La preferencia condicionada de lugar (CPP) es una forma de condicionamiento pavloviano que se utiliza para medir los efectos motivacionales de objetos o experiencias. Esta motivación proviene del aspecto placentero de la experiencia, de modo que el cerebro puede recordar el contexto que rodeó el "encuentro". Al medir el tiempo que un animal pasa en un área asociada con un estímulo, los investigadores pueden inferir su gusto por dicho estímulo. Este paradigma también puede utilizarse para medir la aversión condicionada de lugar (CPA) con un procedimiento idéntico que implica estímulos aversivos. Ambos procedimientos suelen implicar ratones o ratas como sujetos. Este procedimiento puede utilizarse para medir la extinción y el restablecimiento del estímulo condicionado. Ciertos fármacos se utilizan en este paradigma para medir sus propiedades reforzantes. Se utilizan dos métodos diferentes para elegir los compartimentos que se condicionarán: sesgados e imparciales. El método sesgado permite al animal explorar el aparato, y el compartimento que menos prefiere es aquel en el que se administra el fármaco, y el que más prefiere es aquel en el que se inyecta el vehículo (sin el fármaco). Este método permite al animal elegir el compartimento en el que recibe el fármaco y el vehículo. En cambio, el método imparcial no permite al animal elegir el compartimento en el que recibe el fármaco y el vehículo. En su lugar, el investigador elige los compartimentos.También se ha demostrado que los humanos desarrollan preferencias condicionadas de lugar; por ejemplo, las personas que toman dosis terapéuticas de anfetamina desarrollan una preferencia condicionada de lugar (PCE) para el lugar donde consumieron la droga.Aparato de preferencia de lugar condicionadoDiferentes texturas de suelo en preferencia de lugar condicionadoSe han analizado los efectos del CPP de muchos fármacos.
Procedimiento de condicional
Protocolo de preferencia de lugar condicionadoAl igual que en el condicionamiento pavloviano, un estímulo neutro inicial, en este caso, las señales ambientales, se empareja repetidamente con un estímulo incondicionado que produce naturalmente una respuesta antes del condicionamiento (la respuesta incondicionada). Con el tiempo y los emparejamientos, el estímulo neutro provocará respuestas similares a la respuesta incondicionada. En la preferencia de lugar condicionada, el estímulo incondicionado puede ser cualquier cosa, como bolitas de comida, agua, líquido dulce, juguetes novedosos, interacción social, intoxicación por drogas, abstinencia de drogas, descarga eléctrica en los pies, enfermedad, correr en rueda o cópula. Las señales ambientales inicialmente neutrales se asocian con las propiedades motivacionales del estímulo incondicionado, lo que lleva a la aproximación o la evitación del entorno. En la práctica, a menudo se utiliza un grupo de control y otro de tratamiento para fortalecer la capacidad de hacer afirmaciones causales a partir de los resultados. Al grupo de tratamiento se le administra el estímulo incondicionado, mientras que al grupo de control se le administra solución salina o nada para controlar todos los elementos del procedimiento.
Apparatus
El protocolo de preferencia condicionada de lugar utiliza un aparato que contiene dos o más compartimentos o áreas. Estos dos compartimentos están diseñados para que el animal pueda distinguirlos. Se pueden utilizar paredes o suelos con diferentes patrones o texturas para asegurar que el animal pueda distinguirlos.
Pasos para condicionar la preferencia del lugar o la aversión
La preferencia condicionada de lugar implica tres fases: habituación, condicionamiento y prueba de preferencia.
Habituación
En el proceso de habituación, se le da al animal la oportunidad de explorar el aparato. Esto se hace para reducir los efectos de la novedad y suele consistir en una prueba de cinco minutos.
Estado
En la fase de condicionamiento, se administra el estímulo incondicionado (p. ej., morfina) al animal (generalmente un ratón o una rata) del grupo de tratamiento. En esta fase del procedimiento, el animal solo puede acceder a un compartimento del aparato. Este compartimento se asociará con los efectos motivacionales del estímulo incondicionado. El entorno provocará una aproximación o una retirada-evitación, dependiendo de la naturaleza del estímulo incondicionado. El procedimiento de condicionamiento suele constar de ocho o más sesiones de cinco minutos.
