Pregabalina

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Medicamento anticonvulsivo

Pregabalin, vendido bajo el nombre de la marca Lyrica entre otros, es un medicamento anticonvulsivo, analgésico y aminoácidos axiolíticos usado para tratar epilepsia, dolor neuropático, fibromialgia, síndrome de pierna inquieto, retiro opioides y trastorno de ansiedad generalizado (GAD). Pregabalin también tiene propiedades antiallodínicas. Su uso en la epilepsia es como una terapia adicional para convulsiones parciales. Es un medicamento gabapentinoide y actúa inhibiendo ciertos canales de calcio. Cuando se usa antes de la cirugía, reduce el dolor pero resulta en mayor sedación y perturbaciones visuales. Se toma por vía oral.

Los efectos secundarios comunes incluyen dolor de cabeza, mareos, somnolencia, confusión, problemas de memoria, mala coordinación, sequedad de boca, problemas de visión y aumento de peso. Los efectos secundarios graves pueden incluir angioedema, abuso de drogas y un mayor riesgo de suicidio. Cuando la pregabalina se toma en dosis altas durante un período prolongado, puede producirse adicción, pero si se toma en dosis habituales el riesgo es bajo. La seguridad del uso durante el embarazo o la lactancia no está clara.

La pregabalina fue aprobada para uso médico en los Estados Unidos en 2004. Fue desarrollada como sucesora de la gabapentina relacionada. Está disponible como medicamento genérico. En 2021, fue el medicamento número 73 más recetado en los Estados Unidos, con más de 8 millones de recetas. En los EE. UU., la pregabalina es una sustancia controlada de la Lista V según la Ley de Sustancias Controladas de 1970. Es una sustancia controlada de Clase C en el Reino Unido.

Usos médicos

Caja de 150 mg Lirica (pregabalina) cápsulas de Finlandia

Convulsiones

Para la epilepsia focal resistente a los medicamentos, la pregabalina es útil como terapia complementaria a otros tratamientos. Su uso por sí solo es menos eficaz que otros medicamentos para las convulsiones. No está claro cómo se compara con la gabapentina para este uso.

Dolor neuropático

La Federación Europea de Sociedades de Neurología recomienda la pregabalina como agente de primera línea para el tratamiento del dolor asociado con la neuropatía diabética, la neuralgia posherpética y el dolor neuropático central. Una minoría obtiene un beneficio sustancial y un número mayor obtiene un beneficio moderado. Se le da el mismo peso que la gabapentina y los antidepresivos tricíclicos como agente de primera línea; sin embargo, estos últimos son menos costosos a partir de 2010. La pregabalina es tan eficaz para aliviar el dolor como la duloxetina y la amitriptilina. El tratamiento combinado de pregabalina y amitriptilina o duloxetina ofrece un alivio adicional del dolor para las personas cuyo dolor no se controla adecuadamente con un solo medicamento y es seguro.

Los estudios han demostrado que dosis más altas de pregabalina se asocian con una mayor eficacia.

El uso de pregabalina en el dolor neuropático asociado al cáncer es controvertido, aunque es común. Se ha examinado para la prevención del dolor crónico posquirúrgico, pero su utilidad para este propósito es controvertida.

La pregabalina generalmente no se considera eficaz en el tratamiento del dolor agudo. En los ensayos que examinaron la utilidad de la pregabalina para el tratamiento del dolor posquirúrgico agudo, no se observó ningún efecto sobre los niveles generales de dolor, pero las personas sí necesitaron menos morfina y tuvieron menos efectos secundarios relacionados con los opioides. Se han discutido varios mecanismos posibles para mejorar el dolor.

Trastornos de ansiedad

La pregabalina es eficaz para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizado. También es eficaz para el tratamiento a corto y largo plazo del trastorno de ansiedad social y para reducir la ansiedad preoperatoria. Sin embargo, hay preocupación por el uso de pregabalina fuera de la etiqueta debido a la falta de pruebas científicas sólidas para su eficacia en múltiples condiciones y sus efectos secundarios comprobados.

La Federación Mundial de Psiquiatría Biológica recomienda la pregabalina como uno de varios agentes de primera línea para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada, pero recomienda a otros agentes como los ISRS como tratamiento de primera línea para el trastorno obsesivo-compulsivo y el trastorno de estrés postraumático. Para el PTSD, la pregabalina como tratamiento complementario parece ser eficaz.

