Potencial postsináptico inhibidor
Un potencial postsináptico inhibidor (IPSP) es un tipo de potencial sináptico que hace que una neurona postsináptica tenga menos probabilidades de generar un potencial de acción. Los IPSP fueron investigados por primera vez en neuronas motoras por David P. C. Lloyd, John Eccles y Rodolfo Llinás en las décadas de 1950 y 1960. Lo opuesto a un potencial postsináptico inhibidor es un potencial postsináptico excitador (EPSP), que es un potencial sináptico que hace que una neurona postsináptica tenga más probabilidades de generar un potencial de acción. Los IPSP pueden tener lugar en todas las sinapsis químicas, que utilizan la secreción de neurotransmisores para crear señalización de célula a célula. Las neuronas presinápticas inhibidoras liberan neurotransmisores que luego se unen a los receptores postsinápticos; esto induce un cambio en la permeabilidad de la membrana neuronal postsináptica a iones particulares. Se genera una corriente eléctrica que cambia el potencial de membrana postsináptico para crear un potencial postsináptico más negativo, es decir, el potencial de membrana postsináptico se vuelve más negativo que el potencial de membrana en reposo, y esto se llama hiperpolarización. Para generar un potencial de acción, la membrana postsináptica debe despolarizarse: el potencial de membrana debe alcanzar un umbral de voltaje más positivo que el potencial de membrana en reposo. Por lo tanto, la hiperpolarización de la membrana postsináptica hace que sea menos probable que se produzca una despolarización suficiente para generar un potencial de acción en la neurona postsináptica.
La despolarización también puede ocurrir debido a un IPSP si el potencial inverso está entre el umbral de reposo y el umbral del potencial de acción. Otra forma de ver los potenciales postsinápticos inhibidores es que también son un cambio de conductancia del cloruro en la célula neuronal porque disminuye la fuerza impulsora. Esto se debe a que, si el neurotransmisor liberado en la hendidura sináptica provoca un aumento en la permeabilidad de la membrana postsináptica a los iones cloruro al unirse a los canales de iones cloruro activados por ligando y hacer que se abran, entonces los iones cloruro, que están en mayor concentración en la hendidura sináptica, se difunden hacia la neurona postsináptica. Como se trata de iones cargados negativamente, se produce una hiperpolarización, lo que hace menos probable que se genere un potencial de acción en la neurona postsináptica. Los microelectrodos se pueden utilizar para medir los potenciales postsinápticos en sinapsis excitadoras o inhibidoras.
En general, un potencial postsináptico depende del tipo y combinación del canal receptor, el potencial inverso del potencial postsináptico, el voltaje umbral del potencial de acción, la permeabilidad iónica del canal iónico, así como las concentraciones de los iones que entran y salen. de la celda; esto determina si es excitador o inhibidor. Los IPSP siempre quieren mantener el potencial de membrana más negativo que el umbral del potencial de acción y pueden verse como una "hiperpolarización transitoria".
Los EPSP y los IPSP compiten entre sí en numerosas sinapsis de una neurona. Esto determina si el potencial de acción en la terminal presináptica se regenera o no en la membrana postsináptica. Algunos neurotransmisores comunes involucrados en los IPSP son GABA y glicina.
Componentes
Tipos
Los IPSP de este sistema se pueden sumar temporalmente con EPSP por debajo o por encima del umbral para reducir la amplitud del potencial postsináptico resultante. Los EPSP (positivos) y los IPSP (negativos) equivalentes pueden anularse entre sí cuando se suman. El equilibrio entre EPSP e IPSP es muy importante en la integración de la información eléctrica producida por las sinapsis inhibidoras y excitadoras.
Factores
El tamaño de la neurona también puede afectar el potencial postináptico inhibidor. La suma temporal simple de potenciales postinápticos ocurre en neuronas más pequeñas, mientras que en neuronas más grandes números de sinapsis y receptores ionotropicos, así como una distancia más larga de la sinapsis al soma permite la prolongación de interacciones entre neuronas.
