Producto natural

Un producto natural es un compuesto químico o sustancia producida por un organismo vivo, es decir, que se encuentra en la naturaleza. En el sentido más amplio, los productos naturales incluyen cualquier sustancia producida por la vida. Los productos naturales también se pueden preparar mediante síntesis química (tanto semisíntesis como síntesis total) y han desempeñado un papel central en el desarrollo del campo de la química orgánica al proporcionar objetivos sintéticos desafiantes. El término producto natural también se ha ampliado con fines comerciales para hacer referencia a cosméticos, suplementos dietéticos y alimentos producidos a partir de fuentes naturales sin ingredientes artificiales añadidos.

Dentro del campo de la química orgánica, la definición de productos naturales generalmente se restringe a compuestos orgánicos aislados de fuentes naturales que se producen por las vías del metabolismo primario o secundario. Dentro del campo de la química médica, la definición a menudo se restringe aún más a los metabolitos secundarios. Los metabolitos secundarios no son esenciales para la supervivencia, pero sin embargo proporcionan a los organismos que los producen una ventaja evolutiva. Muchos metabolitos secundarios son citotóxicos y han sido seleccionados y optimizados a través de la evolución para su uso como agentes de "guerra química" contra presas, depredadores y organismos competidores.

Las fuentes naturales pueden conducir a la investigación básica sobre posibles componentes bioactivos para el desarrollo comercial como compuestos principales en el descubrimiento de fármacos. Aunque los productos naturales han inspirado numerosos medicamentos, el desarrollo de medicamentos a partir de fuentes naturales ha recibido una atención decreciente en el siglo XXI por parte de las compañías farmacéuticas, en parte debido al acceso y suministro poco confiables, la propiedad intelectual, los costos y las ganancias, la variabilidad estacional o ambiental de la composición y pérdida de fuentes debido al aumento de las tasas de extinción.

Clases

La definición más amplia de producto natural es todo lo que es producido por la vida e incluye materiales bióticos (p. ej., madera, seda), materiales de base biológica (p. ej., bioplásticos, maicena), fluidos corporales (p. ej., leche, exudados de plantas) y otros materiales naturales (por ejemplo, suelo, carbón). Una definición más restrictiva de un producto natural es un compuesto orgánico que es sintetizado por un organismo vivo. El resto de este artículo se limita a esta definición más estrecha.

Los productos naturales pueden clasificarse según su función biológica, vía biosintética o fuente. Una estimación del número de moléculas de productos naturales es de unas 326.000.

Función

Siguiendo la propuesta original de Albrecht Kossel en 1891, los productos naturales a menudo se dividen en dos clases principales, los metabolitos primarios y secundarios. Los metabolitos primarios tienen una función intrínseca que es esencial para la supervivencia del organismo que los produce. Los metabolitos secundarios, por el contrario, tienen una función extrínseca que afecta principalmente a otros organismos. Los metabolitos secundarios no son esenciales para la supervivencia, pero aumentan la competitividad del organismo dentro de su entorno. Debido a su capacidad para modular las vías bioquímicas y de transducción de señales, algunos metabolitos secundarios tienen propiedades medicinales útiles.

Los productos naturales, especialmente en el campo de la química orgánica, a menudo se definen como metabolitos primarios y secundarios. Una definición más restrictiva que limita los productos naturales a los metabolitos secundarios se usa comúnmente en los campos de la química médica y la farmacognosia.

Metabolitos primarios

Los metabolitos primarios, tal como los define Kossel, son componentes de las vías metabólicas básicas que se requieren para la vida. Están asociados con funciones celulares esenciales como la asimilación de nutrientes, la producción de energía y el crecimiento/desarrollo. Tienen una amplia distribución de especies que abarca muchos filos y, con frecuencia, más de un reino. Los metabolitos primarios incluyen carbohidratos, lípidos, aminoácidos y ácidos nucleicos, que son los componentes básicos de la vida.

Los metabolitos primarios que están involucrados en la producción de energía incluyen enzimas respiratorias y fotosintéticas. Las enzimas, a su vez, están compuestas de aminoácidos y, a menudo, de cofactores no peptídicos que son esenciales para la función enzimática. La estructura básica de las células y de los organismos también se compone de metabolitos primarios. Estos incluyen membranas celulares (p. ej., fosfolípidos), paredes celulares (p. ej., peptidoglicano, quitina) y citoesqueletos (proteínas).

Los cofactores enzimáticos de metabolitos primarios incluyen miembros de la familia de la vitamina B. La vitamina B1 como difosfato de tiamina es una coenzima para la piruvato deshidrogenasa, la 2-oxoglutarato deshidrogenasa y la transcetolasa, todas ellas involucradas en el metabolismo de los carbohidratos. La vitamina B2 (riboflavina) es un componente de FMN y FAD, que son necesarios para muchas reacciones redox. La vitamina B3 (ácido nicotínico o niacina), sintetizada a partir del triptófano, es un componente de las coenzimas NAD y NADP, que a su vez son necesarias para el transporte de electrones en el ciclo de Krebs, la fosforilación oxidativa y muchas otras reacciones redox. La vitamina B5 (ácido pantoténico) es un componente de la coenzima A, un componente básico del metabolismo de carbohidratos y aminoácidos, así como de la biosíntesis de ácidos grasos y policétidos. Vitamina B6 (piridoxol, piridoxal, y piridoxamina), ya que el 5′-fosfato de piridoxal es un cofactor para muchas enzimas, especialmente las transaminasas, involucradas en el metabolismo de los aminoácidos. La vitamina B12 (cobalaminas) contiene un anillo de corrina de estructura similar a la porfirina y es una coenzima esencial para el catabolismo de los ácidos grasos, así como para la biosíntesis de la metionina.