Trastorno de ansiedad generalizada

La pregabalina tiene efectos ansiolíticos similares a las benzodiazepinas con menos riesgo de dependencia. Los efectos de la pregabalina aparecen dentro de una semana de uso y son similares en efectividad a los del lorazepam, alprazolam y venlafaxina, pero la pregabalina ha demostrado superioridad al producir efectos terapéuticos más consistentes para los síntomas de ansiedad psicosomática. Los ensayos a largo plazo han demostrado una eficacia continua sin desarrollo de tolerancia y, además, a diferencia de las benzodiazepinas, tiene un efecto beneficioso sobre el sueño y la arquitectura del sueño, caracterizado por la mejora del sueño de ondas lentas. Produce un deterioro cognitivo y psicomotor menos severo en comparación con las benzodiazepinas.

Una revisión de 2019 encontró que la pregabalina reduce los síntomas y, en general, fue bien tolerada.

Otros usos

Aunque a veces se receta pregabalina a personas con trastorno bipolar, no hay evidencia que demuestre que sea efectiva.

No existe evidencia ni riesgo significativo en el uso de pregabalina para la ciática y el dolor lumbar. La evidencia de beneficio en la abstinencia de alcohol y en la abstinencia de otras drogas es limitada a partir de 2016.

Un estudio concluyó que la pregabalina puede ser un medicamento profiláctico útil para las migrañas.

Efectos adversos

La exposición a la pregabalina se asocia con aumento de peso, somnolencia y fatiga, mareos, vértigo, hinchazón de las piernas, trastornos de la visión, pérdida de coordinación y euforia. Tiene un perfil de efectos adversos similar al de otros depresores del sistema nervioso central. Aunque la pregabalina es un depresor y anticonvulsivo, a veces, paradójicamente, puede inducir convulsiones, especialmente en caso de sobredosis importantes. Las reacciones adversas a los medicamentos asociadas con el uso de pregabalina incluyen:

  • Muy común (10% de las personas con pregabalina): mareo, somnolencia.
  • Común (1–10% de las personas con pregabalina): visión borrosa, diplopia, aumento del apetito y aumento de peso subsiguiente, euforia, confusión, sueños vívidos, cambios en la libido (aumento o disminución), irritabilidad, ataxia, cambios de atención, sensación de alta coordinación anormal, deterioro de la memoria, temblores, disarthria, paresthesia, vértigo, disfunción plana y fatiga
  • Infrecuente (0.1–1% de las personas con pregabalina): depresión, letargo, agitación, anorgasmia, alucinaciones, mioclonus, hipoestesia, hiperestesia, taquicardia, salivación excesiva, hipoglucemia, sudoración, erupción, erupción, calambre muscular, mialgia, arthralgia, incontinencia urinaria
  • Rara ( 0,1% de las personas con pregabalina): neutropenia, bloqueo cardíaco de primer grado, hipotensión, hipertensión, pancreatitis, disfagia, oliguria, rabdomiolisis, pensamientos suicidas o comportamiento.

Se han reportado casos de uso recreativo, con efectos adversos asociados.

Síntomas de abstinencia

Después de la interrupción abrupta o rápida de la pregabalina, algunas personas informaron síntomas que sugerían dependencia física. La FDA determinó que el perfil de dependencia de sustancias de la pregabalina, medido mediante una lista de verificación de abstinencia física personal, era cuantitativamente menor que el de las benzodiazepinas. Incluso las personas que han interrumpido el uso de pregabalina a corto plazo han experimentado síntomas de abstinencia, que incluyen insomnio, dolor de cabeza, náuseas, ansiedad, diarrea, síntomas similares a los de la gripe, nerviosismo, depresión mayor, dolor, convulsiones, hiperhidrosis y mareos.

Embarazo

No está claro si es seguro usarlo durante el embarazo y algunos estudios muestran posibles daños.

Respiración

En diciembre de 2019, la Administración de Medicamentos y Alimentos de EE. UU. (FDA) advirtió sobre problemas respiratorios graves para quienes toman gabapentina o pregabalina cuando se usan con depresores del SNC o para quienes tienen problemas pulmonares.

