Prión

Un prión es una proteína mal plegada que puede transmitir su forma mal plegada a variantes normales de la misma proteína. Los priones son el agente causante de varias enfermedades neurodegenerativas transmisibles y fatales en humanos y otros animales. Aún se desconoce qué hace que una proteína normal se pliegue incorrectamente en un prión, sin embargo, su estructura tridimensional anormal consiguiente le confiere propiedades infecciosas al colapsar las moléculas de proteína cercanas en la misma forma en una reacción en cadena.

La palabra prión se deriva del término "partícula proteica infecciosa". En comparación con todos los demás agentes infecciosos conocidos: como viroides, virus, bacterias, hongos y parásitos, todos los cuales contienen ácidos nucleicos (ADN, ARN o ambos), el papel hipotético de una proteína como agente infeccioso contrasta..

Se supone que las isoformas priónicas de la proteína priónica (PrP), cuya función específica es incierta, son la causa de las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET). Estos incluyen: la tembladera en las ovejas, la caquexia crónica (CWD) en los ciervos, la encefalopatía espongiforme bovina (BSE) en el ganado (comúnmente conocida como "enfermedad de las vacas locas") y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD) en humanos.

Todas las enfermedades priónicas conocidas en los mamíferos afectan la estructura del cerebro u otro tejido neural; todos son progresivos, no tienen un tratamiento efectivo conocido y siempre son fatales. Hasta 2015, todas las enfermedades priónicas de los mamíferos conocidas eran causadas por la proteína priónica (PrP); sin embargo, en 2015 se planteó la hipótesis de que la atrofia multisistémica (MSA) fue causada por una forma de prión de alfa-sinucleína.

Los priones son un tipo de proteína intrínsecamente desordenada, que cambia su conformación a menos que se unan a una pareja específica, como otra proteína. Con un prión, dos cadenas de proteínas se estabilizan si una se une a otra en la misma conformación. La probabilidad de que esto suceda es baja, pero una vez que sucede, la combinación de los dos es muy estable. Luego se pueden agregar más unidades, formando una especie de "fibrilla". Los priones forman agregados anormales de proteínas llamadas amiloides, que se acumulan en el tejido infectado y se asocian con daño tisular y muerte celular. Los amiloides también son responsables de varias otras enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson.

Una enfermedad priónica es un tipo de proteopatía o enfermedad de proteínas estructuralmente anormales. En los humanos, se cree que los priones son la causa de la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob (CJD), su variante (vCJD), el síndrome de Gerstmann-Sträussler-Scheinker (GSS), el insomnio familiar fatal (FFI) y el kuru. También hay evidencia que sugiere que los priones pueden desempeñar un papel en el proceso de la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y la esclerosis lateral amiotrófica (ELA); estas han sido denominadas enfermedades similares a priones. También se ha identificado que varias proteínas de levadura tienen propiedades prionógenas, así como una proteína involucrada en la modificación de las sinapsis durante la formación de recuerdos (ver Eric Kandel § Cambios moleculares durante el aprendizaje). La replicación de priones está sujeta a epimutación y selección natural al igual que otras formas de replicación, y su estructura varía ligeramente entre especies.

Los agregados de priones son estables, y esta estabilidad estructural significa que los priones son resistentes a la desnaturalización por agentes químicos y físicos: no se pueden destruir mediante desinfección o cocción ordinarias. Esto dificulta la eliminación y contención de estas partículas, y el riesgo de propagación iatrogénica a través de instrumentos médicos es una preocupación creciente.

Etimología y pronunciación

La palabra prion, acuñada en 1982 por Stanley B. Prusiner, se deriva de protein y infection, por lo tanto, prion, y es la abreviatura de "partícula infecciosa proteica", en referencia a su capacidad para autopropagarse y transmitir su conformación a otras proteínas. Su pronunciación principal es aunque a medida que se pronuncia el nombre homográfico del ave (priones o ballenas), también se escucha. En su artículo de 1982 al presentar el término, Prusiner especificó que se pronuncia "pree-on".

