Polietilenglicol

El polietilenglicol (PEG;) es un compuesto de poliéter derivado del petróleo con muchas aplicaciones, desde la fabricación industrial hasta la medicina. PEG también se conoce como óxido de polietileno (PEO) o polioxietileno (POE), dependiendo de su peso molecular. La estructura de PEG se expresa comúnmente como H−(O−CH₂−CH₂)_n−OH.

Usos

Usos médicos

• Placa farmacéutica PEG se utiliza como un excipiente en muchos productos farmacéuticos, en formas de dosificación oral, tópica y parenteral.
• PEG es la base de una serie de laxantes (como MiraLax, RestoraLAX, etc.). El riego total del intestino con polietileno glicol y electrolitos añadidos se utiliza para la preparación del intestino antes de cirugía o colonoscopia.
• El PEG se utiliza en medicamentos para tratar la terapia de disimpacción y mantenimiento para niños con estreñimiento.
• Cuando se une a varios medicamentos de proteínas o portadores de drogas, el polietileno glicol de longitud adecuada disminuye su desahogo de la sangre.
• La posibilidad de que PEG pueda utilizarse para fusionar axones está siendo explorada por investigadores que estudian nervio periférico y lesión en la médula espinal.
• Un ejemplo de hidrogeles PEG (ver sección de usos biológicos) en un terapéutico ha sido teorizado por Ma et al. Proponen utilizar el hidrogel para abordar periodontitis (enfermedad del gusano) encapsulando células madre en el gel que promueve la curación en las encías. El gel y las células madre encapsuladas iban a ser inyectadas al sitio de la enfermedad y cruzadas para crear el microambiente requerido para que las células madre funcionaran.
• PEGylation of adenoviruses for gene therapy can help prevent adverse reactions due to pre-existing adenovirus impunity.
• Un lípido PEGylated se utiliza como un excipiente tanto en las vacunas Moderna y Pfizer-BioNTech para SARS-CoV-2. Ambas vacunas de ARN consisten en ARN mensajero, o MRNA, encasado en una burbuja de moléculas oleaginosas llamadas lípidos. La tecnología lipídica apropiada se utiliza para cada uno. En ambas vacunas, las burbujas se recubren con una molécula estabilizadora de polietileno glicol. A diciembre de 2020 hay cierta preocupación de que el PEG podría desencadenar la reacción alérgica, y de hecho las reacciones alérgicas son el conductor tanto para los reguladores del Reino Unido como canadiense para emitir un asesoramiento, señalando que: dos "individuales en el Reino Unido... fueron tratados y se han recuperado" de choque anafilactico. Al 18 de diciembre, el CDC estadounidense declaró que en su jurisdicción se habían registrado seis casos de "reacción alérgica severa" de más de 250.000 vacunas, y de esas seis únicas personas tenían una "historia de reacciones de vacunación".

Usos químicos

Los restos de la carraca del siglo XVI Mary Rose tratamiento de conservación con PEG en los años 80