El ADN y el ARN que almacenan y transmiten información genética están compuestos de metabolitos primarios de ácido nucleico.

Los primeros mensajeros son moléculas de señalización que controlan el metabolismo o la diferenciación celular. Estas moléculas de señalización incluyen hormonas y factores de crecimiento que a su vez están compuestos por péptidos, aminas biogénicas, hormonas esteroides, auxinas, giberelinas, etc. Estos primeros mensajeros interactúan con receptores celulares que están compuestos por proteínas. Los receptores celulares, a su vez, activan segundos mensajeros que se utilizan para transmitir el mensaje extracelular a objetivos intracelulares. Estas moléculas de señalización incluyen los metabolitos primarios nucleótidos cíclicos, diacilglicerol, etc.

Metabolitos secundarios

Los metabolitos secundarios, en contraste con los primarios, son prescindibles y no absolutamente necesarios para la supervivencia. Además, los metabolitos secundarios suelen tener una distribución de especies estrecha.

Los metabolitos secundarios tienen una amplia gama de funciones. Estos incluyen feromonas que actúan como moléculas de señalización social con otros individuos de la misma especie, moléculas de comunicación que atraen y activan organismos simbióticos, agentes que solubilizan y transportan nutrientes (sideróforos, etc.) y armas competitivas (repelentes, venenos, toxinas, etc.) que se utilizan contra competidores, presas y depredadores. Para muchos otros metabolitos secundarios, se desconoce la función. Una hipótesis es que confieren una ventaja competitiva al organismo que los produce.Una visión alternativa es que, en analogía con el sistema inmunitario, estos metabolitos secundarios no tienen una función específica, pero es importante contar con la maquinaria para producir estas diversas estructuras químicas y, por lo tanto, se producen y seleccionan unos pocos metabolitos secundarios.

Las clases estructurales generales de metabolitos secundarios incluyen alcaloides, fenilpropanoides, policétidos y terpenoides.

Biosíntesis

Las rutas biosintéticas que conducen a las principales clases de productos naturales se describen a continuación.

• Fotosíntesis o gluconeogénesis → monosacáridos → polisacáridos (celulosa, quitina, glucógeno, etc.)
• Vía del acetato → ácidos grasos y policétidos
• Ruta del shikimato → aminoácidos aromáticos y fenilpropanoides
• Vía del mevalonato y vía del fosfato de metiletritritol → terpenoides y esteroides
• Aminoácidos → alcaloides

Carbohidratos

Los carbohidratos son una fuente de energía esencial para la mayoría de las formas de vida. Además, los polisacáridos formados a partir de carbohidratos más simples son componentes estructurales importantes de muchos organismos, como las paredes celulares de bacterias y plantas.

Los carbohidratos son los productos de la fotosíntesis vegetal y la gluconeogénesis animal. La fotosíntesis produce inicialmente 3-fosfogliceraldehído, un azúcar que contiene tres átomos de carbono (una triosa). Esta triosa, a su vez, puede convertirse en glucosa (un azúcar que contiene seis átomos de carbono) o una variedad de pentosas (azúcares que contienen cinco átomos de carbono) a través del ciclo de Calvin. En los animales, los tres precursores de carbono, el lactato o el glicerol, se pueden convertir en piruvato, que a su vez se puede convertir en carbohidratos en el hígado.

Ácidos grasos y policétidos

A través del proceso de glucólisis, los azúcares se descomponen en acetil-CoA. En una reacción catalizada enzimáticamente dependiente de ATP, la acetil-CoA se carboxila para formar malonil-CoA. Acetil-CoA y malonil-CoA experimentan una condensación de Claisen con pérdida de dióxido de carbono para formar acetoacetil-CoA. Las reacciones de condensación adicionales producen sucesivamente cadenas de poli-β-ceto de mayor peso molecular que luego se convierten en otros policétidos. La clase de policétidos de productos naturales tiene diversas estructuras y funciones e incluye prostaglandinas y antibióticos macrólidos.

Una molécula de acetil-CoA (la "unidad iniciadora") y varias moléculas de malonil-CoA (las "unidades extensoras") son condensadas por la sintasa de ácidos grasos para producir ácidos grasos. Los ácidos grasos son componentes esenciales de las bicapas lipídicas que forman las membranas celulares, así como las reservas de energía de las grasas en los animales.