Prión proteica

Estructura

La proteína de la que están hechos los priones (PrP) se encuentra en todo el cuerpo, incluso en personas y animales sanos. Sin embargo, la PrP que se encuentra en material infeccioso tiene una estructura diferente y es resistente a las proteasas, las enzimas del cuerpo que normalmente pueden descomponer las proteínas. La forma normal de la proteína se llama PrP^C, mientras que la forma infecciosa se llama PrP^Sc; la C se refiere a 'celular& #39; PrP, mientras que Sc se refiere a 'scrapie', la enfermedad priónica prototipo, que ocurre en las ovejas. Mientras que la PrP^C está estructuralmente bien definida, la PrP^Sc es ciertamente polidispersa y definida en un nivel relativamente bajo. Se puede inducir a la PrP para que se pliegue en otras isoformas más o menos bien definidas in vitro, y aún no está clara su relación con la(s) forma(s) que son patógenas in vivo.

PrPC

PrP^C es una proteína normal que se encuentra en las membranas de las células, "incluidos varios componentes de la sangre de los cuales las plaquetas constituyen el reservorio más grande en humanos". Tiene 209 aminoácidos (en humanos), un enlace disulfuro, una masa molecular de 35–36 kDa y una estructura principalmente alfa-helicoidal. Existen varias formas topológicas; una forma de superficie celular anclada a través de glicolípidos y dos formas transmembrana. La proteína normal no es sedimentable; lo que significa que no se puede separar mediante técnicas de centrifugación. Su función es un tema complejo que continúa siendo investigado. PrP^C se une a los iones de cobre (II) con gran afinidad. La importancia de este hallazgo no está clara, pero se supone que se relaciona con la estructura o función de la PrP. La proteinasa K digiere fácilmente la PrP^C y puede liberarse de la superficie celular in vitro mediante la enzima fosfoinositida fosfolipasa C (PI-PLC), que escinde el ancla glicolipídica del glicofosfatidilinositol (GPI). Se ha informado que la PrP desempeña funciones importantes en la adhesión célula a célula y la señalización intracelular in vivo y, por lo tanto, puede estar implicada en la comunicación célula-célula en el cerebro.

PrPres

La proteína similar a la PrP^Sc resistente a la proteasa (PrP^res) es el nombre que se le da a cualquier isoforma de la PrP^c que está alterada estructuralmente y se convirtió en una forma resistente a la proteinasa K mal plegada in vitro. Para modelar la conversión de PrP^C a PrP^Sc in vitro, Saborio et al. convirtió rápidamente la PrP^C en una PrP^res mediante un procedimiento que implicaba la amplificación cíclica del plegamiento incorrecto de proteínas. El término "PrP^res" se ha utilizado para distinguir entre PrP^Sc, que se aísla del tejido infeccioso y se asocia con el agente de la encefalopatía espongiforme transmisible. Por ejemplo, a diferencia de la PrP^Sc, la PrP^res puede no ser necesariamente infecciosa.

PrPSc

Proteína de prión (pertenecida en rojo) revelada en un fotomicrógrafo de tejido neural de un ratón infectado por raspado.

La isoforma infecciosa de PrP, conocida como PrP^Sc, o simplemente prión, es capaz de convertir las proteínas PrP^C normales en la isoforma infecciosa cambiando su conformación, o forma; esto, a su vez, altera la forma en que las proteínas se interconectan. PrP^Sc siempre causa enfermedad priónica. Aunque no se conoce la estructura 3D exacta de PrP^Sc, tiene una mayor proporción de estructura de hoja β en lugar de la estructura de hélice α normal. Las agregaciones de estas isoformas anormales forman fibras amiloides altamente estructuradas, que se acumulan para formar placas. El extremo de cada fibra actúa como una plantilla a la que se pueden adherir las moléculas de proteína libre, lo que permite que la fibra crezca. En la mayoría de las circunstancias, solo las moléculas de PrP con una secuencia de aminoácidos idéntica a la PrP^Sc infecciosa se incorporan a la fibra en crecimiento. Sin embargo, también es posible la transmisión rara entre especies.

Funcionamiento normal de la PrP

La función fisiológica de la proteína priónica sigue sin comprenderse bien. Si bien los datos de los experimentos in vitro sugieren muchas funciones diferentes, los estudios en ratones knockout para PrP solo han brindado información limitada porque estos animales exhiben solo anomalías menores. En una investigación realizada en ratones, se encontró que la escisión de PrP en los nervios periféricos provoca la activación de la reparación de mielina en las células de Schwann y que la falta de proteínas PrP provocó la desmielinización en esas células.

