Presentación cruzada
Representación cruzada es la capacidad de ciertas células profesionales que representan el antígeno (principalmente células dendritas) para tomar, procesar y presentar extracelular antígenos con moléculas MHC clase I a células CD8 T (células T citotóxicas). El cultivo cruzado, resultado de este proceso, describe la estimulación del CD8 ingenuo citotóxico+ Células T en CD citotóxico activado8+ Celdas T. Este proceso es necesario para la inmunidad contra la mayoría de los tumores y contra virus que infectan las células dendritas y sabotean su presentación de antígenos de virus. También se requiere una presentación cruzada para la inducción de la inmunidad citotóxica mediante la vacunación con antígenos de proteína, por ejemplo, la vacunación tumoral.
La presentación cruzada es de particular importancia, porque permite que la presentación de antígenos exógenos, que normalmente son presentados por el MHC II en la superficie de las células dendríticas, también se presenten a través de la vía del MHC I. La vía MHC I normalmente se utiliza para presentar antígenos endógenos que han infectado una célula en particular. Sin embargo, las células de presentación cruzada pueden utilizar la vía MHC I para presentar antígenos exógenos (que no son de la propia célula) para desencadenar una respuesta inmune adaptativa mediante la activación de células T CD8+ citotóxicas que reconocen los antígenos exógenos en los complejos MHC de clase I.
Historia
La primera evidencia de presentación cruzada fue reportada en 1976 por Michael J. Bevan después de la inyección de células injertadas que portaban moléculas extrañas de histocompatibilidad menor (MiHA). Esto dio como resultado una respuesta de células T CD8+ inducida por las células presentadoras de antígenos del receptor contra las células MiHA extrañas. Debido a esto, Bevan dio a entender que estas células presentadoras de antígenos deben haber engullido y presentado de forma cruzada estas células MiHA extrañas para albergar células CD8+ citotóxicas, desencadenando así una respuesta inmune adaptativa contra el tejido injertado. Esta observación se denominó "cebado cruzado".
Más tarde, hubo mucha controversia sobre la presentación cruzada, que ahora se cree que se debió a particularidades y limitaciones de algunos sistemas experimentales utilizados.
Células de presentación cruzada
Las células de presentación cruzada primarias y más eficientes son las células dendríticas, aunque también se ha observado que los macrófagos, los linfocitos B y las células endoteliales sinusoidales cruzan los antígenos presentes in vivo e in vitro. Sin embargo, se ha descubierto que las células dendríticas in vivo son las células presentadoras de antígenos más eficientes y comunes para cruzar los antígenos presentes en las moléculas de MHC I. Hay dos subtipos de células dendríticas; Células dendríticas plasmocitoides (pDC) y mieloides (mDC). Las pDC se encuentran en la sangre y pueden cruzar antígenos presentes directamente o desde células apoptóticas vecinas, pero la principal importancia fisiológica de las pDC es la secreción de IFN tipo I en respuesta a infecciones bacterianas. Las mDC se clasifican en DC migratorias, DC residentes, células de Langerhans y células dendríticas inflamatorias. Todas las mDC tienen funciones especializadas y factores secretores, pero aún pueden cruzar los antígenos presentes para activar las células T CD8+ citotóxicas.
Hay muchos factores que determinan la función de presentación cruzada, como la captación de antígenos y el mecanismo de procesamiento, así como las señales ambientales y la activación de las células dendríticas de presentación cruzada. La activación de las células dendríticas de presentación cruzada depende de la estimulación de las células T auxiliares CD4+. La molécula coestimuladora CD40/CD40L, junto con la presencia peligrosa de un antígeno exógeno, son catalizadores para la concesión de licencias de células dendríticas y, por tanto, la presentación cruzada y la activación de células T citotóxicas CD8+ vírgenes.
Desviación vacuolar y citosólica
Además de la absorción de estructuras sólidas, la fagocitosis de las células dendríticas modifica simultáneamente la cinética del tráfico y la maduración endosómica. Como consecuencia, los antígenos solubles externos se dirigen a la vía de presentación cruzada del MHC de clase I en lugar de a la vía de MHC de clase II. Sin embargo, todavía existe incertidumbre con respecto a una vía mecanicista para la presentación cruzada dentro de una célula presentadora de antígeno. Actualmente, se proponen dos vías principales, citosólica y vacuolar.
La vía vacuolar se inicia mediante la endocitosis de un antígeno extracelular por una célula dendrítica. La endocitosis da como resultado la formación de una vesícula fagocítica, donde un ambiente cada vez más ácido junto con la activación de enzimas como las proteasas lisosomales desencadena la degradación del antígeno en péptidos. Luego, los péptidos se pueden cargar en los surcos de unión del MHC I dentro del fagosoma. No está claro si la molécula MHC I se exporta desde el retículo endoplásmico antes de la carga del péptido o si se recicla de la membrana celular antes de la carga del péptido. Una vez que el péptido antigénico exógeno se carga en la molécula MHC de clase I, el complejo se exporta a la superficie celular para la presentación cruzada del antígeno.