Fuentes

Los productos naturales pueden extraerse de las células, tejidos y secreciones de microorganismos, plantas y animales. Un extracto crudo (no fraccionado) de cualquiera de estas fuentes contendrá una gama de compuestos químicos estructuralmente diversos y, a menudo, nuevos. La diversidad química en la naturaleza se basa en la diversidad biológica, por lo que los investigadores recolectan muestras de todo el mundo para analizarlas y evaluarlas en pantallas de descubrimiento de fármacos o bioensayos. Este esfuerzo por buscar productos naturales biológicamente activos se conoce como bioprospección.

La farmacognosia proporciona las herramientas para detectar, aislar e identificar productos naturales bioactivos que podrían desarrollarse para uso medicinal. Cuando se aísla un "principio activo" de un medicamento tradicional u otro material biológico, esto se conoce como "golpe". Luego se realiza un trabajo científico y legal posterior para validar el acierto (por ejemplo, aclaración del mecanismo de acción, confirmación de que no hay conflicto de propiedad intelectual). A esto le sigue la etapa hit to lead del descubrimiento de fármacos, en la que se producen derivados del compuesto activo en un intento de mejorar su potencia y seguridad. De esta manera y otras relacionadas, las medicinas modernas pueden desarrollarse directamente a partir de fuentes naturales.

Aunque las medicinas tradicionales y otros materiales biológicos se consideran una excelente fuente de nuevos compuestos, la extracción y el aislamiento de estos compuestos puede ser un proceso lento, costoso e ineficiente. Por lo tanto, para la fabricación a gran escala, se pueden realizar intentos para producir el nuevo compuesto mediante síntesis total o semisíntesis. Debido a que los productos naturales son generalmente metabolitos secundarios con estructuras químicas complejas, su total/semisíntesis no siempre es comercialmente viable. En estos casos, se pueden hacer esfuerzos para diseñar análogos más simples con potencia y seguridad comparables que sean susceptibles de semisíntesis/total.

Procariótico

Bacterias

El descubrimiento fortuito y el posterior éxito clínico de la penicilina impulsaron una búsqueda a gran escala de otros microorganismos ambientales que pudieran producir productos naturales antiinfecciosos. Se recolectaron muestras de suelo y agua de todo el mundo, lo que condujo al descubrimiento de la estreptomicina (derivada de Streptomyces griseus) y a la comprensión de que las bacterias, no solo los hongos, representan una fuente importante de productos naturales farmacológicamente activos. Esto, a su vez, condujo al desarrollo de un impresionante arsenal de agentes antibacterianos y antifúngicos que incluyen anfotericina B, cloranfenicol, daptomicina y tetraciclina (de Streptomyces spp.), las polimixinas (de Paenibacillus polymyxa),y las rifamicinas (de Amycolatopsis rifamycinica).

Aunque la mayoría de los fármacos derivados de bacterias se emplean como antiinfecciosos, algunos han encontrado uso en otros campos de la medicina. La toxina botulínica (de Clostridium botulinum) y la bleomicina (de Streptomyces verticillus) son dos ejemplos. El botulismo, la neurotoxina responsable del botulismo, se puede inyectar en músculos específicos (como los que controlan el párpado) para prevenir el espasmo muscular. Además, el glicopéptido bleomicina se usa para el tratamiento de varios tipos de cáncer, incluido el linfoma de Hodgkin, el cáncer de cabeza y cuello y el cáncer testicular.Las tendencias más recientes en el campo incluyen el perfilado metabólico y el aislamiento de productos naturales de nuevas especies bacterianas presentes en entornos poco explorados. Los ejemplos incluyen simbiontes o endófitos de ambientes tropicales, bacterias subterráneas que se encuentran en las profundidades de la minería/perforación y bacterias marinas.

Arqueas

Debido a que muchas Archaea se han adaptado a la vida en ambientes extremos como regiones polares, fuentes termales, fuentes ácidas, fuentes alcalinas, lagos salados y la alta presión de las aguas profundas del océano, poseen enzimas que son funcionales en condiciones bastante inusuales. Estas enzimas tienen un uso potencial en las industrias alimentaria, química y farmacéutica, donde los procesos biotecnológicos frecuentemente involucran altas temperaturas, extremos de pH, altas concentraciones de sal y/o alta presión. Los ejemplos de enzimas identificadas hasta la fecha incluyen amilasas, pululanasas, ciclodextrin glicosiltransferasas, celulasas, xilanasas, quitinasas, proteasas, alcohol deshidrogenasa y esterasas. Archaea también representa una fuente de nuevos compuestos químicos, por ejemplo, éteres de isoprenil glicerol 1 y 2 de ThermococcusS557 y Methanocaldococcus jannaschii, respectivamente.

Eucariota

Hongos

Se han derivado varios medicamentos antiinfecciosos de hongos, incluida la penicilina y las cefalosporinas (medicamentos antibacterianos de Penicillium rubens y Cephalosporium acremonium, respectivamente) y griseofulvina (un medicamento antimicótico de Penicillium griseofulvum). Otros metabolitos fúngicos medicinalmente útiles incluyen la lovastatina (de Pleurotus ostreatus), que se convirtió en el líder de una serie de medicamentos que reducen los niveles de colesterol, la ciclosporina (de Tolypocladium inflatum), que se usa para suprimir la respuesta inmunitaria después de las operaciones de trasplante de órganos, y la ergometrina (de Clavicepsspp.), que actúa como vasoconstrictor, y se utiliza para prevenir el sangrado después del parto. Asperlicin (de Aspergillus alliaceus) es otro ejemplo. La asperlicina es un nuevo antagonista de la colecistoquinina, un neurotransmisor que se cree que está involucrado en los ataques de pánico y que podría usarse para tratar la ansiedad.