PrP y muerte celular regulada

MAVS, RIP1 y RIP3 son proteínas similares a los priones que se encuentran en otras partes del cuerpo. También se polimerizan en fibras amiloides filamentosas que inician la muerte celular regulada en el caso de una infección viral para evitar la propagación de viriones a otras células circundantes.

PrP y memoria a largo plazo

Una revisión de la evidencia en 2005 sugirió que la PrP puede tener una función normal en el mantenimiento de la memoria a largo plazo. Además, un estudio de 2004 encontró que los ratones que carecen de genes para la proteína PrP celular normal muestran una potenciación alterada del hipocampo a largo plazo. Un estudio reciente que podría explicar por qué se encuentra que la proteína neuronal CPEB tiene una secuencia genética similar a las proteínas priónicas de levadura. La formación similar a un prión de CPEB es esencial para mantener los cambios sinápticos a largo plazo asociados con la formación de la memoria a largo plazo.

PrP y renovación de células madre

Un artículo de 2006 del Instituto Whitehead para la Investigación Biomédica indica que la expresión de PrP en las células madre es necesaria para la autorrenovación de la médula ósea de un organismo. El estudio mostró que todas las células madre hematopoyéticas a largo plazo expresan PrP en su membrana celular y que los tejidos hematopoyéticos con células madre sin PrP exhiben una mayor sensibilidad al agotamiento celular.

PrP e inmunidad innata

Existe alguna evidencia de que la PrP puede desempeñar un papel en la inmunidad innata, ya que la expresión de PRNP, el gen de la PrP, se regula al alza en muchas infecciones virales y la PrP tiene propiedades antivirales contra muchos virus, incluido el VIH.

Replicación

Modelo heterodimer de propagación de priones

Modelo fibril de propagación de priones.

La primera hipótesis que trató de explicar cómo se replican los priones de una manera únicamente proteica fue el modelo de heterodímero. Este modelo asumió que una sola molécula de PrP^Sc se une a una sola molécula de PrP^C y cataliza su conversión en PrP^Sc. Las dos moléculas de PrP^Sc luego se separan y pueden convertir más PrP^C. Sin embargo, un modelo de replicación de priones debe explicar cómo se propagan los priones y por qué su aparición espontánea es tan rara. Manfred Eigen demostró que el modelo de heterodímero requiere que la PrP^Sc sea un catalizador extraordinariamente eficaz, aumentando la velocidad de la reacción de conversión en un factor de alrededor de 10¹⁵. Este problema no surge si la PrP^Sc existe solo en formas agregadas como el amiloide, donde la cooperatividad puede actuar como una barrera para la conversión espontánea. Además, a pesar de un esfuerzo considerable, nunca se ha aislado PrP^Sc monomérica infecciosa.

Un modelo alternativo asume que PrP^Sc existe solo como fibrillas, y que los extremos de las fibrillas se unen a PrP^C y lo convierten en PrP^Sc. Si esto fuera todo, la cantidad de priones aumentaría linealmente, formando fibrillas cada vez más largas. Pero durante la enfermedad priónica se observa un crecimiento exponencial tanto de PrP^Sc como de la cantidad de partículas infecciosas. Esto se puede explicar teniendo en cuenta la rotura de fibrillas. Se ha encontrado una solución matemática para la tasa de crecimiento exponencial que resulta de la combinación de crecimiento de fibrillas y rotura de fibrillas. La tasa de crecimiento exponencial depende en gran medida de la raíz cuadrada de la concentración de PrP^C. El período de incubación está determinado por la tasa de crecimiento exponencial, y los datos in vivo sobre enfermedades priónicas en ratones transgénicos coinciden con esta predicción. La misma dependencia de la raíz cuadrada también se observa in vitro en experimentos con una variedad de proteínas amiloides diferentes.

El mecanismo de replicación de priones tiene implicaciones para el diseño de fármacos. Dado que el período de incubación de las enfermedades priónicas es tan largo, no es necesario que un fármaco eficaz elimine todos los priones, sino que simplemente ralentice la tasa de crecimiento exponencial. Los modelos predicen que la forma más efectiva de lograr esto, usando un fármaco con la dosis más baja posible, es encontrar un fármaco que se una a los extremos de las fibrillas y bloquee su crecimiento.