La FDA exigió que se agregaran nuevas advertencias sobre el riesgo de depresión respiratoria a la información de prescripción de los gabapentinoides. La FDA también exigió a los fabricantes de medicamentos que realizaran ensayos clínicos para evaluar más a fondo su potencial de abuso, particularmente en combinación con opioides, porque el uso indebido y el abuso de estos productos juntos está aumentando, y el uso conjunto puede aumentar el riesgo de depresión respiratoria.

Entre 49 informes de casos presentados a la FDA durante el período de cinco años comprendido entre 2012 y 2017, doce personas murieron por depresión respiratoria con gabapentinoides, y todas tenían al menos un factor de riesgo.

La FDA revisó los resultados de dos ensayos clínicos aleatorios, doble ciego y controlados con placebo en personas sanas, tres estudios observacionales y varios estudios en animales. Un ensayo demostró que el uso de pregabalina sola y su uso con un analgésico opioide puede deprimir la función respiratoria. El otro ensayo demostró que la gabapentina sola aumentaba las pausas en la respiración durante el sueño. Los tres estudios observacionales en un centro médico académico mostraron una relación entre los gabapentinoides administrados antes de la cirugía y la depresión respiratoria que ocurre después de diferentes tipos de cirugías. La FDA también revisó varios estudios en animales que demostraron que la pregabalina sola y la pregabalina más opioides pueden deprimir la función respiratoria.

Sobredosis

Una sobredosis de pregabalina generalmente consiste en somnolencia intensa, ataxia grave, visión borrosa y desprendimiento macular, dificultad para hablar, movimientos espasmódicos intensos e incontrolables (mioclono), convulsiones tónicoclónicas y ansiedad. A pesar de estos síntomas, una sobredosis no suele ser mortal a menos que se mezcle con otro depresor. Varias personas con insuficiencia renal desarrollaron mioclonías mientras recibían pregabalina, aparentemente como resultado de la acumulación gradual del fármaco. La sobredosis aguda puede manifestarse por somnolencia, taquicardia e hipertonía. Se pueden medir las concentraciones de pregabalina en plasma, suero o sangre para controlar el tratamiento o confirmar un diagnóstico de intoxicación en personas hospitalizadas.

Farmacología

Interacciones

No se han demostrado interacciones in vivo. El fabricante señala algunas posibles interacciones farmacológicas con opioides, benzodiacepinas, barbitúricos, etanol (alcohol) y otras drogas que deprimen el sistema nervioso central. Los inhibidores de la ECA pueden potenciar el efecto adverso/tóxico de la pregabalina. La pregabalina puede potenciar el efecto de retención de líquidos de ciertos agentes antidiabéticos (tiazolidinedionas).

Farmacodinámica

Pregabalin no es un GABAA o GABAB Agonista receptor.
The N-Type is responsible for most of the central nervous system effects.
Canal de calcio de tipo N

Pregabalin es una gabapentinoide y actúa inhibiendo ciertos canales de calcio. Específicamente es un ligando del subunidad auxiliar α2δ de ciertos canales de calcio dependientes del voltaje (VDCCs), y por lo tanto actúa como un inhibidor de α2δ subunidad que contiene VDCCs. Hay dos α de unión de drogas2δ subunidades, α2δ-1 y α2δ-2, y pregabalin muestra afinidad similar para (y por lo tanto la falta de selectividad entre) estos dos sitios. Pregabalina es selectiva en su unión a la α2Subunidad VDCC. A pesar de que la pregabalina es un análogo GABA, no se une a los receptores GABA, no se convierte en GABAHerramienta de ácido γ-aminobutírico otro agonista receptor GABA in vivo, y no modula directamente el transporte GABA o el metabolismo. Sin embargo, se ha encontrado que la pregabalina produce un aumento dependiente de la dosis en la expresión cerebral de la decarboxilasa de ácido lglutámico (GAD), la enzima responsable de sintetizar GABA, y por lo tanto puede tener algunos efectos indirectos GABAergicos aumentando los niveles GABA en el cerebro. Actualmente no hay evidencia de que los efectos de la pregabalina estén mediados por cualquier mecanismo que no sea la inhibición de α2VDCC que contiene δ. De acuerdo con la inhibición de α2VDCC que contiene δ-1 por pregabalina parece ser responsable de sus efectos anticonvulsivos, analgésicos y anxiolíticos.