Terra cotta guerrero, mostrando rastros de color original

• Debido a que PEG es una molécula hidrofílica, se ha utilizado para pasivar las diapositivas de vidrio de microscopio para evitar la adherencia no específica de proteínas en estudios de fluorescencia de una sola molécula.
• Polyethylene glycol tiene una baja toxicidad y se utiliza en una variedad de productos. El polímero se utiliza como un revestimiento lubricante para varias superficies en entornos acuosos y no acuosos.
• Como PEG es un polímero flexible y soluble en agua, se puede utilizar para crear presiones osmóticas muy altas (en el orden de decenas de atmósferas). También es poco probable que tenga interacciones específicas con los productos químicos biológicos. Estas propiedades hacen de PEG una de las moléculas más útiles para aplicar la presión osmótica en experimentos bioquímicas y biomembranas, en particular cuando se utiliza la técnica de estrés osmótico.
• El glicol de polietileno también se utiliza comúnmente como fase estacionaria polar para la cromatografía de gas, así como un fluido de transferencia de calor en los testers electrónicos.
• El PEG se utiliza con frecuencia para preservar la madera aromática y otros artefactos orgánicos que han sido salvados de contextos arqueológicos submarinos, como fue el caso del buque de guerra Vasa en Estocolmo, y casos similares. Reemplaza el agua en objetos de madera, lo que hace que la madera sea dimensionalmente estable y prevenga el encogimiento o la reducción de la madera cuando seca. Además, el PEG se utiliza cuando trabaja con madera verde como estabilizador, y para prevenir la contracción.
• PEG ha sido utilizado para preservar los colores pintados en Terracotta Warriors desenterrado en un sitio del Patrimonio Mundial de la UNESCO en China. Estos artefactos pintados fueron creados durante la era Qin Shi Huang (primer emperador de China). Dentro de 15 segundos de las piezas de terracota que se desenterran durante las excavaciones, la laca debajo de la pintura comienza a rizar después de estar expuesta al aire seco de Xi'an. La pintura se apagaría posteriormente en unos cuatro minutos. La Oficina de Conservación del Estado de Baviera alemana desarrolló un conservante del PEG que cuando se aplica inmediatamente a artefactos desenterrados ha ayudado a preservar los colores pintados en las piezas de soldados de arcilla.
• El PEG se utiliza a menudo (como compuesto de calibración interna) en experimentos de espectrometría masiva, con su patrón de fragmentación característico que permite un ajuste preciso y reproducible.
• Los derivados de PEG, como los etoxilatos de rango estrecho, se utilizan como surfactantes.
• El PEG se ha utilizado como el bloque hidrofílico de copolímeros de bloques anfílicos utilizados para crear algunos polímeros.
• PEG es un componente de la propulsión utilizada en los misiles UGM-133M Trident II, en servicio con la Armada de los Estados Unidos.

Usos biológicos

• El PEG puede ser modificado y enlazado en un hidrogel y utilizado para imitar el entorno de matriz extracelular (ECM) para la encapsulación celular y los estudios.
  • Se realizó un estudio de ejemplo utilizando hidrogeles diácritos PEG para recrear entornos vasculares con la encapsulación de células endoteliales y macrófagos. Este modelo promovió el modelado de enfermedades vasculares y el efecto de macrófago aislado en los vasos sanguíneos.
• PEG es comúnmente utilizado como agente de crowding en in vitro ensayos para imitar condiciones celulares muy concurridas.
• PEG es comúnmente utilizado como un precipitante para el aislamiento de ADN plasmido y la cristalización de proteínas. La difusión de rayos X de los cristales de proteínas puede revelar la estructura atómica de las proteínas.
• El PEG se utiliza para fusionar dos tipos diferentes de células, la mayoría de las veces células B y mielomas para crear híbridomas. César Milstein y Georges J. F. Köhler originaron esta técnica, que utilizaron para la producción de anticuerpos, ganando un Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1984.
• Los segmentos polímeros derivados de polioles PEG imparten flexibilidad a poliuretanos para aplicaciones como fibras elastómericas (spandex) y cojines de espuma.
• En microbiología, la precipitación PEG se utiliza para concentrar virus. PEG también se utiliza para inducir la fusión completa (mezcla de los folletos interiores y externos) en liposomas reconstituidos in vitro.
• Los vectores de terapia genética (como virus) pueden ser cocidos por PEG para protegerlos de la inactivación por el sistema inmunitario y para desactivarlos de órganos donde puedan acumularse y tener un efecto tóxico. El tamaño del polímero PEG ha demostrado ser importante, con polímeros más grandes alcanzando la mejor protección inmune.
• PEG es un componente de partículas lipídicas de ácido nucleico estable (SNALPs) utilizadas para empaquetar siRNA para su uso in vivo.
• En la banca sanguínea, el PEG se utiliza como potenciador para mejorar la detección de antígenos y anticuerpos.
• Al trabajar con fenol en una situación de laboratorio, PEG 300 se puede utilizar en quemaduras de piel fenol para desactivar cualquier fenol residual.
• En la biofísica, los glicol de polietileno son las moléculas de elección para los estudios de diámetro de canales iónicos en funcionamiento, porque en soluciones acuosas tienen una forma esférica y pueden bloquear la conducta del canal ion.