Los investigadores del Dartmouth College descubrieron que las moléculas cofactoras endógenas del huésped, como la molécula de fosfolípidos (p. ej., fosfatidiletanolamina) y los polianiones (p. ej., moléculas de ARN monocatenario), son necesarias para formar moléculas de PrP^Sc con altos niveles de proteínas específicas. infectividad in vitro, mientras que las moléculas de PrP^Sc solo de proteína parecen carecer de niveles significativos de infectividad biológica.

Encefalopatías espongiformes transmisibles

Los priones causan enfermedades neurodegenerativas al agregarse extracelularmente dentro del sistema nervioso central para formar placas conocidas como amiloides, que alteran la estructura normal del tejido. Esta interrupción se caracteriza por "agujeros" en el tejido con la arquitectura esponjosa resultante debido a la formación de vacuolas en las neuronas. Otros cambios histológicos incluyen astrogliosis y la ausencia de una reacción inflamatoria. Si bien el período de incubación de las enfermedades priónicas es relativamente largo (de 5 a 20 años), una vez que aparecen los síntomas, la enfermedad progresa rápidamente y provoca daño cerebral y muerte. Los síntomas neurodegenerativos pueden incluir convulsiones, demencia, ataxia (disfunción del equilibrio y la coordinación) y cambios de comportamiento o de personalidad.

Muchas especies diferentes de mamíferos pueden verse afectadas por enfermedades priónicas, ya que la proteína priónica (PrP) es muy similar en todos los mamíferos. Debido a las pequeñas diferencias en PrP entre las diferentes especies, es inusual que una enfermedad priónica se transmita de una especie a otra. Sin embargo, se cree que la variante de la enfermedad priónica humana, la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, es causada por un prión que típicamente infecta al ganado, causando encefalopatía espongiforme bovina y se transmite a través de la carne infectada.

Todas las enfermedades priónicas conocidas son intratables y mortales. Sin embargo, una vacuna desarrollada en ratones puede ayudar a proporcionar una vacuna para resistir las infecciones por priones en humanos. Además, en 2006, los científicos anunciaron que habían diseñado genéticamente ganado que carecía de un gen necesario para la producción de priones, lo que teóricamente los hacía inmunes a la EEB, basándose en investigaciones que indicaban que los ratones que carecen de la proteína priónica normal son resistentes a la infección por la proteína priónica de la tembladera. En 2013, un estudio reveló que 1 de cada 2000 personas en el Reino Unido podría albergar la proteína priónica infecciosa que causa la vECJ.

Hasta 2015, todas las enfermedades priónicas de mamíferos conocidas se consideraban causadas por la proteína priónica, PrP; en 2015 se descubrió que la atrofia multisistémica era transmisible y se planteó la hipótesis de que la causaba un nuevo prión, la forma mal plegada de una proteína llamada alfa-sinucleína. La forma endógena correctamente plegada de la proteína priónica se denomina PrP^C (por Ccomún o Ccelular), mientras que la forma mal plegada asociada a la enfermedad se denomina PrP^Sc (por Scrapie), después de uno de las enfermedades se relacionaron primero con los priones y la neurodegeneración. Se desconoce la estructura precisa del prión, aunque se pueden formar espontáneamente al combinar PrP^C, ácido poliadenílico homopolimérico y lípidos en una reacción de amplificación cíclica de plegamiento incorrecto de proteínas (PMCA) incluso en ausencia de pre -priones infecciosos existentes. Este resultado es una prueba más de que la replicación de priones no requiere información genética.

Transmisión

Se ha reconocido que las enfermedades priónicas pueden surgir de tres formas diferentes: adquiridas, familiares o esporádicas. A menudo se supone que la forma enferma interactúa directamente con la forma normal para que reorganice su estructura. Una idea, la "Proteína X" hipótesis, es que una proteína celular aún no identificada (Proteína X) permite la conversión de PrP^C a PrP^Sc al juntar una molécula de cada uno de los dos en un complejo.

El principal método de infección en animales es a través de la ingestión. Se cree que los priones se pueden depositar en el medio ambiente a través de los restos de animales muertos ya través de la orina, la saliva y otros fluidos corporales. Luego pueden permanecer en el suelo uniéndose a la arcilla y otros minerales.