Los α-aminoácidos endógenos L-leucina y L-isoleucina, que se parecen mucho a la pregabalina y los otros gabapentinoides en su estructura química, son ligandos aparentes de la subunidad α2δ VDCC con afinidad similar a los gabapentinoides (p. ej., IC50 = 71 nM para L-isoleucina) y están presentes en el líquido cefalorraquídeo humano en concentraciones micromolares (p. ej., 12,9 μM para L-leucina, 4,8 μM para L-isoleucina). Se ha teorizado que pueden ser los ligandos endógenos de la subunidad y que pueden antagonizar competitivamente los efectos de los gabapentinoides. De acuerdo, mientras que los gabapentinoides como la pregabalina y la gabapentina tienen afinidades nanomolares por la subunidad α2δ, sus potencias in vivo están en el rango micromolar bajo y la competencia por la unión por vía endógena Se ha dicho que los L-aminoácidos probablemente sean responsables de esta discrepancia.

En un estudio, se descubrió que la pregabalina posee una afinidad 6 veces mayor que la gabapentina por los VDCC que contienen la subunidad α2δ. Sin embargo, otro estudio encontró que la pregabalina y la gabapentina tenían afinidades similares por la subunidad α2δ-1 recombinante humana (Ki = 32 nM y 40 nM, respectivamente). En cualquier caso, la pregabalina es de 2 a 4 veces más potente que la gabapentina como analgésico y, en animales, parece ser de 3 a 10 veces más potente que la gabapentina como anticonvulsivo.

Farmacocinética

Absorción

La pregabalina se absorbe en los intestinos mediante un proceso de transporte activo mediado por el gran transportador neutro de aminoácidos 1 (LAT1, SLC7A5), un transportador de aminoácidos como la L-leucina y la L-fenilalanina. Se sabe que este transportador transporta muy pocos (menos de 10 medicamentos). A diferencia de la gabapentina, que se transporta únicamente por el LAT1, la pregabalina parece ser transportada no sólo por el LAT1 sino también por otros transportadores. El LAT1 es fácilmente saturable, por lo que la farmacocinética de la gabapentina depende de la dosis, con una biodisponibilidad disminuida y niveles máximos retrasados en dosis más altas. En cambio, este no es el caso de la pregabalina, que muestra una farmacocinética lineal y ninguna saturación de absorción.

La biodisponibilidad oral de pregabalina es mayor o igual al 90% en y más allá de todo su rango de dosis clínica (75 a 600 mg/día). Los alimentos pueden disminuir la tasa de absorción de pregabalina. La pregabalina se absorbe rápidamente cuando se administra con el estómago vacío, con un Tmax (tiempo hasta niveles máximos) generalmente menor o igual a 1 hora en dosis de 300 mg o menos. Sin embargo, se ha descubierto que los alimentos retrasan sustancialmente la absorción de pregabalina y reducen significativamente los niveles máximos sin afectar la biodisponibilidad del fármaco; Valores de Tmax para pregabalina de 0,6 horas en ayunas y 3,2 horas en estado de alimentación (diferencia de 5 veces), y la Cmax se reduce entre un 25 y un 31 % en estado de ayuno frente a alimentación.

Distribución

La pregabalina cruza la barrera hematoencefálica y entra al sistema nervioso central. Sin embargo, debido a su baja lipofilicidad, la pregabalina requiere transporte activo a través de la barrera hematoencefálica. El LAT1 se expresa altamente en la barrera hematoencefálica y transporta la pregabalina al cerebro. Se ha demostrado que la pregabalina atraviesa la placenta en ratas y está presente en la leche de ratas lactantes. En humanos, el volumen de distribución de una dosis de pregabalina administrada por vía oral es de aproximadamente 0,56 l/kg. La pregabalina no se une significativamente a las proteínas plasmáticas (<1%).

Metabolismo

La pregabalina sufre poco o ningún metabolismo. En experimentos que utilizaron técnicas de medicina nuclear, se reveló que aproximadamente el 98% de la radiactividad recuperada en la orina era pregabalina inalterada. El principal metabolito es la N-metilpregabalina.

La pregabalina generalmente es segura en pacientes con cirrosis hepática.

Eliminación

La pregabalina se elimina por los riñones a través de la orina, principalmente en su forma inalterada. Tiene una vida media de eliminación relativamente corta, con un valor informado de 6,3 horas. Debido a su corta vida media de eliminación, la pregabalina se administra de 2 a 3 veces al día para mantener los niveles terapéuticos. El aclaramiento renal de pregabalina es de 73 ml/minuto.