Pruebas de preferencia
En la fase de prueba de preferencia, se permite al animal acceso sin restricciones a todos los compartimentos del aparato. Durante la prueba, se mide el tiempo que el sujeto pasa en cada compartimento en segundos. Los protocolos modernos utilizan sistemas comerciales de seguimiento automatizado para medir el tiempo; sin embargo, también se utiliza la medición manual. Se utilizan pruebas estadísticas para determinar si existe una diferencia significativa en el tiempo en comparación con un grupo de control o con el tiempo de preacondicionamiento del mismo grupo (valor basal). La fuerza del condicionamiento se infiere por la magnitud de la diferencia o por el tiempo que tarda la respuesta en mostrarse extinta.
Resultados
En el procedimiento estándar de preferencia condicionada de lugar, cuando el estímulo incondicionado es gratificante, los roedores tendrán mayor probabilidad de acercarse al compartimento que contiene las señales asociadas. Por otro lado, cuando el estímulo incondicionado es aversivo, los roedores tendrán mayor probabilidad de escapar y evitar el compartimento que contiene las señales asociadas. El momento de presentación del estímulo incondicionado puede determinar si la preferencia o la aversión al lugar serán condicionadas. Por ejemplo, en ensayos con drogas de abuso, si el animal experimenta los efectos placenteros iniciales de la droga mientras se encuentra en el contexto de condicionamiento, el resultado probablemente será una preferencia condicionada de lugar. Sin embargo, si se le administra la droga al animal y el experimentador implementa un retraso suficiente para que experimente los efectos secundarios negativos de la droga, es más probable que se presente una aversión condicionada al lugar. El experimentador puede manipular el momento de estos eventos para condicionar la preferencia o la evitación del lugar.
Ventajas y desventajas
Ventajas
El protocolo de preferencia y aversión condicionadas a lugares ofrece numerosas ventajas. Su metodología es sencilla y solo requiere de dos a tres semanas para completar todos los pasos del procedimiento. En algunos casos, el condicionamiento puede ocurrir con dos pares de estímulo-contexto. Permite evaluar tanto los efectos gratificantes como los aversivos y proporciona información única sobre los efectos motivacionales de los estímulos incondicionados. Aunque el protocolo se utiliza con mayor frecuencia con ratones y ratas, puede adaptarse para su uso en otras especies, como aves y otros roedores.En las pruebas de drogas, los efectos condicionados de recompensa o aversivos pueden evaluarse en un estado libre de drogas, donde los animales no se verán afectados por el consumo. La prueba también es sensible a los efectos de dosis bajas de drogas. La preferencia condicionada de lugar es muy adecuada para medir el perfil temporal de las drogas (el patrón de efectos gratificantes y aversivos), así como los efectos aversivos de la abstinencia. Esto puede lograrse variando el momento de la administración de la droga en relación con la presentación del contexto a condicionar. El procedimiento también puede utilizarse para medir los circuitos neuronales involucrados en la recompensa de la droga.
Desventajas
El protocolo condicionado de preferencia y aversión al lugar presenta varias desventajas y limitaciones. Quizás la desventaja más significativa es que, a pesar de los mejores esfuerzos de los experimentadores por habituar a los animales al procedimiento antes del condicionamiento, los efectos de búsqueda de novedad pueden distorsionar los datos. Además, sin un control preciso de diversas variables que pueden interferir con los resultados, como la raza, la edad, el peso y el alojamiento del animal, los resultados de diferentes estudios pueden ser difíciles de comparar, ya que los diferentes resultados pueden parecer contradictorios.Otra limitación del procedimiento es la distinción entre un sistema de CPP sesgado e imparcial. Algunos autores señalan la importancia de declarar en la publicación qué tipo de compartimento de CPP se ha utilizado. Por lo tanto, se requiere una prueba previa para definir una posible preferencia por un compartimento. En un contexto sesgado, se trata de mostrar un CPP absoluto para el lugar inicialmente no preferido. De lo contrario, por ejemplo, cuando se utilizan fármacos ansiolíticos como agente de recompensa, solo podemos interpretar la preferencia relativa de lugar como derivada del efecto ansiolítico del fármaco. Por otro lado, con un diseño sesgado, podemos distinguir entre los efectos ansiolíticos y antiaversivos de los fármacos independientemente de los posibles efectos de recompensa genuinos.Además, quienes manipulen animales deben recibir capacitación para hacerlo de forma constante a fin de minimizar el estrés del animal. Se ha demostrado que el manejo estresante en roedores puede debilitar su condicionamiento.Existe un debate sobre si los resultados obtenidos en estudios farmacológicos pueden generalizarse a la recompensa farmacológica en humanos. Se ha afirmado que, dado que el animal recibe el fármaco pasivamente, no es posible compararlos.