Un equipo de investigación de la Universidad de California ha proporcionado evidencia para la teoría de que la infección puede ocurrir a partir de priones en el estiércol. Y, dado que el estiércol está presente en muchas áreas que rodean los embalses de agua, además de usarse en muchos campos de cultivo, aumenta la posibilidad de una transmisión generalizada. Se informó en enero de 2011 que los investigadores habían descubierto priones que se propagaban a través de la transmisión aérea en partículas de aerosol, en un experimento de prueba con animales que se centró en la infección por tembladera en ratones de laboratorio. En 2011 se publicó evidencia preliminar que respalda la idea de que los priones pueden transmitirse mediante el uso de gonadotropina menopáusica humana derivada de la orina, administrada para el tratamiento de la infertilidad.

Priones en plantas

En 2015, investigadores del Centro de Ciencias de la Salud de la Universidad de Texas en Houston descubrieron que las plantas pueden ser un vector de priones. Cuando los investigadores alimentaron a los hámsteres con pasto que crecía en el suelo donde estaba enterrado un venado que murió con la caquexia crónica (CWD, por sus siglas en inglés), los hámsteres se enfermaron con CWD, lo que sugiere que los priones pueden unirse a las plantas, que luego los absorben en la estructura de la hoja y el tallo., donde pueden ser consumidos por los herbívoros, completando así el ciclo. Por lo tanto, es posible que haya una acumulación progresiva de priones en el medio ambiente.

Esterilización

Las partículas infecciosas que poseen ácido nucleico dependen de él para dirigir su replicación continua. Los priones, sin embargo, son infecciosos por su efecto sobre las versiones normales de la proteína. La esterilización de priones, por lo tanto, requiere la desnaturalización de la proteína a un estado en el que la molécula ya no puede inducir el plegamiento anormal de las proteínas normales. En general, los priones son bastante resistentes a los tratamientos con proteasas, calor, radiación ionizante y formaldehído, aunque su infectividad puede reducirse con dichos tratamientos. La descontaminación eficaz de priones se basa en la hidrólisis de proteínas o en la reducción o destrucción de la estructura terciaria de las proteínas. Los ejemplos incluyen hipoclorito de sodio, hidróxido de sodio y detergentes fuertemente ácidos como LpH.

La Organización Mundial de la Salud recomienda cualquiera de los siguientes tres procedimientos para la esterilización de todos los instrumentos quirúrgicos resistentes al calor para garantizar que no estén contaminados con priones:

1. Sumérgete en 1N hidróxido de sodio y coloca en un autoclave de desplazamiento de gravedad a 121 °C durante 30 minutos; limpio; enjuague en el agua; y luego realice procesos de esterilización rutinaria.
2. Sumérgete en 1N hipoclorito de sodio (20.000 partes por millón de cloro disponible) durante 1 hora; instrumentos de transferencia al agua; calor en un autoclave de desplazamiento de gravedad a 121 °C durante 1 hora; limpio; y luego realizar procesos de esterilización rutinaria.
3. Sumérgete en 1N hidróxido de sodio o hipoclorito de sodio (20.000 partes por millón de cloro disponible) durante 1 hora; retirar y enjuagar en agua, luego transferir a una sartén abierta y calor en un desplazamiento de gravedad (121 °C) o en un autoclave de carga porosa (134 °C) durante 1 hora; limpiar; y luego realizar procesos de esterilización rutinaria.

Se ha descubierto que 134 °C (273 °F) durante 18 minutos en un autoclave de vapor presurizado es algo efectivo para desactivar el agente de la enfermedad. La esterilización con ozono se está estudiando actualmente como un método potencial para la desnaturalización y desactivación de priones. Otros enfoques que se están desarrollando incluyen el tratamiento con tiourea-urea, el tratamiento con cloruro de guanidinio y la subtilisina especial resistente al calor combinada con calor y detergente. Un método suficiente para esterilizar priones en un material puede fallar en otro.

Aún no se ha logrado la renaturalización de un prión completamente desnaturalizado al estado infeccioso; sin embargo, los priones parcialmente desnaturalizados pueden renaturalizarse a un estado infeccioso bajo ciertas condiciones artificiales.

Resistencia a la degradación en la naturaleza

Evidencia abrumadora muestra que los priones resisten la degradación y persisten en el medio ambiente durante años, y las proteasas no los degradan. La evidencia experimental muestra que los priones no unidos se degradan con el tiempo, mientras que los priones unidos al suelo permanecen en niveles estables o crecientes, lo que sugiere que es probable que los priones se acumulen en el medio ambiente. Un estudio de 2015 realizado por científicos de EE. UU. encontró que el secado y la humectación repetidos pueden hacer que los priones adheridos al suelo sean menos infecciosos, aunque esto dependía del tipo de suelo al que estaban adheridos.

