Polimorfismo cristalino

En cristalografía, el polimorfismo describe el fenómeno por el cual un compuesto o elemento puede cristalizar en más de una estructura cristalina. La definición anterior ha evolucionado a lo largo de muchos años y todavía está en discusión hoy. La discusión de las características definitorias del polimorfismo implica distinguir entre tipos de transiciones y cambios estructurales que ocurren en el polimorfismo versus aquellos en otros fenómenos.

También es útil señalar que los materiales con dos fases polimórficas se pueden denominar dimórficos, los de tres fases polimórficas, trimórficos, etc.

Descripción general

Las transiciones de fase (cambios de fase) que ayudan a describir el polimorfismo incluyen transiciones polimórficas, así como transiciones de fusión y vaporización. Según la IUPAC, una transición polimórfica es "una transición reversible de una fase cristalina sólida a una determinada temperatura y presión (el punto de inversión) a otra fase de la misma composición química con un cristal diferente". estructura." Además, Walter McCrone describió las fases de la materia polimórfica como "diferentes en estructura cristalina pero idénticas en estado líquido o vapor". McCrone también define un polimorfo como “una fase cristalina de un compuesto determinado resultante de la posibilidad de al menos dos disposiciones diferentes de las moléculas de ese compuesto en estado sólido”. Estos hechos definitorios implican que el polimorfismo implica cambios en las propiedades físicas pero no puede incluir cambios químicos. Algunas definiciones tempranas no hacen esta distinción.

Eliminar el cambio químico de aquellos cambios permisibles durante una transición polimórfica delinea el polimorfismo. Por ejemplo, la isomerización a menudo puede conducir a transiciones polimórficas. Sin embargo, la tautomerización (isomerización dinámica) conduce a un cambio químico, no al polimorfismo. Además, la alotropía de elementos y el polimorfismo han estado vinculados históricamente. Sin embargo, los alótropos de un elemento no siempre son polimorfos. Un ejemplo común son los alótropos del carbono, que incluyen el grafito, el diamante y la londsdaleita. Si bien las tres formas son alótropos, el grafito no es un polimorfo del diamante y la londsdaleita. La razón es que el grafito es químicamente distinto y tiene enlaces hibridados sp², mientras que el diamante y la londsdaleita son químicamente idénticos y ambos tienen enlaces hibridados sp³. El diamante y la londsdaleita difieren en sus estructuras cristalinas pero no difieren químicamente. La isomerización y la alotropía son sólo dos de los fenómenos relacionados con el polimorfismo. Para obtener información adicional sobre cómo identificar el polimorfismo y distinguirlo de otros fenómenos, consulte la revisión de Brog et al.

El polimorfismo tiene relevancia práctica para productos farmacéuticos, agroquímicos, pigmentos, colorantes, alimentos y explosivos.

Detección

Métodos experimentales

Los primeros registros del descubrimiento del polimorfismo dan crédito a Eilhard Mitscerlich y Jöns Jacob Berzelius por sus estudios de fosfatos y arseniatos a principios del siglo XIX. Los estudios implicaron medir los ángulos interfaciales de los cristales para mostrar que sales químicamente idénticas podrían tener dos formas diferentes. Mitscerlich originalmente llamó a este descubrimiento isomorfismo. Wilhelm Ostwald también utilizó la medición de la densidad cristalina y la expresó en la relación de Ostwald.

El desarrollo del microscopio mejoró las observaciones del polimorfismo y ayudó a los estudios de Moritz Ludwig Frankenheim en la década de 1830. Pudo demostrar métodos para inducir cambios de fase cristalina y resumió formalmente sus hallazgos sobre la naturaleza del polimorfismo. Poco después, se empezó a utilizar el microscopio de luz polarizada, más sofisticado, que proporcionó una mejor visualización de las fases cristalinas, permitiendo a los cristalógrafos distinguir entre diferentes polimorfos. La platina caliente fue inventada y montada en un microscopio de luz polarizada por Otto Lehmann alrededor de 1877. Esta invención ayudó a los cristalógrafos a determinar los puntos de fusión y observar transiciones polimórficas.

Si bien el uso de microscopios de etapa caliente continuó durante todo el siglo XX, los métodos térmicos también se utilizaron comúnmente para observar el flujo de calor que ocurre durante los cambios de fase, como la fusión y las transiciones polimórficas. Una de esas técnicas, la calorimetría diferencial de barrido (DSC), sigue utilizándose para determinar la entalpía de transiciones polimórficas.