Procedimientos de extinción y reintegración
Extinción
En el paradigma de preferencia condicionada de lugar, la extinción es el proceso mediante el cual la asociación del compartimento de lugar con los estímulos aversivos o apetitivos emparejados se reduce considerablemente, disminuyendo así la preferencia o aversión al lugar. La extinción ocurre cuando el estímulo condicionado se presenta en ensayos repetidos sin la presencia del estímulo apetitivo o aversivo. Por ejemplo, si al animal se le hubiera administrado un estímulo alimentario reforzante mientras se encontraba en un compartimento de lugar y hubiera establecido una preferencia por dicho lugar, el proceso de extinción se implementaría colocando al animal en el compartimento, pero sin administrarle el estímulo alimentario reforzante (estímulo incondicionado) mientras estuviera allí. El proceso de extinción puede utilizarse con ratones knockout para determinar si ciertos receptores están particularmente involucrados en el proceso de extinción. Los investigadores también utilizan la extinción para estudiar diferentes formas de restablecimiento.
Reinstatement
La restitución es un método utilizado en procedimientos de experimentación con animales, incluyendo la CPP y la autoadministración. Se utiliza a menudo para modelar el comportamiento de la recaída de drogas en humanos, aunque su validez es objeto de debate. La restitución es la rápida readquisición de una conducta extinta, causada por la presentación del estímulo incondicionado, por estrés o por señales contextuales. Esto demuestra que el proceso de extinción no elimina una asociación, ya que la asociación entre el UCS y el EC puede readquirirse rápidamente. En el contexto de la preferencia de lugar condicionada, tras la extinción de una preferencia de lugar, se dice que la conducta se restituye cuando el animal recupera rápidamente su preferencia de lugar tras repetidos ensayos de extinción que la han extinguido. Esto tiene implicaciones para la investigación sobre la recaída de drogas. Existen dos modos principales de acción para los cuales la restitución se suele evaluar en el paradigma de la preferencia de lugar condicionada. Uno es someter al animal (generalmente ratas o ratones) a estrés. El otro es administrarle una pequeña dosis del estímulo incondicionado. En el caso de la CPP, cuando se utilizan fármacos para establecer una preferencia condicionada de lugar, esto se denomina cebado farmacológico.
Reintegración inducida por el primer
La Reincorporación Inducida por Priming es una prueba en CPP mediante la cual se administra al animal el estímulo incondicionado después de que se haya extinguido la asociación entre el UCS y el CS. La administración del UCS prepara la asociación con el CS (compartimento de lugar) y estimula la readquisición de la preferencia de lugar. Las drogas de abuso, como la cocaína y la heroína, tienen una capacidad particularmente fuerte para ser reincorporadas mediante priming, lo que se conoce como reincorporación preparada por drogas. Se cree que la reincorporación preparada por drogas renueva el valor de incentivo del compartimento de lugar debido a los efectos motivacionales de la droga. La reincorporación preparada por drogas se ha probado en CPP principalmente con psicoestimulantes y opiáceos. La reincorporación preparada por drogas depende de la dosis de la droga que se administra al animal. Pequeñas administraciones de la preparación con drogas generalmente no producen reincorporación, mientras que dosis más altas sí. Una zona del cerebro relacionada con la restitución de la preferencia de lugar mediante la preparación con drogas es la habénula lateral. Se ha demostrado que la restitución de la cocaína, inducida por la droga, también se restituye mediante la administración de psicoestimulantes similares, como la metanfetamina y el metilfenidato. Estos tres psicoestimulantes aumentan la cantidad de dopamina en el núcleo accumbens al bloquear su recaptación, lo que se presume media los efectos gratificantes de la droga. Esto también ocurre con la morfina. La administración de morfina, heroína y cocaína induce la restitución o la CPP inducida por morfina.