Plantas

Las plantas son una fuente importante de compuestos químicos (fitoquímicos) complejos y de gran diversidad estructural; esta diversidad estructural se atribuye en parte a la selección natural de organismos que producen compuestos potentes para disuadir a los herbivoros (disuasivos de alimentación). Las principales clases de fitoquímicos incluyen fenoles, polifenoles, taninos, terpenos y alcaloides. Aunque el número de plantas que se han estudiado extensamente es relativamente pequeño, ya se han identificado muchos productos naturales farmacológicamente activos. Los ejemplos clínicamente útiles incluyen los agentes anticancerosos paclitaxel y mepesuccinato de omacetaxina (de Taxus brevifolia y Cephalotaxus harringtonii, respectivamente), el agente antipalúdico artemisinina (de Artemisia annua), y el inhibidor de la acetilcolinesterasa galantamina (de Galanthus spp.), utilizado para tratar la enfermedad de Alzheimer. Otras drogas derivadas de plantas, utilizadas con fines medicinales y/o recreativos incluyen morfina, cocaína, quinina, tubocurarina, muscarina y nicotina.

Animales

Los animales también representan una fuente de productos naturales bioactivos. En particular, los animales venenosos como serpientes, arañas, escorpiones, orugas, abejas, avispas, ciempiés, hormigas, sapos y ranas han llamado mucho la atención. Esto se debe a que los constituyentes del veneno (péptidos, enzimas, nucleótidos, lípidos, aminas biogénicas, etc.) a menudo tienen interacciones muy específicas con un objetivo macromolecular en el cuerpo (p. ej., α-bungarotoxina de las cobras). Al igual que con los disuasivos de alimentación de plantas, esta actividad biológica se atribuye a la selección natural, los organismos capaces de matar o paralizar a sus presas y/o defenderse de los depredadores tienen más probabilidades de sobrevivir y reproducirse.

Debido a estas interacciones químicas específicas, los componentes del veneno han demostrado ser herramientas importantes para estudiar receptores, canales iónicos y enzimas. En algunos casos, también han servido como líderes en el desarrollo de nuevos fármacos. Por ejemplo, la teprotida, un péptido aislado del veneno de la víbora brasileña Bothrops jararaca, fue líder en el desarrollo de los agentes antihipertensivos cilazapril y captopril. Además, la equistatina, una desintegrina del veneno de la víbora de escamas de sierra Echis carinatus, fue líder en el desarrollo del fármaco antiplaquetario tirofibán.

Además de los animales terrestres y los anfibios descritos anteriormente, se han examinado muchos animales marinos en busca de productos naturales farmacológicamente activos, con corales, esponjas, tunicados, caracoles marinos y briozoos que producen sustancias químicas con interesantes actividades analgésicas, antivirales y anticancerígenas. Dos ejemplos desarrollados para uso clínico incluyen ω-conotoxina (del caracol marino Conus magus) y ecteinascidina 743 (del tunicado Ecteinascidia turbinata). La primera, la ω-conotoxina, se usa para aliviar el dolor intenso y crónico, mientras que la segunda, la ecteinascidina 743, se usa para tratar el sarcoma de tejido blando metastásico.Otros productos naturales derivados de animales marinos y bajo investigación como posibles terapias incluyen los agentes antitumorales discodermolide (de la esponja Discodermia dissoluta), eleutherobin (del coral Erythropodium caribaeorum) y las briostatinas (del briozoo Bugula neritina).

Usos medicos

Los productos naturales a veces tienen actividad farmacológica que puede ser de beneficio terapéutico en el tratamiento de enfermedades. Además, se pueden preparar análogos sintéticos de productos naturales con potencia y seguridad mejoradas y, por lo tanto, los productos naturales se utilizan a menudo como puntos de partida para el descubrimiento de fármacos. Los constituyentes de productos naturales han inspirado numerosos esfuerzos de descubrimiento de fármacos que finalmente obtuvieron la aprobación como nuevos fármacos.

Medicina tradicional

Los pueblos indígenas y las civilizaciones antiguas experimentaron con varias partes de plantas y animales para determinar qué efecto podrían tener. A través de prueba y error en casos aislados, los curanderos tradicionales o chamanes encontraron algunas fuentes para proporcionar un efecto terapéutico, representando el conocimiento de una droga cruda que se transmitió de generación en generación en prácticas como la medicina tradicional china y el Ayurveda. Los extractos de algunos productos naturales llevaron al descubrimiento moderno de sus componentes activos y, finalmente, al desarrollo de nuevos fármacos.