En el siglo XX, la cristalografía de rayos X se utilizó comúnmente para estudiar la estructura cristalina de los polimorfos. Para obtener mediciones de la celda unitaria del cristal se utilizan técnicas de difracción de rayos X de monocristal y de difracción de rayos X en polvo. Cada polimorfo de un compuesto tiene una estructura cristalina única. Como resultado, diferentes polimorfos producirán diferentes patrones de difracción de rayos X.

Los métodos espectroscópicos vibratorios comenzaron a utilizarse para investigar el polimorfismo en la segunda mitad del siglo XX y se han vuelto más utilizados a medida que mejoraron las tecnologías ópticas, informáticas y de semiconductores. Estas técnicas incluyen espectroscopia infrarroja (IR), espectroscopia de terahercios y espectroscopia Raman. Las espectroscopias IR y Raman de frecuencia media son sensibles a los cambios en los patrones de enlaces de hidrógeno. Posteriormente, estos cambios pueden estar relacionados con diferencias estructurales. Además, las espectroscopías Raman de terahercios y de baja frecuencia revelan modos de vibración resultantes de interacciones intermoleculares en sólidos cristalinos. Nuevamente, estos modos vibratorios están relacionados con la estructura cristalina y pueden usarse para descubrir diferencias en la estructura tridimensional entre polimorfos.

Métodos computacionales

La química computacional se puede utilizar en combinación con técnicas de espectroscopia vibratoria para comprender los orígenes de las vibraciones dentro de los cristales. La combinación de técnicas proporciona información detallada sobre las estructuras cristalinas, similar a la que se puede lograr con la cristalografía de rayos X. Además de utilizar métodos computacionales para mejorar la comprensión de los datos espectroscópicos, el último avance en la identificación de polimorfismo en cristales es el campo de la predicción de la estructura cristalina. Esta técnica utiliza la química computacional para modelar la formación de cristales y predecir la existencia de polimorfos específicos de un compuesto antes de que hayan sido observados experimentalmente por los científicos.

Ejemplos

Muchos compuestos exhiben polimorfismo. Se ha afirmado que "cada compuesto tiene diferentes formas polimórficas y que, en general, el número de formas conocidas de un compuesto determinado es proporcional al tiempo y al dinero invertido en la investigación de ese compuesto".

Compuestos orgánicos

Calcita (a la izquierda) y aragonita (a la derecha), dos formas de carbonato de calcio. Nota: los colores son de impurezas.

Benzamida

El fenómeno fue descubierto en 1832 por Friedrich Wöhler y Justus von Liebig. Observaron que las sedosas agujas de benzamida recién cristalizada se convertían lentamente en cristales rómbicos. Los análisis actuales identifican tres polimorfos de benzamida: el menos estable, formado por enfriamiento instantáneo, es la forma ortorrómbica II. A este tipo le sigue la forma monoclínica III (observada por Wöhler/Liebig). La forma más estable es la forma monoclínica I. Los mecanismos de enlace de hidrógeno son los mismos para las tres fases; sin embargo, difieren mucho en sus interacciones pi-pi.

Ácido maleico

En 2006 se descubrió un nuevo polimorfo de ácido maleico, 124 años después de que se estudiara la primera forma cristalina. El ácido maleico se fabrica a escala industrial en la industria química. Forma sal que se encuentra en la medicina. El nuevo tipo de cristal se produce cuando un cocristal de cafeína y ácido maleico (2:1) se disuelve en cloroformo y cuando se deja que el disolvente se evapore lentamente. Mientras que la forma I tiene un grupo espacial monoclínico P2₁/c, la nueva forma tiene un grupo espacial Pc. Ambos polimorfos consisten en láminas de moléculas conectadas mediante enlaces de hidrógeno de los grupos de ácido carboxílico: en la forma I, las láminas se alternan con respecto al momento dipolar neto, mientras que en la forma II, las láminas están orientadas en la misma dirección.

1,3,5-trinitrobenceno

Después de 125 años de estudio, el 1,3,5-trinitrobenceno produjo un segundo polimorfo. La forma habitual tiene el grupo espacial Pbca, pero en 2004, se obtuvo un segundo polimorfo en el grupo espacial Pca2₁ cuando el compuesto era cristalizó en presencia de un aditivo, trisindano. Este experimento muestra que los aditivos pueden inducir la aparición de formas polimórficas.

Otros compuestos orgánicos

La acridina se ha obtenido en ocho polimorfos y el aripiprazol en nueve. El récord del mayor número de polimorfos bien caracterizados lo ostenta un compuesto conocido como ROY. La glicina cristaliza en cristales monoclínicos y hexagonales. El polimorfismo en compuestos orgánicos es a menudo el resultado de un polimorfismo conformacional.