Usos comerciales

• PEG es la base de muchas cremas de la piel (como cetomacrogol) y lubricantes personales.
• PEG se utiliza en un número de pastas dentales como dispersión. En esta aplicación se une el agua y ayuda a mantener la goma xanthan distribuida uniformemente a lo largo de la pasta de dientes.
• PEG también está bajo investigación para su uso en la armadura corporal, y en tatuajes para monitorear la diabetes.
• En formulaciones de bajo peso molecular (p. ej. PEG 400), se utiliza en impresoras Hewlett-Packard designjet como solvente de tinta y lubricante para las cabezas de impresión.
• El PEG también se utiliza como agente antiinflamatorio en alimentos y bebidas – su número INS es 1521 o E1521 en la UE.

Usos industriales

• Un polietileno plastificado de ester de nitrato (NEPE-75) se utiliza en el combustible de cohetes sólidos de misiles balísticos submarinos trident II.
• Los éteres Dimethyl de PEG son el ingrediente clave de Selexol, un solvente utilizado por las centrales eléctricas de ciclo combinado de gasificación de carbón (IGCC) para eliminar el dióxido de carbono y el sulfuro de hidrógeno del flujo de singas.
• PEG ha sido utilizado como el aislante de la puerta en un transistor eléctrico de doble capa para inducir superconductividad en un aislante.
• PEG también se utiliza como anfitriona de polímero para electrolitos de polímero sólido. Aunque todavía no en la producción comercial, muchos grupos de todo el mundo se dedican a la investigación sobre electrolitos de polímero sólidos que implican PEG, con el objetivo de mejorar sus propiedades, y en permitir su uso en baterías, sistemas de visualización electrocromática y otros productos en el futuro.
• El PEG se inyecta en procesos industriales para reducir el espumado en equipos de separación.
• PEG se utiliza como carpeta en la preparación de cerámica técnica.
• PEG fue utilizado como un aditivo a las emulsiones fotográficas de halogo plateado.

Usos de entretenimiento

• PEG se utiliza para ampliar el tamaño y durabilidad de burbujas de jabón muy grandes.
• PEG es el ingrediente principal en muchos lubricantes personales. (No confundirse con el glicol de propileno).
• PEG es el ingrediente principal de la pintura (conocido como "fill") en paintballs.

Efectos sobre la salud

La FDA considera que el PEG es biológicamente inerte y seguro.

Sin embargo, un creciente cuerpo de evidencia muestra la existencia de un nivel detectable de anticuerpos anti-PEG en aproximadamente el 72 % de la población, nunca tratada con medicamentos PEGilados, según muestras de plasma de 1990 a 1999. Debido a su ubicuidad en una multitud de productos y el gran porcentaje de la población con anticuerpos contra PEG, las reacciones de hipersensibilidad a PEG son una preocupación creciente. La alergia al PEG generalmente se descubre después de que a una persona se le ha diagnosticado una alergia a un número cada vez mayor de productos aparentemente no relacionados, incluidos alimentos procesados, cosméticos, medicamentos y otras sustancias que contienen PEG o fueron fabricadas con PEG.

Formularios disponibles y nomenclatura

PEG, PEO y POE se refieren a un oligómero o polímero de óxido de etileno. Los tres nombres son químicamente sinónimos, pero históricamente se prefiere PEG en el campo biomédico, mientras que PEO prevalece más en el campo de la química de polímeros. Debido a que las diferentes aplicaciones requieren diferentes longitudes de cadena de polímeros, PEG tiende a referirse a oligómeros y polímeros con una masa molecular inferior a 20 000 g/mol, PEO a polímeros con una masa molecular superior a 20 000 g/mol, y POE a un polímero de cualquier masa molecular. Los PEG se preparan por polimerización de óxido de etileno y están disponibles comercialmente en una amplia gama de pesos moleculares desde 300 g/mol hasta 10 000 000 g/mol.