Hongos

También se encuentran proteínas que muestran un comportamiento de tipo prión en algunos hongos, lo que ha sido útil para ayudar a comprender los priones de los mamíferos. Los priones fúngicos no parecen causar enfermedades en sus huéspedes. En la levadura, el replegamiento de proteínas a la configuración de priones es asistido por proteínas chaperonas como Hsp104. Todos los priones conocidos inducen la formación de un pliegue amiloide, en el que la proteína se polimeriza en un agregado que consta de láminas beta estrechamente empaquetadas. Los agregados de amiloide son fibrillas que crecen en sus extremos y se replican cuando la rotura hace que dos extremos en crecimiento se conviertan en cuatro extremos en crecimiento. El período de incubación de las enfermedades priónicas está determinado por la tasa de crecimiento exponencial asociada con la replicación del prión, que es un equilibrio entre el crecimiento lineal y la ruptura de los agregados.

Reed Wickner descubrió proteínas fúngicas que exhibían cambios conformacionales moldeados en la levadura Saccharomyces cerevisiae a principios de la década de 1990. Por su similitud mecánica con los priones de mamíferos, se denominaron priones de levadura. Posteriormente, también se ha encontrado un prión en el hongo Podospora anserina. Estos priones se comportan de manera similar a la PrP, pero, en general, no son tóxicos para sus huéspedes. El grupo de Susan Lindquist en el Instituto Whitehead ha argumentado que algunos de los priones fúngicos no están asociados con ningún estado de enfermedad, pero pueden tener un papel útil; sin embargo, los investigadores del NIH también han proporcionado argumentos que sugieren que los priones fúngicos podrían considerarse un estado de enfermedad. Existe evidencia de que las proteínas fúngicas han desarrollado funciones específicas que son beneficiosas para el microorganismo que mejoran su capacidad para adaptarse a sus diversos entornos.

La investigación sobre los priones fúngicos ha brindado un fuerte apoyo al concepto de solo proteína, ya que se ha demostrado que la proteína purificada extraída de células con un estado de prión convierte la forma normal de la proteína en una forma mal plegada in vitro, y en el proceso, preservar la información correspondiente a diferentes cepas del estado priónico. También ha arrojado algo de luz sobre los dominios priónicos, que son regiones de una proteína que promueven la conversión en un prión. Los priones fúngicos han ayudado a sugerir mecanismos de conversión que pueden aplicarse a todos los priones, aunque los priones fúngicos parecen distintos de los priones infecciosos de mamíferos por la falta del cofactor necesario para la propagación. Los dominios priónicos característicos pueden variar entre especies, por ejemplo, los dominios priónicos característicos de los hongos no se encuentran en los priones de los mamíferos.

Tratamientos

No existen tratamientos efectivos para las enfermedades priónicas. Los ensayos clínicos en humanos no han tenido éxito y se han visto obstaculizados por la rareza de las enfermedades priónicas. Aunque algunos tratamientos potenciales se han mostrado prometedores en el laboratorio, ninguno ha sido eficaz una vez que ha comenzado la enfermedad.

En otras enfermedades

Se han encontrado dominios similares a priones en una variedad de otras proteínas de mamíferos. Algunas de estas proteínas se han implicado en la ontogenia de trastornos neurodegenerativos relacionados con la edad, como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA), la degeneración del lóbulo frontotemporal con inclusiones positivas para ubiquitina (FTLD-U), la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson. enfermedad de Huntington y enfermedad de Huntington. También están implicados en algunas formas de amiloidosis sistémica, incluida la amiloidosis AA que se desarrolla en humanos y animales con enfermedades inflamatorias e infecciosas como la tuberculosis, la enfermedad de Crohn, la artritis reumatoide y el VIH/SIDA. La amiloidosis AA, como la enfermedad por priones, puede ser transmisible. Esto ha dado lugar al "paradigma priónico", en el que las proteínas inofensivas pueden convertirse en una forma patógena mediante un pequeño número de proteínas de nucleación mal plegadas.