Medicamentos modernos derivados de productos naturales

Una gran cantidad de medicamentos prescritos en la actualidad se derivan directamente o se inspiran en productos naturales.

Algunos de los medicamentos basados ​​en productos naturales más antiguos son los analgésicos. Se sabe desde la antigüedad que la corteza del sauce tiene propiedades analgésicas. Esto se debe a la presencia del producto natural salicina que, a su vez, puede hidrolizarse en ácido salicílico. Un derivado sintético del ácido acetilsalicílico, mejor conocido como aspirina, es un analgésico muy utilizado. Su mecanismo de acción es la inhibición de la enzima ciclooxigenasa (COX). Otro ejemplo notable es el opio que se extrae del látex de Papaver somniferous (una planta de amapola en flor). El componente narcótico más potente del opio es el alcaloide morfina, que actúa como agonista de los receptores opioides. Un ejemplo más reciente es el analgésico ziconotida bloqueador de los canales de calcio de tipo N que se basa en una toxina de caracol de cono de péptido cíclico (ω-conotoxina MVIIA) de la especie Conus magus.

Un número significativo de antiinfecciosos se basan en productos naturales. El primer antibiótico que se descubrió, la penicilina, se aisló del moho Penicillium. La penicilina y los betalactámicos relacionados funcionan al inhibir la enzima DD-transpeptidasa que las bacterias requieren para entrecruzar el peptidoglicano para formar la pared celular.

Varios medicamentos de productos naturales se dirigen a la tubulina, que es un componente del citoesqueleto. Estos incluyen el inhibidor de la polimerización de tubulina colchicina aislado de Colchicum autumnale (planta con flores de azafrán de otoño), que se usa para tratar la gota. La colchicina se biosintetiza a partir de los aminoácidos fenilalanina y triptófano. El paclitaxel, por el contrario, es un estabilizador de la polimerización de la tubulina y se utiliza como fármaco quimioterapéutico. Paclitaxel se basa en el producto natural terpenoide taxol, que se aísla de Taxus brevifolia (el tejo del Pacífico).

Una clase de fármacos ampliamente utilizados para reducir el colesterol son los inhibidores de la HMG-CoA reductasa, por ejemplo, la atorvastatina. Estos fueron desarrollados a partir de mevastatina, un policétido producido por el hongo Penicillium citrinum. Finalmente, una serie de medicamentos de productos naturales se utilizan para tratar la hipertensión y la insuficiencia cardíaca congestiva. Estos incluyen el inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina captopril. Captopril se basa en el factor potenciador peptídico de bradicinina aislado del veneno de la víbora de punta de flecha brasileña (Bothrops jararaca).

Factores limitantes y facilitadores

Numerosos desafíos limitan el uso de productos naturales para el descubrimiento de fármacos, lo que resulta en la preferencia de las compañías farmacéuticas del siglo XXI por dedicar los esfuerzos de descubrimiento a la detección de alto rendimiento de compuestos sintéticos puros con plazos más cortos para el refinamiento. Las fuentes de productos naturales a menudo no son confiables para el acceso y el suministro, tienen una alta probabilidad de duplicación, crean inherentemente preocupaciones de propiedad intelectual sobre la protección de patentes, varían en composición debido a la temporada de abastecimiento o al entorno, y son susceptibles de aumentar las tasas de extinción.

El recurso biológico para el descubrimiento de fármacos a partir de productos naturales sigue siendo abundante, con pequeños porcentajes de microorganismos, especies de plantas e insectos evaluados para bioactividad. En cantidades enormes, las bacterias y los microorganismos marinos permanecen sin examinar. A partir de 2008, se propuso el campo de la metagenómica para examinar los genes y su función en los microbios del suelo, pero la mayoría de las empresas farmacéuticas no han explotado este recurso por completo, eligiendo en su lugar desarrollar una "síntesis orientada a la diversidad" a partir de bibliotecas de fármacos conocidos o fuentes naturales para compuestos de plomo con mayor potencial de bioactividad.

Aislamiento y purificación

Todos los productos naturales comienzan como mezclas con otros compuestos de origen natural, a menudo mezclas muy complejas, a partir de las cuales se debe aislar y purificar el producto de interés. El aislamiento de un producto natural se refiere, según el contexto, al aislamiento de cantidades suficientes de materia química pura para la elucidación de la estructura química, química de derivación/degradación, pruebas biológicas y otras necesidades de investigación (generalmente de miligramos a gramos, pero históricamente, a menudo más), o al aislamiento de "cantidades analíticas" de la sustancia de interés, donde el foco está en la identificación y cuantificación de la sustancia (por ejemplo, en tejido o fluido biológico), y donde la cantidad aislada depende del método analítico aplicado (pero generalmente siempre tiene una escala de submicrogramos).La facilidad con la que se puede aislar y purificar el principio activo depende de la estructura, estabilidad y cantidad del producto natural. Los métodos de aislamiento aplicados para lograr estas dos escalas distintas de producto son igualmente distintos, pero generalmente implican extracción, precipitación, adsorción, cromatografía y, a veces, cristalizaciones. En ambos casos, la sustancia aislada se purifica hasta la homogeneidad química, es decir, los métodos analíticos y de separación combinados específicos, como los métodos LC-MS, se eligen para que sean "ortogonales", logrando sus separaciones en función de distintos modos de interacción entre la sustancia y la matriz aislante, con siendo el objetivo la detección repetida de una única especie presente en la muestra pura putativa. El aislamiento temprano es seguido casi inevitablemente pordeterminación de la estructura, especialmente si una actividad farmacológica importante está asociada con el producto natural purificado.

