Procesamiento de antígenos

procesamiento de antígenos, o la vía citosólica, es un proceso inmunológico que prepara los antígenos para su presentación a células especiales del sistema inmunológico llamadas linfocitos T. Se considera una etapa de las vías de presentación de antígenos. Este proceso implica dos vías distintas para el procesamiento de antígenos de las propias proteínas de un organismo o de patógenos intracelulares (por ejemplo, virus), o de patógenos fagocitados (por ejemplo, bacterias); La presentación posterior de estos antígenos en moléculas del complejo principal de histocompatibilidad (MHC) de clase I o clase II depende de la vía que se utilice. Tanto el MHC de clase I como el II deben unirse a los antígenos antes de que se expresen de manera estable en la superficie celular. La presentación del antígeno MHC I normalmente (considerando la presentación cruzada) implica la vía endógena de procesamiento del antígeno, y la presentación del antígeno MHC II implica la vía exógena de procesamiento del antígeno. La presentación cruzada involucra partes de las vías exógena y endógena, pero en última instancia involucra la última porción de la vía endógena (por ejemplo, proteólisis de antígenos para unirse a moléculas de MHC I).

Si bien la distinción conjunta entre las dos vías es útil, hay casos en los que los péptidos derivados extracelulares se presentan en el contexto del MHC de clase I y los péptidos citosólicos se presentan en el contexto del MHC de clase II (esto sucede a menudo en células dendríticas ).

La vía endógena

La vía endógena se utiliza para presentar fragmentos de péptidos celulares en la superficie celular de moléculas MHC de clase I. Si un virus hubiera infectado la célula, también se presentarían péptidos virales, lo que permitiría al sistema inmunológico reconocer y matar la célula infectada. Las proteínas desgastadas dentro de la célula se ubiquitinan, marcándolas para la degradación del proteosoma. Los proteosomas descomponen la proteína en péptidos que incluyen alrededor de nueve aminoácidos de longitud (adecuados para encajar dentro de la hendidura de unión de péptidos de las moléculas del MHC de clase I). El transportador asociado con el procesamiento de antígenos (TAP), una proteína que atraviesa la membrana del retículo endoplásmico rugoso, transporta los péptidos hacia la luz del retículo endoplásmico rugoso (RE). También dentro del RE rugoso, una serie de proteínas chaperonas, que incluyen calnexina, calreticulina, ERp57 y la proteína de inmunoglobulina de unión (BiP), facilitan el plegamiento adecuado del MHC de clase I y su asociación con la microglobulina β2. La molécula MHC de clase I parcialmente plegada interactúa luego con TAP a través de tapasina (el complejo completo también contiene calreticulina y Erp57 y, en ratones, calnexina). Una vez que el péptido se transporta a la luz del RE, se une a la hendidura de la molécula MHC de clase I en espera, estabilizando el MHC y permitiendo que el aparato de Golgi lo transporte a la superficie celular.

La vía exógena

La vía exógena es utilizada por células presentadoras de antígenos especializadas para presentar péptidos derivados de proteínas que la célula ha endocitosado. Los péptidos se presentan en moléculas MHC de clase II. Las proteínas son endocitosadas y degradadas por proteasas dependientes de ácido en los endosomas; este proceso dura aproximadamente una hora.

La proteína naciente MHC clase II en el RE rugoso tiene su hendidura de unión a péptidos bloqueada por Ii (la cadena invariante; un trímero) para evitar que se una a péptidos celulares o péptidos de la vía endógena. La cadena invariante también facilita la exportación del MHC clase II desde el RE en una vesícula. Este se fusiona con un endosoma tardío que contiene las proteínas degradadas y endocitadas. Luego, la cadena invariante se descompone en etapas, dejando sólo un pequeño fragmento llamado "péptido de cadena invariante asociado a clase II" (CLIP) que todavía bloquea la hendidura de unión del péptido. Una estructura similar al MHC de clase II, HLA-DM, elimina CLIP y lo reemplaza con un péptido del endosoma. Luego, el MHC de clase II estable se presenta en la superficie celular.

Procesamiento de presentaciones cruzadas

En la presentación cruzada, los péptidos derivados de proteínas extracelulares se presentan en el contexto del MHC clase I. La célula comienza con las vías exógenas pero desvía los antígenos (desviación citosólica) a la vía endógena. Esto puede permitir que la célula omita las partes de la vía endógena que implican la síntesis de antígenos a partir de genes antigénicos con maquinaria celular tras la infección, porque la vía endógena puede implicar infección antes de poder presentar antígenos con MHC I, y la presentación cruzada ahorra les supone el esfuerzo necesario para ello y permite que las células presentadoras de antígenos (células dendríticas) profesionales procesen y presenten antígenos sin infectarse, lo que no suele suceder con las células dendríticas y es un escenario bastante común en el procesamiento de antígenos utilizando la vía endógena. No todas las células presentadoras de antígenos utilizan presentación cruzada.

Evasión viral del procesamiento de antígenos

Ciertas especies de la familia de los citolomegavirus pueden hacer que la célula infectada produzca proteínas como US2, 3, 6 y/o 11. US11 y US2 engañan al MHC I hacia el citoplasma; US3 inhibe el transporte de MHC I en el ER (una parte de la vía endógena y presentación cruzada); US6 bloquea el transporte de péptidos mediante TAP al MHC I.