Moléculas inhibidoras
GABA es un neurotransmisor muy común utilizado en IPSP en el cerebro y la retina de los mamíferos adultos. Los receptores GABA son pentámeros compuestos más comúnmente por tres subunidades diferentes (α, β, γ), aunque existen varias otras subunidades (δ, ε, θ, π, ρ) y conformaciones. Los canales abiertos son selectivamente permeables a los iones cloruro o potasio (según el tipo de receptor) y permiten que estos iones atraviesen la membrana. Si el potencial electroquímico del ion es más negativo que el umbral del potencial de acción, entonces el cambio de conductancia resultante que se produce debido a la unión de GABA a sus receptores mantiene el potencial postsináptico más negativo que el umbral y disminuye la probabilidad de que la neurona postsináptica completar un potencial de acción. Las moléculas y los receptores de glicina funcionan de manera muy similar en la médula espinal, el cerebro y la retina.
Receptores inhibidores
Hay dos tipos de receptores inhibidores:
Receptores ionotrópicos
Los receptores ionotrópicos (también conocidos como canales iónicos activados por ligando) desempeñan un papel importante en los potenciales postsinápticos inhibidores. Un neurotransmisor se une al sitio extracelular y abre el canal iónico que está formado por un dominio que atraviesa la membrana y permite que los iones fluyan a través de la membrana dentro de la célula postsináptica. Este tipo de receptor produce acciones postsinápticas muy rápidas en un par de milisegundos después de que la terminal presináptica recibe un potencial de acción. Estos canales influyen en la amplitud y el curso temporal de los potenciales postsinápticos en su conjunto. Los receptores ionotrópicos GABA se utilizan para unirse a diversos fármacos, como barbitúricos (fenobarbital, pentobarbital), esteroides y picrotoxina. Las benzodiacepinas (Valium) se unen a las subunidades α y γ de los receptores GABA para mejorar la señalización GABAérgica. El alcohol también modula los receptores ionotrópicos GABA.
Receptores metabotrópicos
Los receptores metabotrópicos, a menudo receptores acoplados a proteína G, no utilizan canales iónicos en su estructura; en cambio, consisten en un dominio extracelular que se une a un neurotransmisor y un dominio intracelular que se une a la proteína G. Esto inicia la activación de la proteína G, que luego se libera del receptor e interactúa con canales iónicos y otras proteínas para abrir o cerrar canales iónicos a través de mensajeros intracelulares. Producen respuestas postsinápticas lentas (de milisegundos a minutos) y pueden activarse junto con receptores ionotrópicos para crear potenciales postsinápticos tanto rápidos como lentos en una sinapsis particular. Los receptores metabotrópicos GABA, heterodímeros de las subunidades R1 y R2, utilizan canales de potasio en lugar de cloruro. También pueden bloquear los canales iónicos de calcio para hiperpolarizar las células postsinápticas.
Significado
Existen muchas aplicaciones de los potenciales postsinápticos inhibidores en el mundo real. Los fármacos que afectan las acciones del neurotransmisor pueden tratar trastornos neurológicos y psicológicos a través de diferentes combinaciones de tipos de receptores, proteínas G y canales iónicos en las neuronas postsinápticas.
Por ejemplo, se están realizando estudios que investigan la desensibilización y el tráfico de receptores mediados por receptores de opioides en el locus coeruleus del cerebro. Cuando se aplica una alta concentración de agonista durante un período prolongado (quince minutos o más), la hiperpolarización alcanza su punto máximo y luego disminuye. Esto es significativo porque es un preludio a la tolerancia; Cuantos más opioides se necesiten para el dolor, mayor será la tolerancia del paciente. Estos estudios son importantes porque nos ayudan a aprender más sobre cómo lidiamos con el dolor y nuestras respuestas a diversas sustancias que ayudan a tratar el dolor. Al estudiar nuestra tolerancia al dolor, podemos desarrollar medicamentos más eficaces para el tratamiento del dolor.