La determinación de la estructura se refiere a los métodos aplicados para determinar la estructura química de un producto natural puro aislado, un proceso que implica una serie de métodos químicos y físicos que han cambiado notablemente a lo largo de la historia de la investigación de productos naturales; en los primeros días, estos se centraron en la transformación química de sustancias desconocidas en sustancias conocidas, y la medición de propiedades físicas como el punto de fusión y el punto de ebullición, y métodos relacionados para determinar el peso molecular. En la era moderna, los métodos se centran en la espectrometría de masas y los métodos de resonancia magnética nuclear, a menudo multidimensionales y, cuando es factible, en la cristalografía de moléculas pequeñas.Por ejemplo, la estructura química de la penicilina fue determinada por Dorothy Crowfoot Hodgkin en 1945, trabajo por el cual más tarde recibió el Premio Nobel de Química (1964).

Síntesis

Muchos productos naturales tienen estructuras muy complejas. La complejidad percibida de un producto natural es un asunto cualitativo, que consiste en la consideración de su masa molecular, los arreglos particulares de las subestructuras (grupos funcionales, anillos, etc.) entre sí, el número y densidad de esos grupos funcionales, la estabilidad de esos grupos y de la molécula en su conjunto, el número y tipo de elementos estereoquímicos, las propiedades físicas de la molécula y sus intermedios (que inciden en la facilidad de su manipulación y purificación), todo ello visto en el contexto de la la novedad de la estructura y si los esfuerzos sintéticos relacionados anteriores han tenido éxito (ver más abajo para más detalles).Algunos productos naturales, especialmente los menos complejos, se preparan de manera fácil y rentable a través de una síntesis química completa a partir de ingredientes químicos más simples y fácilmente disponibles, un proceso denominado síntesis total (especialmente cuando el proceso no implica pasos mediados por agentes biológicos). No todos los productos naturales son susceptibles de síntesis total, rentables o no. En particular, los más complejos a menudo no lo son. Muchos son accesibles, pero las rutas requeridas son simplemente demasiado costosas para permitir la síntesis a cualquier escala práctica o industrial. Sin embargo, para estar disponibles para estudios posteriores, todos los productos naturales deben ceder el paso al aislamiento y la purificación. Esto puede ser suficiente si el aislamiento proporciona cantidades adecuadas del producto natural para el fin previsto (p. ej., como fármaco para aliviar enfermedades). Drogas como penicilina, morfina,Sin embargo, en otros casos, los agentes necesarios no están disponibles sin manipulaciones químicas sintéticas.

Semisíntesis

El proceso de aislar un producto natural de su fuente puede ser costoso en términos de tiempo comprometido y gastos materiales, y puede desafiar la disponibilidad del recurso natural en el que se confía (o tener consecuencias ecológicas para el recurso). Por ejemplo, se ha estimado que sería necesario recolectar la corteza de un tejo entero (Taxus brevifolia) para extraer suficiente paclitaxel para una sola dosis de terapia. Además, el número de análogos estructurales que se pueden obtener para el análisis de estructura-actividad (SAR) simplemente a través de la cosecha (si es que hay más de un análogo estructural presente) está limitado por la biología en el trabajo en el organismo, y por lo tanto fuera del control del experimentador.

En los casos en que el objetivo final es más difícil de conseguir o limita la SAR, a veces es posible obtener un precursor o análogo biosintético de etapa media a tardía a partir del cual se puede preparar el objetivo final. Esto se denomina semisíntesis o síntesis parcial. Con este enfoque, el intermedio biosintético relacionado se recolecta y luego se convierte en el producto final mediante procedimientos convencionales de síntesis química.

Esta estrategia puede tener dos ventajas. En primer lugar, el intermedio puede extraerse más fácilmente y con mayor rendimiento que el producto final deseado. Un ejemplo de esto es el paclitaxel, que se puede fabricar extrayendo 10-desacetilbacatina III de las agujas de T. brevifolia y luego realizando una síntesis de cuatro pasos. En segundo lugar, la ruta diseñada entre el material de partida semisintético y el producto final puede permitir sintetizar análogos del producto final. Las penicilinas semisintéticas de nueva generación son una ilustración del beneficio de este enfoque.

Síntesis total

En general, la síntesis total de productos naturales es una actividad de investigación no comercial, dirigida a una comprensión más profunda de la síntesis de marcos de productos naturales particulares y al desarrollo de nuevos métodos sintéticos fundamentales. Aun así, tiene una enorme importancia comercial y social. Al proporcionar objetivos sintéticos desafiantes, por ejemplo, ha desempeñado un papel central en el desarrollo del campo de la química orgánica. Antes del desarrollo de los métodos de química analítica en el siglo XX, las estructuras de los productos naturales se afirmaban mediante síntesis total (la llamada "prueba de estructura por síntesis"). Los primeros esfuerzos en la síntesis de productos naturales se dirigieron a sustancias complejas como la cobalamina (vitamina B ₁₂), un cofactor esencial en el metabolismo celular.