La definición de un dominio similar a un prión surge del estudio de los priones fúngicos. En la levadura, las proteínas prionógenas tienen un dominio de prión portátil que es necesario y suficiente para la autoplantilla y la agregación de proteínas. Esto se ha demostrado al unir el dominio del prión a una proteína indicadora, que luego se agrega como un prión conocido. De manera similar, la eliminación del dominio priónico de una proteína priónica fúngica inhibe la prionogénesis. Esta visión modular del comportamiento de los priones ha llevado a la hipótesis de que dominios priónicos similares están presentes en las proteínas animales, además de la PrP. Estos dominios de priones fúngicos tienen varios rasgos de secuencia característicos. Por lo general, están enriquecidos en residuos de asparagina, glutamina, tirosina y glicina, con un sesgo de asparagina que es particularmente propicio para la propiedad agregativa de los priones. Históricamente, la prionogénesis se ha considerado independiente de la secuencia y solo dependiente del contenido relativo de residuos. Sin embargo, se ha demostrado que esto es falso, ya que se ha demostrado que el espaciado de prolinas y residuos cargados es crítico en la formación de amiloide.

Los análisis bioinformáticos han predicho que más de 250 proteínas humanas contienen dominios similares a priones (PrLD). Se supone que estos dominios tienen las mismas propiedades amiloidogénicas transmisibles de la PrP y las proteínas fúngicas conocidas. Al igual que en la levadura, las proteínas involucradas en la expresión génica y la unión al ARN parecen estar particularmente enriquecidas en PrLD's, en comparación con otras clases de proteínas. En particular, 29 de las 210 proteínas conocidas con un motivo de reconocimiento de ARN también tienen un dominio de prión putativo. Mientras tanto, varias de estas proteínas de unión a ARN se han identificado de forma independiente como patógenas en casos de ELA, FTLD-U, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Huntington.

Papel en las enfermedades neurodegenerativas

Se plantea la hipótesis de que la patogenicidad de los priones y las proteínas con dominios similares a priones surge de su capacidad de autoplantilla y el crecimiento exponencial resultante de las fibrillas de amiloide. La presencia de fibrillas de amiloide en pacientes con enfermedades degenerativas ha sido bien documentada. Estas fibrillas de amiloide se ven como el resultado de proteínas patógenas que se autopropagan y forman agregados no funcionales altamente estables. Si bien esto no implica necesariamente una relación causal entre el amiloide y las enfermedades degenerativas, la toxicidad de ciertas formas de amiloide y la sobreproducción de amiloide en casos familiares de trastornos degenerativos respalda la idea de que la formación de amiloide es generalmente tóxica.

Específicamente, se ha encontrado agregación de TDP-43, una proteína de unión al ARN, en pacientes con ELA/EMN, y se han identificado mutaciones en los genes que codifican estas proteínas en casos familiares de ELA/EMN. Estas mutaciones promueven el plegamiento incorrecto de las proteínas en una conformación similar a la de un prión. La forma mal plegada de TDP-43 forma inclusiones citoplásmicas en las neuronas afectadas y se encuentra agotada en el núcleo. Además de ALS/MND y FTLD-U, la patología TDP-43 es una característica de muchos casos de enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington. El plegamiento incorrecto de TDP-43 está dirigido en gran medida por su dominio similar a un prión. Este dominio es inherentemente propenso al plegamiento incorrecto, mientras que se ha encontrado que las mutaciones patológicas en TDP-43 aumentan esta propensión al plegamiento incorrecto, lo que explica la presencia de estas mutaciones en casos familiares de ELA/EMN. Al igual que en la levadura, se ha demostrado que el dominio similar a un prión de TDP-43 es tanto necesario como suficiente para el mal plegamiento y la agregación de proteínas.

Del mismo modo, se han identificado mutaciones patógenas en los dominios similares a priones de las riboproteínas nucleares heterogéneas hnRNPA2B1 y hnRNPA1 en casos familiares de degeneración de neuronas motoras, musculares, cerebrales y óseas. La forma de tipo salvaje de todas estas proteínas muestra una tendencia a autoensamblarse en fibrillas de amiloide, mientras que las mutaciones patógenas exacerban este comportamiento y conducen a una acumulación excesiva.

Armanización

En teoría, los priones podrían emplearse como agentes armados. Con tasas potenciales de mortalidad del 100 %, los priones podrían ser un arma biológica eficaz. Un aspecto desfavorable son los priones' periodos de incubación muy largos. La exposición intensa y persistente de priones en el intestino podría acortar el inicio general. Otro aspecto del uso de priones en la guerra es la dificultad de detección y descontaminación.