Química

Estructuras químicas de GABA, pregabalina y otros dos gabapentinoides, gabapentin y phenibut.

La pregabalina es un análogo de GABA que es un derivado 3-sustituido además de un γ-aminoácido. Específicamente, la pregabalina es (S)-(+)-3-isobutil-GABA. La pregabalina también se parece mucho a los α-aminoácidos L-leucina y L-isoleucina, y esto puede ser de mayor relevancia en relación con su farmacodinámica que su similitud estructural con el GABA.

Síntesis

Se han descrito síntesis químicas de pregabalina.

Historia

La pregabalina se sintetizó en 1990 como anticonvulsivo. Fue inventado por el químico medicinal Richard Bruce Silverman en la Universidad Northwestern en Evanston, Illinois. Silverman es mejor conocido por identificar el fármaco pregabalina como un posible tratamiento para las crisis epilépticas. Entre 1988 y 1990, Ryszard Andruszkiewicz, un investigador visitante, sintetizó una serie de moléculas solicitadas por Silverman. Uno parecía particularmente prometedor. La molécula fue moldeada de manera efectiva para su transporte al cerebro, donde activó la descarboxilasa del ácido L-glutámico, una enzima. Silverman esperaba que la enzima aumentara la producción del neurotransmisor inhibidor GABA y bloqueara las convulsiones. Finalmente, el conjunto de moléculas se envió a Parke-Davis Pharmaceuticals para su análisis. El medicamento fue aprobado en la Unión Europea en 2004. Los EE. UU. recibieron la aprobación de la FDA para su uso en el tratamiento de la epilepsia, el dolor neuropático diabético y la neuralgia posherpética en diciembre de 2004. Luego, la pregabalina apareció en el mercado estadounidense con el nombre comercial Lyrica en otoño de 2005. En 2017, la FDA aprobó pregabalina Lyrica CR de liberación prolongada para el tratamiento del dolor neuropático asociado con la neuropatía periférica diabética y la neuralgia posherpética. Sin embargo, a diferencia de la formulación de liberación inmediata, Lyrica CR no fue aprobada para el tratamiento de la fibromialgia ni como terapia complementaria para adultos con convulsiones de inicio parcial.

Sociedad y cultura

Estatus legal

  • Estados Unidos: Durante los ensayos clínicos un pequeño número de usuarios (~4%) reportaron euforia después del uso, lo que llevó a su control en los Estados Unidos. The Drug Enforcement Administration (DEA) classified pregabalin as a depressant and placed pregabalin, including its salts, and all products containing pregabalin into Schedule V of the Controlled Substances Act.
  • Noruega: Pregabalin está en la prescripción Lista B, junto con benzodiazepinas.
  • Reino Unido: El 14 de enero de 2016, el Consejo Consultivo sobre el uso indebido de drogas (ACMD) escribió una carta a los ministros de la Oficina del Interior en la que se recomendaba que la pregabalina junto con la gabapentina se controlara en virtud de la Ley sobre el uso indebido de drogas de 1971. Se anunció en octubre de 2018, que Pregabalin sería reclasificado como una sustancia controlada de clase C a partir de abril de 2019.

En los Estados Unidos, la FDA aprobó la pregabalina como terapia complementaria para adultos con convulsiones de inicio parcial, el tratamiento de la neuralgia posherpética y el dolor neuropático asociado con la lesión de la médula espinal y la neuropatía periférica diabética, y el tratamiento de la fibromialgia. La pregabalina también ha sido aprobada en la Unión Europea, el Reino Unido y Rusia para el tratamiento del trastorno de ansiedad generalizada.

Economía

La pregabalina está disponible como medicamento genérico en varios países, incluido Estados Unidos, a partir de julio de 2019. En los Estados Unidos, a partir de julio de 2019, el costo mayorista/de farmacia de la pregabalina genérica es de entre 0,17 y 0,22 dólares estadounidenses por cápsula de 150 mg. .

Desde 2008, Pfizer ha participado en amplias campañas publicitarias directas al consumidor para promocionar su producto de marca Lyrica para las indicaciones de fibromialgia y dolor nervioso diabético. En enero de 2016, la compañía gastó una cantidad récord, 24,6 millones de dólares por un solo medicamento en anuncios de televisión, alcanzando ingresos globales de 14 mil millones de dólares, más de la mitad en Estados Unidos.