Simetría

El examen de productos naturales dimerizados y trimerizados ha mostrado que a menudo está presente un elemento de simetría bilateral. La simetría bilateral se refiere a una molécula o sistema que contiene una identidad de grupo puntual C ₂, C _s o C _2v. C ₂la simetría tiende a ser mucho más abundante que otros tipos de simetría bilateral. Este hallazgo arroja luz sobre cómo estos compuestos podrían crearse mecánicamente, además de proporcionar información sobre las propiedades termodinámicas que hacen que estos compuestos sean más favorables. Los cálculos teóricos funcionales de densidad (DFT), Hartree Fock y semiempíricos también muestran cierta favorabilidad para la dimerización en productos naturales debido a la evolución de más energía por enlace que el trímero o tetrámero equivalente. Se propone que esto se deba al impedimento estérico en el núcleo de la molécula, ya que la mayoría de los productos naturales se dimerizan y trimerizan cabeza a cabeza en lugar de cabeza a cola.

Investigación y docencia

Las actividades de investigación y enseñanza relacionadas con los productos naturales se enmarcan en diversas áreas académicas, que incluyen química orgánica, química médica, farmacognosia, etnobotánica, medicina tradicional y etnofarmacología. Otras áreas biológicas incluyen biología química, ecología química, quimiogenómica, biología de sistemas, modelado molecular, quimiometría y quimioinformática.

Química

La química de productos naturales es un área distinta de la investigación química que fue importante en el desarrollo y la historia de la química. Aislar e identificar productos naturales ha sido importante para obtener sustancias para la investigación preclínica temprana de descubrimiento de fármacos, para comprender la medicina tradicional y la etnofarmacología, y para encontrar áreas farmacológicamente útiles del espacio químico.Para lograr esto, se han realizado muchos avances tecnológicos, como la evolución de la tecnología asociada a las separaciones químicas y el desarrollo de métodos modernos en la determinación de estructuras químicas como la RMN. Además, los productos naturales se preparan mediante síntesis orgánica, para confirmar su estructura, o para dar acceso a mayores cantidades de productos naturales de interés. En este proceso, se revisó la estructura de algunos productos naturales y el desafío de sintetizar productos naturales ha llevado al desarrollo de una nueva metodología sintética, estrategia sintética y tácticas.En este sentido, los productos naturales juegan un papel central en la formación de nuevos químicos orgánicos sintéticos, y son una motivación principal en el desarrollo de nuevas variantes de viejas reacciones químicas (por ejemplo, la reacción aldólica de Evans), así como el descubrimiento de completamente nuevas reacciones químicas (p. ej., la cis-hidroxilación de Woodward, la epoxidación de Sharpless y las reacciones de acoplamiento cruzado de Suzuki-Miyaura).

Bioquímica

La biosíntesis de productos naturales es de interés. El conocimiento de la biosíntesis permite rutas mejoradas hacia productos naturales valiosos. Este conocimiento se puede utilizar para acceder a mayores cantidades de productos naturales con una actividad biológica interesante y permitir que los productos naturales medicinalmente útiles, como los alcaloides, se produzcan de manera más eficiente y económica.

Historia

Fundamentos de química de productos orgánicos y naturales.

El concepto de productos naturales se remonta a principios del siglo XIX, cuando se sentaron las bases de la química orgánica. La química orgánica se consideraba en ese momento como la química de las sustancias que componen las plantas y los animales. Era una forma de química relativamente compleja y contrastaba marcadamente con la química inorgánica, cuyos principios habían sido establecidos en 1789 por el francés Antoine Lavoisier en su obra Traité Élémentaire de Chimie.

Aislamiento

Lavoisier demostró a finales del siglo XVIII que las sustancias orgánicas estaban formadas por un número limitado de elementos: principalmente carbono e hidrógeno, complementados con oxígeno y nitrógeno. Rápidamente se centró en el aislamiento de estas sustancias, muchas veces porque tenían una actividad farmacológica interesante. Las plantas fueron la principal fuente de tales compuestos, especialmente alcaloides y glucósidos. Durante mucho tiempo se sabía que el opio, una mezcla pegajosa de alcaloides (incluyendo codeína, morfina, noscapina, tebaína y papaverina) de la adormidera (Papaver somniferum), poseía propiedades narcóticas y al mismo tiempo alteradoras de la mente. Para 1805, la morfina ya había sido aislada por el químico alemán Friedrich Sertürner y en la década de 1870 se descubrió que la morfina hirviendo con anhídrido acético producía una sustancia con un fuerte efecto supresor del dolor:En 1815, Eugène Chevreul aisló el colesterol, una sustancia cristalina, a partir de tejido animal que pertenece a la clase de los esteroides, y en 1820 aisló la estricnina, un alcaloide.