Historia

En los siglos XVIII y XIX, se observó que la exportación de ovejas desde España coincidía con una enfermedad llamada tembladera. Esta enfermedad hizo que los animales afectados "se echaran, se mordieran los pies y las piernas, frotaran la espalda contra los postes, no prosperaran, dejaran de alimentarse y finalmente se quedaran cojos". También se observó que la enfermedad tiene un largo período de incubación que es una característica clave de las encefalopatías espongiformes transmisibles (EET). Aunque en ese entonces se desconocía la causa de la tembladera, probablemente sea la primera encefalopatía espongiforme transmisible registrada.

En la década de 1950, Carleton Gajdusek comenzó una investigación que finalmente demostró que el kuru podría transmitirse a los chimpancés por lo que posiblemente era un nuevo agente infeccioso, trabajo por el cual finalmente ganó el premio Nobel de 1976. Durante la década de 1960, dos investigadores con sede en Londres, el biólogo radiólogo Tikvah Alper y el biofísico John Stanley Griffith, desarrollaron la hipótesis de que las encefalopatías espongiformes transmisibles son causadas por un agente infeccioso que consiste únicamente en proteínas. Investigaciones anteriores de E.J. Field into scrapie and kuru había encontrado evidencia de la transferencia de polisacáridos patológicamente inertes que solo se vuelven infecciosos después de la transferencia, en el nuevo huésped. Alper y Griffith querían explicar el descubrimiento de que el misterioso agente infeccioso que causaba las enfermedades scrapie y la enfermedad de Creutzfeldt-Jakob resistía la radiación ionizante. Griffith propuso tres formas en las que una proteína podría ser un patógeno.

En la primera hipótesis, sugirió que si la proteína es el producto de un gen normalmente suprimido, y la introducción de la proteína podría inducir la expresión del gen, es decir, despertar el gen inactivo, entonces el resultado sería ser un proceso indistinguible de la replicación, ya que la expresión del gen produciría la proteína, que luego despertaría el gen en otras células.

Su segunda hipótesis constituye la base de la teoría moderna de los priones y propone que una forma anormal de una proteína celular puede convertir proteínas normales del mismo tipo en su forma anormal, lo que lleva a la replicación.

Su tercera hipótesis proponía que el agente podría ser un anticuerpo si el anticuerpo fuera su propio antígeno objetivo, ya que tal anticuerpo daría como resultado que se produjeran más y más anticuerpos contra sí mismo. Sin embargo, Griffith reconoció que era poco probable que esta tercera hipótesis fuera cierta debido a la falta de una respuesta inmunitaria detectable.

Francis Crick reconoció la importancia potencial de la hipótesis de la proteína Griffith únicamente para la propagación de la tembladera en la segunda edición de su "Dogma central de biología molecular" (1970): Mientras afirmaba que el flujo de información de secuencia de proteína a proteína, o de proteína a ARN y ADN estaba 'impedido', señaló que la hipótesis de Griffith era una contradicción potencial (aunque no fue tan promovida por Griffith). La hipótesis revisada se formuló más tarde, en parte, para adaptarse a la transcripción inversa (que tanto Howard Temin como David Baltimore descubrieron en 1970).

En 1982, Stanley B. Prusiner de la Universidad de California, San Francisco, anunció que su equipo había purificado la hipotética proteína infecciosa, que no parecía estar presente en huéspedes sanos, aunque no lograron aislar la proteína. hasta dos años después del anuncio de Prusiner. La proteína se denominó prión, por "partícula infecciosa proteica", derivado de las palabras proteína e infection. Cuando se descubrió el prión, muchos apoyaron la primera hipótesis de Griffith, de que la proteína era el producto de un gen normalmente silencioso. Posteriormente se descubrió, sin embargo, que la misma proteína existe en huéspedes normales pero en forma diferente.

Tras el descubrimiento de la misma proteína en formas diferentes en individuos no infectados, la proteína específica de la que estaba compuesto el prión se denominó proteína priónica (PrP), y la segunda hipótesis de Griffith de que una forma anormal de un huésped proteína puede convertir otras proteínas del mismo tipo en su forma anormal, se convirtió en la teoría dominante. Prusiner ganó el Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1997 por su investigación sobre los priones.