Hasta 2009, Pfizer promocionaba Lyrica para otros usos que no habían sido aprobados por los reguladores médicos. Por Lyrica y otros tres medicamentos, Pfizer recibió una multa récord de 2.300 millones de dólares por parte del Departamento de Justicia, tras declararse culpable de publicidad y uso de marcas "con la intención de defraudar o engañar". Pfizer promovió ilegalmente los medicamentos, y los médicos “invitaron a reuniones de consultores, muchas de ellas en centros turísticos; se pagaron los gastos de los asistentes; recibieron una tarifa solo por estar allí”, según el fiscal Michael Loucks.

Propiedad intelectual

El profesor Richard "Rick" Silverman, de la Universidad Northwestern, desarrolló allí la pregabalina. La universidad tiene una patente, con licencia exclusiva de Pfizer. Esa patente, junto con otras, fue impugnada por fabricantes de genéricos y fue confirmada en 2014, dando a Pfizer exclusividad para Lyrica en EE.UU. hasta 2018.

La principal patente de Pfizer para Lyrica, para los trastornos convulsivos, en el Reino Unido expiró en 2013. En noviembre de 2018, el Tribunal Supremo del Reino Unido dictaminó que la segunda patente de Pfizer para el medicamento, para el tratamiento del dolor, no era válido porque faltaban pruebas de las afecciones que cubría: dolor neuropático central y periférico. Desde octubre de 2015, los médicos de cabecera se vieron obligados a cambiar a las personas de pregabalina genérica a pregabalina de marca hasta que la segunda patente expiró en julio de 2017. Esto le costó al NHS £502 millones.

Nombres de marcas

En octubre de 2017, la pregabalina se comercializaba con muchas marcas en otros países: Algerika, Alivax, Alyse, Alzain, Andogablin, Aprion, Averopreg, Axual, Balifibro, Brieka, Clasica, Convugabalin, Dapapalin, Dismedox, Dolgenal, Dolica. , Dragonor, Ecubalin, Epica, Epiron, Gaba-P, Gabanext, Gabarol, Gabica, Gablin, Gablovac, Gabrika, Gavin, Gialtyn, Glonervya, Helimon, Hexgabalin, Irenypathic, Kabian, Kemirica, Kineptia, Lecaent, Lingabat, Linprel, Lyribastad , Lyric, Lyrica, Lyrineur, Lyrolin, Lyzalon, Martesia, Maxgalin, Mystika, Neuragabalin, Neugaba, Neurega, Neurica, Neuristan, Neurolin, Neurovan, Neurum, Newrica, Nuramed, Paden, Pagadin, Pagamax, Painica, Pevesca, PG, Plenica , Pragiola, Prebalin, Prebanal, Prebel, Prebictal, Prebien, Prefaxil, Pregaba, Pregabalin, Pregabalina, Pregabaline, Prégabaline, Pregabalinum, Pregabateg, Pregaben, Pregabid, Pregabin, Pregacent, Pregadel, Pregagamma, Pregalex, Pregalin, Pregalodos, Pregamid, Pregan , Preganerve, Pregastar, Pregatrend, Pregavalex, Pregdin Apex, Pregeb, Pregobin, Prejunate, Prelin, Preludyo, Prelyx, Premilin, Preneurolin, Prestat, Pretor, Priga, Provelyn, Regapen, Resenz, Rewisca, Serigabtin, Symra, Vronogabic, Xablin, y Xil.

También se comercializó en varios países como un fármaco combinado con mecobalamina bajo las marcas Agemax-P, Alphamix-PG, Freenerve-P, Gaben, Macraberin-P, Mecoblend-P, Mecozen-PG, Meex-PG, Metilnuron-P, Nervolin, Nervopreg, Neurica-M, Neuroprime-PG, Neutron-OD, Nuroday-P, Nurodon-PG, Nuwin-P, Pecomin-PG, Prebel-M, Predic-GM, Pregacent-M, Pregamet, Preganerv-M, Pregeb-M OD, Pregmic, Prejunate Plus, Preneurolin Plus, Pretek-GM, Rejusite, Renerve-P, Safyvit-PR y Vitcobin-P, Voltanerv con Metilcobalamina y ALA de Cogentrix Pharma.

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