Reintegración inducida por estrés
En el paradigma de la preferencia condicionada de lugar, se ha demostrado que el estrés restablece la preferencia condicionada de lugar en ratas tras su desaparición. Esto tiene implicaciones para la investigación sobre la adicción debido al efecto del estrés en la conducta de recaída en humanos. La restitución inducida por estrés en la CPP ocurre cuando el animal se expone al estrés tras la desaparición de su preferencia de lugar. Esta exposición conduce a su restablecimiento. Los estresores comunes utilizados en estos paradigmas incluyen las descargas eléctricas y el ruido. Algunos estudios han demostrado que, cuando se utilizan drogas como estímulos apetitivos, la exposición al estrés puede restablecer la preferencia de lugar que se ha extinguido durante dos semanas.Cuando las ratas experimentan estrés, ya sea por una descarga eléctrica o ruido, se producen cambios en el sistema noradrenalina y en el eje hipotálamo-hipofisario-adrenal. Estos cambios tienen un gran impacto en el restablecimiento de la preferencia condicionada de lugar. El estrés estimula la liberación de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) desde el hipotálamo de la rata, lo que provoca una serie de cambios a través de la glándula pituitaria en el cerebro para liberar glucocorticoides desde las glándulas suprarrenales. La CRH también estimula la liberación de neurotransmisores en las regiones hipotalámicas del cerebro para mediar los cambios inducidos por el estrés en la actividad cerebral. Este sistema desempeña un papel clave en el restablecimiento de la preferencia condicionada de lugar. La CRH actúa como neurotransmisor en regiones del cerebro, incluyendo el núcleo del lecho de la estría terminal y la amígdala. Se ha demostrado que el restablecimiento de la preferencia condicionada de lugar se bloquea cuando se inyectan antagonistas de los receptores de CRH en el BNST. En otras palabras, los efectos del estrés sobre la restitución pueden inhibirse bloqueando los receptores de CRH en ciertas áreas del cerebro. El neurotransmisor noradrenalina también influye en la restitución inducida por el estrés. El bloqueo de ciertos receptores noradrenérgicos inhibe la restitución inducida por el estrés. Además, la desinhibición de las áreas del cerebro que inhiben la liberación de noradrenalina también anula el efecto de la restitución inducida por el estrés. Juntos, los sistemas de noradrenalina y CRH desempeñan un papel clave en la restitución de la preferencia condicionada de lugar inducida por el estrés y proporcionan conocimiento sobre la base neuroquímica de la recaída inducida por el estrés.
Recaída
La investigación sobre el estrés y la reincorporación inducida por drogas tiene implicaciones para el tratamiento de la investigación sobre la adicción en humanos. Los estudios de reincorporación basados en el estrés y la inducción con drogas proporcionan evidencia de su papel en la conducta de recaída en humanos. Además de la preferencia condicionada por el lugar, también se han utilizado pruebas en animales mediante procedimientos de autoadministración para examinar las posibles causas de recaída en humanos. Se ha demostrado que el estrés y la inducción con drogas contribuyen a la conducta de recaída en humanos. Sabiendo que el estrés y la inducción con drogas contribuyen a la conducta de recaída, las medidas para evitar situaciones estresantes pueden ayudar a los adictos a evitar que regresen a sus conductas adictivas. Se cree que la inducción con drogas induce recaídas en humanos debido a sus efectos en los circuitos de recompensa del cerebro. Se cree que la exposición repetida a drogas sensibiliza el efecto gratificante de la droga, y la exposición a la droga después de la extinción puede reintroducir este efecto gratificante. Estos efectos desempeñan un papel clave en la persistencia de las conductas de búsqueda de drogas. Los investigadores utilizan el procedimiento de reincorporación para evaluar la capacidad de ciertas drogas para inhibir estos diferentes tipos de reincorporación. Un fármaco que ha demostrado tener efectos atenuantes sobre la restitución es la mecamilamina. Se trata de un antagonista selectivo del receptor nicotínico de acetilcolina que, administrado después de ensayos de extinción, puede bloquear la restitución de la preferencia condicionada de lugar por la nicotina y los opiáceos. Si bien no se pueden asumir vínculos causales directos entre la restitución en el procedimiento de preferencia condicionada de lugar y la recaída en humanos, constituye un sólido primer paso en el proceso de creación de fármacos que algún día podrían utilizarse para tratar la recaída en humanos.