También hay evidencia que sugiere que la presentación cruzada requiere una vía separada en una proporción de células dendríticas CD8(+) que pueden realizar una presentación cruzada. Esta vía se llama vía de desviación citosólica. De manera similar a la vía vacuolar, los antígenos ingresan a la célula mediante endocitosis. Las proteínas antigénicas se transportan fuera de este compartimento al citoplasma mediante mecanismos desconocidos. Dentro del citoplasma, el proteosoma procesa los antígenos exógenos y los degrada en péptidos. Estos péptidos procesados pueden ser transportados por el transportador TAP al retículo endoplásmico o nuevamente al mismo endosoma para cargarse en complejos MHC de clase I. Se cree que la carga de MHC I se produce tanto en el RE como en vesículas fagocíticas como un endosoma en la vía citosólica. Para la carga del MHC de clase I dentro del retículo endoplásmico, se cargan péptidos antigénicos exógenos en moléculas del MHC de clase I con la ayuda del complejo de carga de péptidos y proteínas chaperonas como la microglobulina beta-2, ERAP, tapasina y calreticulina. Después de la carga del péptido antigénico, la molécula MHC se transporta fuera del RE, a través del complejo de Golgi, y luego a la superficie celular para su presentación cruzada.
Parece que ambas vías pueden ocurrir dentro de una célula presentadora de antígeno y pueden estar influenciadas por factores ambientales como el proteosoma y los inhibidores fagocíticos.
Relevancia para la inmunidad
Se ha demostrado que la presentación cruzada desempeña un papel en la defensa inmune contra muchos virus (herpesvirus, influenzavirus, CMV, EBV, SIV, papilomavirus y otros), bacterias (listeria, salmonella, E. coli, M. tuberculosis y otros) y tumores (cerebro, páncreas, melanoma, leucemia y otros). Aunque muchos virus pueden inhibir y degradar la actividad de las células dendríticas, las células dendríticas de presentación cruzada que no se ven afectadas por el virus pueden absorber la célula periférica infectada y aun así presentar de forma cruzada el antígeno exógeno a las células T citotóxicas. La acción del cebado cruzado puede reforzar la inmunidad contra antígenos que se dirigen a tejidos periféricos intracelulares que no pueden estar mediados por anticuerpos producidos a través de células B. Además, el cebado cruzado evita estrategias de evasión inmune viral, como la supresión del procesamiento de antígenos. En consecuencia, las respuestas inmunes contra virus que pueden hacerlo, como los virus del herpes, dependen en gran medida de la presentación cruzada para una respuesta inmune exitosa. En general, la presentación cruzada ayuda a facilitar una respuesta inmune adaptativa contra virus intracelulares y células tumorales.
La presentación cruzada dependiente de células dendríticas también tiene implicaciones para las vacunas de inmunoterapia contra el cáncer. La inyección de vacunas antitumorales específicas puede dirigirse a subconjuntos de células dendríticas específicas dentro de los tejidos periféricos de la piel, como las células dendríticas migratorias y las células de Langerhans. Después de la activación inducida por la vacuna, las células dendríticas pueden migrar a los ganglios linfáticos y activar las células T auxiliares CD4+, así como las células citotóxicas T CD8+ de cebado cruzado. Esta generación masiva de células T CD8+ específicas de tumores activadas aumenta la inmunidad antitumoral y también es capaz de superar muchos de los efectos inmunosupresores de las células tumorales.
Relevancia para la tolerancia inmune
Las células dendríticas de presentación cruzada tienen un impacto significativo en la promoción de la tolerancia inmune central y periférica. En la tolerancia central, las células dendríticas están presentes dentro del timo, o el lugar de desarrollo y maduración de las células T. Las células dendríticas del timo pueden ingerir células epiteliales medulares del timo muertas y cruzar las células “propias” presentes. péptidos en MHC clase I como control de selección negativa en células T citotóxicas que tienen una alta afinidad por los propios péptidos. La presentación de antígenos específicos de tejido es iniciada por las células epiteliales del timo medular (mTEC), pero es reforzada por las células dendríticas del timo después de la expresión de AIRE y la absorción de las mTEC. Aunque la función de las células dendríticas en la tolerancia central aún es relativamente desconocida, parece que las células dendríticas del timo actúan como complemento de las mTEC durante la selección negativa de las células T.
Con respecto a la tolerancia periférica, las células dendríticas en reposo del tejido periférico pueden promover la autotolerancia contra las células T citotóxicas que tienen afinidad por los péptidos propios. Pueden presentar antígenos específicos de tejido dentro del ganglio linfático para evitar que las células T citotóxicas inicien una respuesta inmune adaptativa, así como regular las células T citotóxicas que tienen una alta afinidad por los tejidos propios, pero que aún pudieron escapar de la tolerancia central. Las CD de presentación cruzada son capaces de inducir anergia, apoptosis o estados reguladores de T para células citotóxicas T de alta afinidad. Esto tiene grandes implicaciones para la defensa contra los trastornos autoinmunitarios y la regulación de las células T citotóxicas autoespecíficas.