Además, se están realizando investigaciones en el campo de las neuronas dopaminérgicas en el área tegmental ventral, que se ocupa de la recompensa, y de la sustancia negra, que está implicada en el movimiento y la motivación. Las respuestas metabotrópicas ocurren en las neuronas dopaminérgicas mediante la regulación de la excitabilidad de las células. Los opioides inhiben la liberación de GABA; esto disminuye la cantidad de inhibición y les permite disparar espontáneamente. La morfina y los opioides se relacionan con potenciales postsinápticos inhibidores porque inducen la desinhibición en las neuronas dopaminérgicas.
Los IPSP también se pueden utilizar para estudiar las características de entrada y salida de una sinapsis inhibidora del prosencéfalo utilizada para estudiar más a fondo el comportamiento aprendido, por ejemplo, en un estudio sobre el aprendizaje de canciones en aves en la Universidad de Washington. Se indujeron trenes de Poisson de IPSP unitarios a alta frecuencia para reproducir picos postsinápticos en la porción medial del núcleo talámico dorsalateral sin ninguna entrada excitadora adicional. Esto muestra un exceso de activación GABAérgica talámica. Esto es importante porque se necesita una sincronización óptima para una localización adecuada del sonido en las vías auditivas ascendentes. Los pájaros cantores utilizan terminales sinápticas caliciales GABAérgicas y una sinapsis similar a un cáliz, de modo que cada célula del núcleo talámico dorsalateral recibe como máximo dos terminales de axón de los ganglios basales para crear grandes corrientes postsinápticas.
Los potenciales postsinápticos inhibidores también se utilizan para estudiar los ganglios basales de los anfibios para ver cómo se modula la función motora a través de sus salidas inhibidoras desde el cuerpo estriado hasta el tectum y el tegmento. Los comportamientos guiados visualmente pueden regularse a través de la vía inhibidora estriato-tegmental que se encuentra en los anfibios en un estudio realizado en la Facultad de Medicina de Baylor y la Academia de Ciencias de China. Los ganglios basales de los anfibios son muy importantes para recibir información visual, auditiva, olfativa y mecansensorial; La vía desinhibitoria estriato-protecto-tectal es importante en los comportamientos de captura de presas de los anfibios. Cuando se estimuló eléctricamente el cuerpo estriado ipsilateral de un sapo adulto, se indujeron potenciales postsinápticos inhibidores en las neuronas tegmentales binoculares, lo que afecta el sistema visual del sapo.
Estudios
Los potenciales postsinápticos inhibidores se pueden inhibir a través de un proceso de señalización llamado "supresión de inhibición inducida por despolarización (DSI)" en células piramidales CA1 y células de Purkinje cerebelosas. En un entorno de laboratorio, las despolarizaciones escalonadas del soma se han utilizado para crear DSI, pero también se puede lograr mediante la despolarización de las dendritas inducida sinápticamente. Los DSI pueden bloquearse mediante antagonistas de los canales iónicos de calcio del receptor ionotrópico en los somas y las dendritas apicales proximales de las células piramidales CA1. Los potenciales postsinápticos inhibidores dendríticos pueden reducirse gravemente mediante DSI mediante despolarización directa.
En este sentido, los potenciales postsinápticos inhibidores son útiles en la señalización del bulbo olfatorio a la corteza olfatoria. Los EPSP se amplifican por la conductancia persistente de los iones de sodio en las células en penachos externos. La conductancia de los iones de calcio activados por bajo voltaje mejora los EPSP aún más grandes. La conductancia catiónica no selectiva activada por hiperpolarización disminuye la suma y duración del EPSP y también cambia las entradas inhibidoras en excitación postsináptica. Los IPSP entran en escena cuando las membranas de las células en penachos se despolarizan y los IPSP causan inhibición. En el umbral de reposo, los IPSP inducen potenciales de acción. GABA es responsable de gran parte del trabajo de los IPSP en las células en penachos externos.