Síntesis

Un segundo paso importante fue la síntesis de compuestos orgánicos. Mientras que la síntesis de sustancias inorgánicas se conocía desde hacía mucho tiempo, la síntesis de sustancias orgánicas era un obstáculo difícil. En 1827 el químico sueco Jöns Jacob Berzelius sostuvo que se necesitaba una fuerza de la naturaleza indispensable para la síntesis de compuestos orgánicos, llamada fuerza vital o fuerza vital. Esta idea filosófica, el vitalismo, tuvo muchos partidarios hasta bien entrado el siglo XIX, incluso después de la introducción de la teoría atómica. La idea del vitalismo encajaba especialmente con las creencias en medicina; las prácticas curativas más tradicionales creían que la enfermedad era el resultado de algún desequilibrio en las energías vitales que distinguen la vida de la no vida. Un primer intento de romper la idea del vitalismo en la ciencia se hizo en 1828,{displaystyle mathrm {NH_{4}OCN {xrightarrow { 60^{circ }C }} H_{2}NCONH_{2}} }

Esta reacción mostró que no había necesidad de una fuerza vital para preparar sustancias orgánicas. Esta idea, sin embargo, fue recibida inicialmente con un alto grado de escepticismo, y solo 20 años después, con la síntesis de ácido acético a partir de carbono por Adolph Wilhelm Hermann Kolbe, fue aceptada. Desde entonces, la química orgánica se ha convertido en un área independiente de investigación dedicada al estudio de compuestos que contienen carbono, ya que ese elemento en común se detectó en una variedad de sustancias derivadas de la naturaleza. Un factor importante en la caracterización de los materiales orgánicos se basó en sus propiedades físicas (como el punto de fusión, el punto de ebullición, la solubilidad, la cristalinidad o el color).

Teorías estructurales

Un tercer paso fue la elucidación de la estructura de las sustancias orgánicas: aunque la composición elemental de las sustancias orgánicas puras (independientemente de si eran de origen natural o sintético) podía determinarse con bastante precisión, la estructura molecular seguía siendo un problema. La urgencia de hacer una elucidación estructural resultó de una disputa entre Friedrich Wöhler y Justus von Liebig, quienes estudiaron una sal de plata de la misma composición pero con propiedades diferentes. Wöhler estudió el cianato de plata, una sustancia inofensiva, mientras que von Liebig investigó el fulminato de plata, una sal con propiedades explosivas.El análisis elemental muestra que ambas sales contienen cantidades iguales de plata, carbono, oxígeno y nitrógeno. Según las ideas predominantes entonces, ambas sustancias deberían poseer las mismas propiedades, pero no era así. Esta aparente contradicción fue posteriormente resuelta por la teoría de los isómeros de Berzelius, según la cual no sólo el número y el tipo de elementos son importantes para las propiedades y la reactividad química, sino también la posición de los átomos dentro de un compuesto. Esta fue una causa directa del desarrollo de las teorías de la estructura, como la teoría radical de Jean-Baptiste Dumas y la teoría de la sustitución de Auguste Laurent. Sin embargo, tomó hasta 1858 antes de que August Kekulé formulara una teoría estructural definida. Postuló que el carbono es tetravalente y puede unirse a sí mismo para formar cadenas de carbono como ocurre en los productos naturales.

Ampliando el concepto

El concepto de producto natural, que inicialmente se basaba en compuestos orgánicos que podían aislarse de las plantas, fue ampliado para incluir material animal a mediados del siglo XIX por el alemán Justus von Liebig. Hermann Emil Fischer en 1884, centró su atención en el estudio de los carbohidratos y las purinas, trabajo por el cual fue galardonado con el Premio Nobel en 1902. También logró sintetizar en el laboratorio una variedad de carbohidratos, incluidas la glucosa y la manosa. Tras el descubrimiento de la penicilina por Alexander Fleming en 1928, se añadieron hongos y otros microorganismos al arsenal de fuentes de productos naturales.

Hitos

En la década de 1930, se conocían varias clases importantes de productos naturales. Los hitos importantes incluyeron:

• Terpenos, primero estudiado sistemáticamente por Otto Wallach (Premio Nobel 1910) y luego por Leopold Ružička (Premio Nobel 1939)
• Colorantes a base de porfinas (incluyendo clorofila y hemo), estudiados por Richard Willstätter (Premio Nobel 1915) y Hans Fischer (Premio Nobel 1930)
• Esteroides, estudiados por Heinrich Otto Wieland (Premio Nobel 1927) y Adolf Windaus (Premio Nobel 1928)
• Carotenoides, estudiados por Paul Karrer (Premio Nobel 1937)
• Vitaminas, estudiado entre otros por Paul Karrer, Adolf Windaus, Robert R. Williams, Norman Haworth (Premio Nobel 1937), Richard Kuhn (Premio Nobel 1938) y Albert Szent-Györgyi
• Hormonas estudiadas por Adolf Butenandt (Premio Nobel 1939) y Edward Calvin Kendall (Premio Nobel 1950)
• Alcaloides y antocianinas, estudiados, entre otros, por Robert Robinson (Premio Nobel 1947)