Mycobacterium tuberculosis inhibe la fusión fagosoma-endosoma, evitando así ser destruido por el duro entorno del fagosoma.

El ICP47 de algunos herpesvirus bloquea el transporte del péptido mediante TAP. El U21 de algunos herpesvirus 7 humanos se une y se dirige a ciertas moléculas del MHC I para su degradación lisosomal.

El E19 de algunos adenovirus bloquea el movimiento del MHC I a las ubicaciones adecuadas para la vía endógena.

Nef de algunas cepas de VIH mejora el movimiento de las moléculas de MHC de regreso al citoplasma, impidiendo que presenten antígenos.

El papel de Langerhans' células dendríticas en el procesamiento de antígenos

Langerhans' Las células son un tipo particular de células dendríticas presentes en los tejidos no linfoides junto con las células intersticiales. Cuando estas células (en un estado inmaduro) entran en contacto con células antigénicas o virus que causan enfermedades, etc., estas células producen un estímulo inflamatorio e inician el procesamiento de antígenos y se mueven hacia los ganglios linfáticos donde estas APC presentan antígenos a los linfocitos T maduros.

Antígeno T dependiente: Antígenos que requieren la asistencia de células T para inducir la formación de anticuerpos específicos. Antígeno T independiente: Antígenos que estimulan directamente las células B.

Activación de células B con interacciones de células B-T

Los linfocitos son uno de los cinco tipos de glóbulos blancos o leucocitos que circulan en la sangre. Aunque todos los linfocitos maduros se parecen mucho, sus funciones son diversas. Los linfocitos más abundantes son:

• linfocitos B (a menudo simplemente llamados células B)
• linfocitos T (como las células T llamadas en el sentido común)

Las células B se producen en la médula ósea. Los precursores de las células T también se producen en la médula ósea, pero abandonan la médula ósea y maduran en el timo (lo que explica su designación). Cada célula B y cada célula T son específicas para un antígeno particular, lo que simplemente significa que cada una de estas células es capaz de unirse a una estructura molecular particular (como un antígeno). La especificidad de unión reside en un receptor específico para el antígeno: el receptor de células B (BCR) y el receptor de células T (TCR) para células B y T, respectivamente. Tanto las BCR como las TCR comparten estas propiedades:

• Son proteínas integrales de membrana.
• Están presentes en miles de copias idénticas expuestas en la superficie celular.
• Están hechos antes de que la célula encuentre un antígeno.
• Están codificados por genes ensamblados por la recombinación de segmentos de ADN.

Cómo se genera la diversidad de receptores de antígenos

Cada receptor tiene un sitio de unión único. Este sitio se une a una porción del antígeno llamada determinante antigénico o epítopo. La unión, al igual que entre una enzima y su sustrato, depende de la complementariedad de la superficie del receptor y la superficie del epítopo y se produce principalmente por fuerzas no covalentes. La unión exitosa del receptor de antígeno al epítopo, si va acompañada de señales adicionales, da como resultado:

1. Estimulación de la célula para dejar G0 y entrar en el ciclo celular.
2. La mitosis repetida conduce al desarrollo de un clon de células con el mismo receptor de antígeno; es decir, un clon de células de la especificidad idéntica. BCRs and TCRs differ in:

• su estructura
• los genes que los codifican
• el tipo de epitopo al que atan

células B

Los BCR se unen a antígenos intactos (como el toxoide diftérico, la proteína introducida en la vacuna contra la difteria, el tétanos y la tos ferina). Pueden ser moléculas solubles presentes en el líquido extracelular; o moléculas intactas que las células B extraen de la superficie de las células presentadoras de antígenos, como los macrófagos y las células dendríticas. Las moléculas de antígeno unidas son absorbidas por la célula B mediante endocitosis mediada por receptores. El antígeno es digerido en fragmentos peptídicos por varios proteosomas y luego se muestra en la superficie celular unido junto con una molécula de histocompatibilidad de clase II. Las células T auxiliares específicas para esta estructura (es decir, con TCR complementarios) se unen a esta célula B y secretan linfocinas que:

1. Estimular la célula B para entrar en el ciclo celular
2. La célula B se somete a una división repetida de células mitóticas, lo que da lugar a un clon de células con BCR idénticos;
3. Las células B cambian de sintetizar sus BCR como proteínas integrales de membrana a una versión soluble;
4. Las células clonales se diferencian en células plasmáticas que secretan estos BCR solubles, que ahora llamamos anticuerpos

Células T

Hay dos tipos de células T que se diferencian en su TCR:

1. alpha/beta (αβ) Células T: Su TCR es un heterodimer de una cadena alfa con una cadena beta. Cada cadena tiene una región variable (V) y una región constante (C). Las regiones V contienen cada una 3 regiones hipervariables que componen el sitio de unión de antígenos.
2. gamma/delta (γδ) células T: Su TCR es también un heterodimer de una cadena gamma junto con una cadena delta. Muestran características tanto de la respuesta inmunitaria innata como de la respuesta inmune adquirida; por lo tanto, considerado como el puente entre los dos sistemas inmunitarios.

La discusión que sigue ahora se refiere a las células T alfa/beta. El TCR (de células T αβ) se une a un complejo bimolecular que se muestra en la superficie de algunas otras células llamado célula presentadora de antígeno (APC). Este complejo consta de: un fragmento de un antígeno que se encuentra dentro del surco de una molécula de histocompatibilidad. El complejo ha sido comparado con un "perrito caliente en un panecillo".