ratones de Knockout
Los ratones se utilizan para demostrar diferencias conductuales o fisiológicasLos ratones knock-out son ratones modificados genéticamente a los que se les han eliminado selectivamente ciertos genes. Esta eliminación permite a los investigadores estudiar los efectos de la ausencia de ciertos genes y sus implicaciones en la fisiología y el comportamiento.
Cocaine
La supresión genética del transportador de dopamina no logró eliminar la preferencia condicionada de lugar de la cocaína, lo que implica que podría haber diferentes mecanismos que explique sus propiedades reforzantes. Los ratones que carecían del transportador de noradrenalina y del transportador de serotonina, por separado o simultáneamente, mostraron una mayor preferencia condicionada de lugar. No se observó preferencia condicionada de lugar en los ratones suprimidos que carecían del receptor de serotonina 5-HT1B.
Nicotina
La inactivación genética de la subunidad β2 del receptor nicotínico en ratones resultó en una falta de preferencia condicionada de lugar. Esto aporta más información sobre la importancia de la subunidad β2 del nAChR en las propiedades reforzantes de la nicotina. Estudios también muestran una falta de preferencia condicionada de lugar en ratones inactivados del receptor CB1, lo que implica una posible contribución del sistema endocannabinoide.
Ethanol
Las mutaciones genéticas del receptor de dopamina D2, el transportador vesicular de monoamina 2 (VMAT2), el receptor opioide mu y el receptor cannabinoide CB1 presentan una falta de preferencia de lugar condicionada asociada al etanol, lo que concuerda con una acción generalizada del etanol en el cerebro a través de diversos mecanismos.
Véase también
Acondicionamiento clásico
Neurofarmacología
Aire acondicionado
Paradigm
Psicofarmacología
Fortalecimiento
Autoadministración
Referencias
^ a b c d e f h i jTzschentke TM (septiembre 2007). "Measuring reward with the conditioned place preference (CPP) paradigm: update of the last decade". Biología de la Adicción. 12 ()3-4): 227 –462. doi:10.1111/j.1369-1600.2007.00070.x. PMID 17678505.
^Spencer, Alexis C.; Surnar, Bapurao; Kolishetti, Nagesh; Toborek, Michal; Dhar, Shanta (2022-12-01). "Reservar la capacidad neuroprotectora de las células gliales bajo la adicción opioides". Addiction Neuroscience. 4: 100027. doi:10.1016/j.addicn.2022.100027. ISSN 2772-3925. S2CID 250193516.
^Childs, Emma; Wit, Harriet de (2009). "Preferencia de lugar inducido por la anfetamina en humanos". Psiquiatría Biológica. 65 (10): 900 –904. doi:10.1016/j.biopsych.2008.11.016. PMC 2693956. PMID 19111278.
^Campbell J., Wood R., Spear L. (2000) Cocaine and morphine-induced place condition in adolescent and adult rats. Physiol Behav 68:487-493
^Adriani W., Laviola G. (2002) Novedad espontanea en busca de acondicionamiento y sensibilización inducidos por la anfetamina en ratones adultos: evidencia de disociación como función de la edad en el destete. Neuropsicofarmacología 27:225-236.