Compuestos inorgánicos

Óxidos metálicos binarios

El polimorfismo en óxidos metálicos binarios ha atraído mucha atención porque estos materiales tienen un valor económico significativo. Un conjunto de ejemplos famosos tiene la composición SiO₂, que forma muchos polimorfos. Los más importantes incluyen: cuarzo α, cuarzo β, tridimita, cristobalita, moganita, coesita y stishovita.

Otros materiales inorgánicos

Ejemplos clásicos de polimorfismo son el par de minerales calcita y aragonita, ambas formas de carbonato de calcio. Alotropía es el término utilizado para elementos, por ejemplo, diamante versus grafito, y en metalurgia.

El β-HgS precipita como un sólido negro cuando las sales de Hg(II) se tratan con H2S. Con un suave calentamiento de la suspensión, el polimorfo negro se convierte en rojo.

Factores que afectan el polimorfismo

Según la regla de Ostwald, normalmente los polimorfos menos estables cristalizan antes que la forma estable. El concepto depende de la idea de que los polimorfos inestables se parecen más al estado en solución y, por lo tanto, tienen ventajas cinéticas. El caso fundacional de la benzamida fibrosa frente a la rómbica ilustra el caso. Otro ejemplo lo proporcionan dos polimorfos de dióxido de titanio. Sin embargo, existen sistemas conocidos, como el metacetamol, en los que sólo una velocidad de enfriamiento estrecha favorece la obtención de la forma II metaestable.

Los polimorfos tienen estabilidades dispares. Algunos se convierten rápidamente a temperatura ambiente (o cualquier temperatura). La mayoría de los polimorfos de moléculas orgánicas sólo difieren en unos pocos kJ/mol en energía reticular. Aproximadamente el 50% de los pares de polimorfos conocidos difieren en menos de 2 kJ/mol y las diferencias de estabilidad de más de 10 kJ/mol son raras. Es valioso mencionar que la estabilidad del polimorfo puede cambiar con la temperatura o la presión. Es importante tener en cuenta que la estabilidad estructural y termodinámica son diferentes. La estabilidad termodinámica se puede estudiar mediante métodos experimentales o computacionales.

El polimorfismo se ve afectado por los detalles de la cristalización. El disolvente afecta en todos los aspectos la naturaleza del polimorfo, incluida la concentración, otros componentes del disolvente, es decir, especies que inhiben o promueven ciertos patrones de crecimiento. Un factor decisivo suele ser la temperatura del disolvente a partir del cual se realiza la cristalización.

Los polimorfos metaestables no siempre se obtienen de manera reproducible, lo que lleva a casos de "polimorfos que desaparecen", con implicaciones generalmente negativas para la ley y los negocios.

En productos farmacéuticos

Aspectos legales

Los medicamentos reciben aprobación regulatoria y se les conceden patentes para un solo polimorfo.

En una disputa de patentes clásica, GlaxoSmithKline defendió su patente para el polimorfo Tipo del ingrediente activo de Zantac frente a sus competidores, mientras que la del polimorfo Tipo ya había sido venció.

El polimorfismo en los fármacos también puede tener implicaciones médicas directas, ya que las tasas de disolución dependen del polimorfo. La pureza polimórfica de las muestras de fármacos se puede comprobar mediante técnicas como la difracción de rayos X en polvo, IR/Raman. espectroscopia y, en algunos casos, utilizando las diferencias en sus propiedades ópticas.

Estudios de casos

Los casos conocidos hasta 2015 se analizan en un artículo de revisión de Bučar, Lancaster y Bernstein.