Otro estudio interesante sobre los potenciales postsinápticos inhibidores analiza las oscilaciones del ritmo theta neuronal que pueden usarse para representar fenómenos electrofisiológicos y diversos comportamientos. Los ritmos theta se encuentran en el hipocampo y la inhibición sináptica GABAérgica ayuda a modularlos. Dependen de los IPSP y se inician en CA3 mediante receptores muscarínicos de acetilcolina y en C1 mediante la activación de receptores metabotrópicos de glutamato del grupo I. Cuando las interneuronas son activadas por receptores metabotrópicos de acetilcolina en la región CA1 de cortes de hipocampo de rata, se produce un patrón theta de IPSP en las células piramidales independientemente de la entrada. Esta investigación también estudia las DSI y muestra que las DSI interrumpen el ritmo metabotrópico iniciado por la acetilcolina mediante la liberación de endocannabinoides. Un mecanismo dependiente de endocannabinoides puede alterar los IPSP theta a través de potenciales de acción entregados como un patrón de ráfaga o un tren breve. Además, la activación de los receptores metabotrópicos de glutamato elimina cualquier actividad theta IPSP a través de una vía independiente de los iones de calcio de la proteína G.
Los potenciales postsinápticos inhibidores también se han estudiado en la célula de Purkinje mediante amplificación dendrítica. El estudio se centró en la propagación de IPSP a lo largo de las dendritas y su dependencia de los receptores ionotrópicos midiendo la amplitud y el curso temporal del potencial postsináptico inhibidor. Los resultados mostraron que los potenciales postsinápticos inhibidores compuestos y unitarios son amplificados por canales dendríticos de iones de calcio. El ancho de un IPSP somático es independiente de la distancia entre el soma y la sinapsis, mientras que el tiempo de subida aumenta con esta distancia. Estos IPSP también regulan los ritmos theta en las células piramidales. Por otro lado, los potenciales postsinápticos inhibidores son despolarizantes y a veces excitadores en las neuronas espinales inmaduras de los mamíferos debido a las altas concentraciones de cloruro intracelular a través de los canales iónicos ionotrópicos de GABA o cloruro de glicina. Estas despolarizaciones activan los canales de calcio dependientes de voltaje. Posteriormente se vuelven hiperpolarizantes a medida que el mamífero madura. En concreto, en ratas, esta maduración se produce durante el período perinatal, cuando los proyectos del tronco encefálico alcanzan el agrandamiento lumbar. Las entradas moduladoras descendentes son necesarias para el cambio en el desarrollo de potenciales postsinápticos inhibidores despolarizantes a hiperpolarizantes. Esto se estudió mediante secciones completas de la médula espinal al nacer de ratas y registrando los IPSP de las motoneuronas lumbares al final de la primera semana después del nacimiento.
El glutamato, un neurotransmisor excitador, generalmente se asocia con potenciales postsinápticos excitadores en la transmisión sináptica. Sin embargo, un estudio realizado en el Instituto Vollum de la Universidad de Ciencias de la Salud de Oregón demuestra que el glutamato también se puede utilizar para inducir potenciales postsinápticos inhibidores en las neuronas. Este estudio explica que los receptores metabotrópicos de glutamato presentan proteínas G activadas en las neuronas de dopamina que inducen la hidrólisis de fosfoinositida. Los productos resultantes se unen a los receptores de trifosfato de inositol (IP3) a través de canales iónicos de calcio. El calcio proviene de las reservas y activa la conductancia del potasio, lo que provoca una inhibición pura en las células de dopamina. Los niveles cambiantes de glutamato liberado sinápticamente crean una excitación mediante la activación de receptores ionotrópicos, seguida de la inhibición de los receptores metabotrópicos de glutamato.