^ a b c dMarques, Douglas; Boll, Piter Kehoma; Gómez, Rosane; Dallegrave, Eliane; Lemos, José Inácio; Bainy-Leal, Mirna (2023). "Alcohol, lugar acondicionado y ratas masculinas: Una revisión sistemática de la predicción de resultados". Alcohol: Investigación clínica y experimental. 47 (6): 1039 –1054. doi:10.1111/acer.15092. PMID 37095068.
^ a bPrus, AJ., James, JR., Rosecrans, AJ.(2009). Métodos de análisis conductual en neurociencia. Augusta, CRC press.
^Childs E, de Wit H (2009). "Preferencia de lugar inducido por la anfetamina en humanos". Biol. Psiquiatría. 65 (10): 900 –4. doi:10.1016/j.biopsych.2008.11.016. PMC 2693956. PMID 19111278. Este estudio demuestra que los humanos, como los no humanos, prefieren un lugar asociado con la administración de anfetaminas. Estos hallazgos apoyan la idea de que las respuestas subjetivas a un medicamento contribuyen a su capacidad de establecer un condicionamiento de lugar.
^Castells, Xavier; Blanco-Silvente, Lídia; Cunill, Ruth (2018). "Amphetamines for attention deficit hyperactividad disorder (ADHD) in adults". La base de datos Cochrane de revisiones sistemáticas. 2018 (8): CD007813. doi:10.1002/14651858.CD007813.pub3. ISSN 1469-493X. PMC 6513464. PMID 30091808.
^Spyraki C, Fibiger HC, Phillips AG (1982) Atenuación por haloperidol de preferencia de lugar condicionado usando el refuerzo de alimentos. Psicofarmacología 77:379-382.
^Ågmo A, Federman I, Navarro V, Pudua M, Velazquez G (1993) Recompensa y refuerzo producidos por agua potable: función de los opioides y subtipos del receptor de dopamina. Pharmacol Biochem Behav 46:183–194
^Ågmo A, Marroquin E (1997) Role of gustatory and post ingestive actions of sweeteners in the generation of positive affect as evaluate by place preference condition. 29:269 – 289
^Bevins RA, Bardo MT (1999) Aumento condicionado de la preferencia por el acceso a objetos novedosos: antagonismo por MK-801. Behav Brain Res 99:53-60
^Calcagnetti DJ, Schechter MD (1992) El condicionamiento del lugar revela el aspecto gratificante de la interacción social en las ratas juveniles. Physiol Behav 51:667-672
^Antoniadis EA, Ko CH, Ralph MR, McDonald RJ (2000) ritmos circadianos, envejecimiento y memoria. Behav Brain Res (en prensa)
^Meisel RL, Joppa MA, Rowe RK (1996) Los antagonistas del receptor Dopamine atenuan las preferencias del lugar condicionadas tras el comportamiento sexual en las hembras sirias. Eur J Pharmacol 309:21–24; Cunningham, C., Gremel, C. " Groblewski, P. (2006). Preferencia de lugar condicionado por drogas y aversión en ratones. Nature Protocols, 1(4), 1662-1670; Bardo, M. ' Bevins, R. (2000). Preferencia de lugar condicionado: ¿qué añade a nuestra comprensión preclínica de la recompensa de drogas? Psicofarmacología 153, 31-43.
^ a b c d e f h i j k l m nCunningham, C., Gremel, C. " Groblewski, P. (2006). Preferencia de lugar condicionado por drogas y aversión en ratones. Protocolos naturales, 1(4), 1662-1670.
^ a b c dBardo, M. ' Bevins, R. (2000). Preferencia de lugar condicionado: ¿qué añade a nuestra comprensión preclínica de la recompensa de drogas? Psicofarmacología 153, 31-43.
^Cunningham, C.L., Tull, L.E., Rindal, K.E. " Meyer, P.J. Distal y proximal pre-exposure al etanol en la tarea de condicionamiento: tolerancia al efecto aversivo, sensibilización para activar el efecto, pero ningún cambio en el efecto de recompensa. Psicofarmacología 160, 414-424 (2002).
