aprobado para la comercialización entre 1990 y 2000. Ejemplos: dienogest, etonogestrel.
• Cuarta generación: Aprobado para la comercialización después del año 2000. Ejemplos: drospirenone, norelgestromin, acetato de segesterona.

Alternativamente, los estranes como el noretinodrel y la noretisterona se clasifican como de primera generación, mientras que las gonanas como el norgestrel y el levonorgestrel se clasifican como de segunda generación, mientras que las gonanas menos androgénicas como el desogestrel, el norgestimato y el gestodeno se clasifican como de tercera generación y más recientes. progestinas como la drospirenona clasificadas como de cuarta generación. Otro sistema de clasificación considera que solo hay progestágenos de primera y segunda generación.

Se ha criticado la clasificación de progestágenos por generación y se ha argumentado que se debe abandonar el esquema de clasificación.

Disponibilidad

Los progestágenos están disponibles ampliamente en todo el mundo en muchas formas diferentes. Están presentes en todas las píldoras anticonceptivas.

Etimología

Los progestágenos, también denominados progestágenos, progestágenos o gestágenos, son compuestos que actúan como agonistas del receptores de progesterona. Los progestágenos incluyen progesterona, que es el principal progestágeno natural y endógeno, y progestágenos, que son progestágenos sintéticos. Los progestágenos incluyen el acetato de medroxiprogesterona, derivado de la 17α-hidroxiprogesterona, y el derivado de la noretisterona, derivado de la 19-nortestosterona, entre muchos otros progestágenos sintéticos. Como la progesterona es un compuesto único y no tiene forma plural, el término "progesteronas" no existe y es gramaticalmente incorrecto. Los términos que describen los progestágenos a menudo se confunden. Sin embargo, los progestágenos tienen actividades y efectos diferentes y no es apropiado intercambiarlos.

Investigación

Se ha estudiado una variedad de progestágenos para su uso como posibles anticonceptivos hormonales masculinos en combinación con andrógenos en los hombres. Estos incluyen los pregnanos acetato de medroxiprogesterona, acetato de megestrol y acetato de ciproterona, el acetato de norpregnano segesterona y los estranos acetato de noretisterona, enantato de noretisterona, levonorgestrel, butanoato de levonorgestrel, desogestrel y etonogestrel. Los andrógenos que se han usado en combinación con estas progestinas incluyen testosterona, ésteres de testosterona, androstanolona (dihidrotestosterona) y ésteres de nandrolona. Los andrógenos y progestágenos duales, como la trestolona y el undecanoato de dimetandrolona, también se han desarrollado y estudiado como anticonceptivos masculinos. Se ha observado que las dosis de progestágenos utilizadas en la anticoncepción hormonal masculina están en el rango de 5 a 12 veces las dosis utilizadas en la anticoncepción hormonal femenina.