Dibenzoxazepinas

Se aplicaron estudios multidisciplinarios que involucraron enfoques experimentales y computacionales a moléculas farmacéuticas para facilitar la comparación de sus estructuras de estado sólido. Específicamente, este estudio se ha centrado en explorar cómo los cambios en la estructura molecular afectan la conformación molecular, los motivos de empaquetamiento, las interacciones en las redes cristalinas resultantes y el grado de diversidad en estado sólido de estos compuestos. Los resultados resaltan el valor de los estudios de predicción de la estructura cristalina y los cálculos PIXEL en la interpretación del comportamiento observado del estado sólido y la cuantificación de las interacciones intermoleculares en las estructuras empaquetadas y la identificación de las interacciones estabilizadoras clave. Una evaluación experimental arrojó 4 formas físicas de clozapina en comparación con 60 formas físicas distintas de olanzapina. Los resultados de la detección experimental de clozapina son consistentes con su panorama de energía cristalina, lo que confirma que ninguna disposición de empaque alternativa es termodinámicamente competitiva con la estructura obtenida experimentalmente. Mientras que en el caso de la olanzapina, el panorama de la energía cristalina pone de relieve que el análisis experimental exhaustivo probablemente no haya encontrado todos los polimorfos posibles de la olanzapina, y que se podría abordar una mayor diversidad de formas sólidas con una mejor comprensión del papel de la cinética en su cristalización. Los estudios de CSP pudieron ofrecer una explicación de la ausencia del dímero centrosimétrico en la clozapina anhidra. Los cálculos de PIXEL en todas las estructuras cristalinas de clozapina revelaron que, al igual que la olanzapina, la energía de interacción intermolecular en cada estructura también está dominada por Ed. A pesar de la similitud de la estructura molecular entre amoxapina y loxapina (moléculas del grupo 2), el empaquetamiento cristalino observado en los polimorfos de loxa difiere significativamente de la amoxapina. Un estudio experimental y computacional combinado demostró que el grupo metilo en la loxapina tiene una influencia significativa en el aumento de la gama de formas sólidas accesibles y favorece varias disposiciones de empaquetamiento alternativas. Los estudios de CSP han ayudado nuevamente a explicar la diversidad observada en estado sólido de loxapina y amoxapina. Los cálculos de PIXEL mostraron que, en ausencia de enlaces de H fuertes, los enlaces de H débiles como C – H... O, C – H... N y las interacciones de dispersión desempeñan un papel clave en la estabilización de la red cristalina de ambas moléculas. El empaquetamiento eficiente de cristales de amoxapina parece contribuir a su comportamiento monomórfico en comparación con el empaquetamiento comparativamente menos eficiente de las moléculas de loxapina en ambos polimorfos. La combinación de enfoques experimentales y computacionales ha proporcionado una comprensión más profunda de los factores que influyen en la estructura del estado sólido y la diversidad de estos compuestos. Las superficies de Hirshfeld que utilizan Crystal Explorer representan otra forma de explorar modos de empaquetamiento e interacciones intermoleculares en cristales moleculares. La influencia de los cambios en los sustituyentes pequeños sobre la forma y la distribución de los electrones también se puede investigar mapeando la densidad electrónica total sobre el potencial electrostático de las moléculas en la fase gaseosa. Esto permite una visualización y comparación sencillas de la forma general y de las regiones ricas y deficientes en electrones dentro de las moléculas. La forma de estas moléculas se puede investigar más a fondo para estudiar su influencia en la diversidad diversa del estado sólido.

Posaconazol

Las formulaciones originales de posaconazol en el mercado con licencia Noxafil^(R) se formularon utilizando la forma I de posaconazol. El descubrimiento de polimorfos de posaconazol aumentó rápidamente y dio lugar a muchas investigaciones en cristalografía de posaconazol. Se agregaron un solvato de metanol y un cocristal de 1,4-dioxano a la base de datos estructural de Cambridge (CSD).

Ritonavir

El medicamento antiviral ritonavir existe en dos polimorfos, que difieren mucho en eficacia. Estos problemas se resolvieron reformulando el medicamento en cápsulas de gel y tabletas, en lugar de las cápsulas originales.

Aspirina

Solo había un polimorfo probado Forma I de aspirina, aunque la existencia de otro polimorfo se debatió desde la década de 1960, y un informe de 1981 informó que cuando cristalizaba en presencia de aspirina anhídrido, el difractograma de aspirina tiene picos adicionales débiles. Aunque en su momento fue descartada como mera impureza, en retrospectiva era aspirina Forma II.

La Forma II se informó en 2005 y se encontró después de un intento de cocristalización de aspirina y levetiracetam en acetonitrilo caliente.

En la forma I, los pares de moléculas de aspirina forman dímeros centrosimétricos a través de los grupos acetilo con los enlaces de hidrógeno del protón metilo (ácido) al carbonilo. En la forma II, cada molécula de aspirina forma los mismos enlaces de hidrógeno, pero con dos moléculas vecinas en lugar de una. En cuanto a los enlaces de hidrógeno formados por los grupos ácido carboxílico, ambos polimorfos forman estructuras diméricas idénticas. Los polimorfos de la aspirina contienen secciones bidimensionales idénticas y, por lo tanto, se describen con mayor precisión como politipos.

La aspirina en forma pura II podría prepararse sembrando el lote con anhidrato de aspirina al 15 % en peso.