^Hughes RA, Baker MR, Rettig KM (1995) Cocaine- condition place preference in young precocial domestic fowl. Exp Clinical Psychopharmacology 3:105–111.
^Meisel, R. " Joppa, M. (1993). Preferencia de lugar condicionado en hámsteres femeninos después de encuentros agresivos o sexuales. Fisiología y comportamiento, 56(5), 1115-1118.
^Cunningham, C.L., Okorn, D.M. " Howard, C.E. Interstimulus intervalo determina si el etanol produce preferencia de lugar condicionado o aversión en ratones. Anim. Learn. Comportamiento 25, 31–42 (1997); Fudala, P.J. & Iwamoto, E.T. Aversión condicionada después de la demora del lugar condicionado con nicotina. Psychopharmacology 92, 376–381 (1987).
^Carr, G.D., Fibiger, H.C. " Phillips, A.G. The Neuropharmacological Basis of Reward. (ed. Copper, J.M.L.S.J.) 264–319 (Clarendon Press, Oxford, 1989).
^Hughes RN (1968) Comportamiento de ratas masculinas y femeninas con libre elección de dos ambientes que difieren en novedad. Comportamiento Animal 16:92–96; Bardo MT, Bowling SL, Robinet PM, Rowlett JK, Lacy M, Mattingly BA (1993) Role of D1 and D2 recipients in novelty-maintained place preference. Exp Clinical Psychopharmacology 1:101–109.
^Cunningham, C.L., Ferree, N.K. " Howard, M.A. Apparatus bias y lugar acondicionado con etanol en ratones. Psicofarmacia 170, 409–422
(2003); Bevins, R.A. " Cunningham, C.L. in Tasks and Techniques: A Sampling of Methodologies for the Investigation of Animal Learning, Behavior, and Cognition (ed. Anderson, M.J.) (Nova Science Publishers, Inc., Hauppauge, NY, en la prensa).
^Tzschentke T.M. in Progress in Neurobiology (1998): Measuring reward with the conditioned place preference paradigm: Examen amplio de los efectos de las drogas. Progresos recientes y nuevas cuestiones. p.216-217
^Bechtholt, A.J., Gremel, C.M. & Cunningham, C.L. Manejo de bloques de expresión de la aversión del lugar condicionado pero no condicionada preferencia del lugar producido por el etanol en ratones. Pharmacol. Biochem. Comportamiento 79, 739-744 (2004).
^Dworkin, S. & Smith, J. in NIDA Research Monograph (ed. Harris, L.S.) 266–274. (US Department of Health and Human Services, Rockville, MD, 1988).
^Cherry, K. (2012). ¿Qué es la extinción? Consultado en http://psychology.about.com/od/eindex/g/extinction.htm Archivado 2011-08-21 en la máquina Wayback
^Bahi, A. (2012) El selectivo receptor de glutamato metabotrópico 7 agonista alosterico AMN082 evita la reincorporación de la preferencia de lugar condicionado por etanol extinguido en ratones. Farmacología Bioquímica y Comportamiento. 101, 93-100.
^ a bKatz, JL, Higging, ST(2003). La validez del modelo de reincorporación de ansia y recaída al consumo de drogas.Psychopharmacology.168, 21-30.
^Bouton, M.(2007). Aprender y comportarse. Una síntesis contemporánea. Massachusetts: Sinauer Associates, Inc. Publishers.
^ a bBrown RM, Short JL, Lawrence AJ (2010) Identificación de Brain Nuclei Implicated in Cocaine-Primed Reinstatement of Conditioned Place Preference: A Behaviour Dissociable from Sensitization. PLoS ONE 5(12): e15889. doi:10.1371/journal.pone.0015889
^Itzhak, Y., Martin, J.(2001). Preferencias de lugares condicionados por la cocaína en ratones: Inducción, Extinción y Reinstalación por Psicostulantes Relacionados. Neuropsychopharmacology. 26(1), 130-134.
^ a bLu, L., Xiu, NJ., Ge, X., Yu, W., Su, WJ., Pei, G., Ma., L.(2002). Reactivación de la morfina condicionada preferencia de lugar por el priming de drogas: papel de los cues ambientales y la sensibilización. Psicofarmacología 159, 125-132.
^Lu, L., Shepard, J., Hall, F., Shaham, Y. (2003). Efecto de los factores de estrés ambiental en el opiáceo y el refuerzo psicoestimulante, la reincorporación y la discriminación en las ratas: una revisión. Neurociencia y Revisión de Comportamiento. 27, 457-491.
^Wang, B., Luo, F., Zhang, W., Han, J.(2000). El estrés o el priming de drogas induce la reincorporación de la preferencia de lugar condicionado extinguido. NeuroReport. 11(1221), 2781-2784.
^ a bErb, S., Salmaso, N., Rodaros, d., Stewart, J.(2001). Un papel para el camino que contiene el FCI desde el núcleo central de la amígdala hasta el núcleo de la estria terminalis en la reincorporación inducida por el estrés de la cocaína en ratas. Psicofarmacología 158, 360-365.
^Mantsch, J., Weyer, A., Vranjikovic, O., Beyer, C., Baker, D., Caretta, H.(2010). Involvement of the noradrenergic neurotransmission in the stress- but not cocaína-induced reinstatement of extinguished cocaína-induced conditioned place preference in mice: Papel de los receptores b-2. Neuropsychopharmacology. 35(2), 2165-2178.
^Stewart, J.(2000). Sendas de recaída: la neurobiología de la droga y la recaída inducida por el estrés a la toma de drogas. Journal of Psychiatry and Neuroscience.25(2), 125-136.
^Biala, GG., Staniak, NN., Budzynska, BB.(2010). Efectos de la vareniclina y la mecamylamina en la adquisición, expresión y reincorporación de la preferencia de lugar con nicotina condicionada por el priming de drogas en ratas. Naunyn-Schmied Arch Pharmacol. 381, 361-370.
^ a bSora, I., Hall, F.S., Andrews, A.M., Itokawa, M., Li, X.F., Wei, H.B., Wichems, C., Lesch, K.P., Murphy, D.L., " Uhl, G.R. (2001). Mecanismos moleculares de la recompensa de la cocaína: los golpes combinados de dopamina y transportador de serotonina eliminan la preferencia del lugar de la cocaína. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 98, 5300–5305.
^Belzung, C., Scearce-Levie, K., Barreau, S., " Hen, R. (2000). Ausencia del condicionamiento de lugar inducido por la cocaína en ratones de serotonina del receptor 1B. Farmacología Bioquímica y Comportamiento, 66, 221-225.
^Walters, L., Brown, S., Changeux, J., Martine, B., " Damaj, M.I. (2006). La subunidad β2 pero no α7 del receptor de acetilcolina nicotínico es necesaria para la preferencia de lugar con nicotina condicionada en ratones. Psychopharmacology, 184, 339-344.
^Castane, A., Valjent, E., Ledent, C., Parmentier, M., Maldonado, R., " Valverde, O. (2002). La falta de receptores cannabinoides CB1 modifica las respuestas conductuales de nicotina, pero no la abstinencia de nicotina. Neurofarmacología, 43, 857-867.
^Cunningham, C.L., Howard, M.A., Gill, S.J., Rubinstein, M., Low, M.J., " Grandy, D.K. (2000). La preferencia de lugar condicionada por el etanol se reduce en ratones deficientes de los receptores de dopamina D2. Farmacología Bioquímica y Comportamiento, 67, 693-699.
^Hall, F.S., Sora, I., " Uhl, G.R. (2001). El consumo de etanol y la recompensa se disminuyen en ratones sintéticos del receptor muopíate. Psicofarmacología, 154, 43–49.
^Thanos, P.K., Dimitrakakis, E.S., Rice, O., Gifford, A., " Volkow, N.D. (2005). La autoadministración de Ethanol y la preferencia de lugar con etanol se reducen en ratones sin receptores CB1 cannabinoides. Investigación cerebral conductual, 164, 206–213.