Paracetamol

El polvo de paracetamol tiene propiedades de compresión deficientes, lo que plantea dificultades para fabricar tabletas. Se encontró un segundo polimorfo con propiedades de compresión más adecuadas.

Acetato de cortisona

El acetato de cortisona existe en al menos cinco polimorfos diferentes, cuatro de los cuales son inestables en agua y cambian a una forma estable.

Carbamazepine

La carbamazepina, el estrógeno, la paroxetina y el cloranfenicol también muestran polimorfismo.

Pirazinamida

La pirazinamida tiene al menos 4 polimorfos. Todos ellos se transforman a una forma α estable a temperatura ambiente tras el almacenamiento o tratamiento mecánico. Estudios recientes demuestran que la forma α es termodinámicamente estable a temperatura ambiente.

Politilismo

Los politipos son un caso especial de polimorfos, donde múltiples estructuras cristalinas compactas difieren solo en una dimensión. Los politipos tienen planos compactos idénticos, pero difieren en la secuencia de apilamiento en la tercera dimensión perpendicular a estos planos. El carburo de silicio (SiC) tiene más de 170 politipos conocidos, aunque la mayoría son raros. Todos los politipos de SiC tienen prácticamente la misma densidad y energía libre de Gibbs. Los politipos de SiC más comunes se muestran en la Tabla 1.

Cuadro 1: Algunos politipos de SiC.

Un segundo grupo de materiales con diferentes politipos son los dichoslcogenidos de metal de transición, materiales de capa tales como disulfuro de molibdeno (MoS₂). Para estos materiales los politipos tienen efectos más distintos en las propiedades materiales, por ejemplo para MoS₂, el politipo 1T es metálico en carácter, mientras que la forma 2H es más semiconductor. Otro ejemplo es el disulfido de tantalio, donde se producen los politipos comunes 1T y 2H, pero también más complejos tipos de "coordinación mezclada" como 4Hb y 6R, donde se mezclan las capas prismáticas trigonales y geometría octaedral. Aquí, el politipo 1T exhibe una onda de densidad de carga, con influencia distinta en la conductividad como función de temperatura, mientras que el politipo 2H exhibe superconductividad.

ZnS y CdI₂ también son politípicos. Se ha sugerido que este tipo de polimorfismo se debe a una cinética en la que las dislocaciones de los tornillos reproducen rápidamente secuencias parcialmente desordenadas de forma periódica.

Teoría

En términos de termodinámica, se reconocen dos tipos de comportamiento polimórfico. Para un sistema monotrópico, las gráficas de las energías libres de los distintos polimorfos frente a la temperatura no se cruzan antes de que todos los polimorfos se fundan. Como resultado, cualquier transición de un polimorfo a otro por debajo del punto de fusión será irreversible. Para un sistema enantiotrópico, una gráfica de la energía libre frente a la temperatura muestra un punto de cruce antes de los distintos puntos de fusión. También puede ser posible convertir indistintamente entre los dos polimorfos mediante calentamiento o enfriamiento, o mediante contacto físico con un polimorfo de menor energía.

Un modelo simple de polimorfismo es modelar la energía libre de Gibbs de un cristal en forma de bola como ${\displaystyle G=ar^{2}-br^{3}$. Aquí, el primer término ${\displaystyle ar^{2}$ es la energía superficial, y el segundo término ${\displaystyle - ¿Qué?$ es la energía del volumen. Ambos parámetros ${\displaystyle a,b confía0}$. La función ${\displaystyle G(r)}$ se eleva a un máximo antes de caer, cruzando cero a ${\displaystyle r_{crit}$. Para cristalizar, una bola de cristal supera mucho la barrera energética a la ${\displaystyle r]r_{crit}$ parte del paisaje energético.

Supongo que hay dos tipos de cristales, con diferentes energías ${\displaystyle G_{1}=a_{1}r^{2}-b_{1}r^{3}$ y ${\displaystyle G_{2}=a_{2}r^{2}-b_{2}r^{3}$, y si tienen la misma forma que en la Figura 2, entonces las dos curvas se intersectan en algunos ${\displaystyle ¿Qué?$. Luego el sistema tiene tres fases:

• ${\displaystyle rgidor_{crit,1}$. Los cristales tienden a disolverse. Fase amorfa.
• ${\displaystyle r_{crit,1}traducidor$. Los cristales tienden a crecer como forma 1.
• ${\displaystyle r]_{crit}$. Los cristales tienden a crecer como forma 2.

Si el cristal se cultiva lentamente, podría estar atascado kineticamente en la forma 1.