PEG y PEO son líquidos o sólidos de bajo punto de fusión, según sus pesos moleculares. Si bien el PEG y el PEO con diferentes pesos moleculares encuentran uso en diferentes aplicaciones y tienen diferentes propiedades físicas (por ejemplo, viscosidad) debido a los efectos de la longitud de la cadena, sus propiedades químicas son casi idénticas. También hay disponibles diferentes formas de PEG, según el iniciador utilizado para el proceso de polimerización; el iniciador más común es un PEG de éter metílico monofuncional o metoxipoli(etilenglicol), abreviado mPEG. Los PEG de bajo peso molecular también están disponibles como oligómeros más puros, denominados monodispersos, uniformes o discretos. Recientemente se ha demostrado que el PEG de muy alta pureza es cristalino, lo que permite la determinación de una estructura cristalina mediante cristalografía de rayos X. Dado que la purificación y separación de los oligómeros puros es difícil, el precio de este tipo de calidad suele ser de 10 a 1000 veces mayor que el del PEG polidisperso.

Los PEG también están disponibles con diferentes geometrías.

• Branched Los PEG tienen tres a diez cadenas de PEG que emanan de un grupo central.
• Star Los PEG tienen cadenas de 10 a 100 PEG que emanan de un grupo central.
• Comb Los PEG tienen múltiples cadenas PEG normalmente injertadas en una columna vertebral de polímero.

Los números que a menudo se incluyen en los nombres de los PEG indican sus pesos moleculares promedio (por ejemplo, un PEG con n = 9 tendría un peso molecular promedio peso molecular de aproximadamente 400 daltons, y se etiquetaría como PEG 400). La mayoría de los PEG incluyen moléculas con una distribución de pesos moleculares (es decir, son polidispersos). La distribución de tamaños se puede caracterizar estadísticamente por su peso molecular promedio en peso (M_w) y su peso molecular promedio en número (M_n ), cuya relación se denomina índice de polidispersidad (Đ_M). M_w y M_n se pueden medir mediante espectrometría de masas.

La PEGilación es el acto de acoplar covalentemente una estructura de PEG a otra molécula más grande, por ejemplo, una proteína terapéutica, que luego se denomina proteína PEGilada. El interferón pegilado alfa-2a o alfa-2b son tratamientos inyectables de uso común para la infección por hepatitis C.

PEG es soluble en agua, metanol, etanol, acetonitrilo, benceno y diclorometano, y es insoluble en éter dietílico y hexano. Se acopla a moléculas hidrófobas para producir tensioactivos no iónicos.

Los PEG pueden contener impurezas tóxicas, como óxido de etileno y 1,4-dioxano. El etilenglicol y sus éteres son nefrotóxicos si se aplican sobre la piel dañada.

óxido de polietileno (PEO, Mw 4kDa) cristales nanométricos (4 nm)

El PEG y los polímeros relacionados (construcciones de fosfolípidos de PEG) a menudo se sonican cuando se usan en aplicaciones biomédicas. Sin embargo, como informaron Murali et al., el PEG es muy sensible a la degradación sonolítica y los productos de degradación del PEG pueden ser tóxicos para las células de los mamíferos. Por lo tanto, es imperativo evaluar la degradación potencial de PEG para garantizar que el material final no contenga contaminantes no documentados que puedan introducir artefactos en los resultados experimentales.

Los PEG y los metoxipolietilenglicoles son fabricados por Dow Chemical con el nombre comercial Carbowax para uso industrial y Carbowax Sentry para uso alimentario y farmacéutico. Varían en consistencia de líquido a sólido, dependiendo del peso molecular, como lo indica un número después del nombre. Se utilizan comercialmente en numerosas aplicaciones, incluyendo alimentos, cosmética, farmacéutica, biomedicina, como agentes dispersantes, como disolventes, en ungüentos, en bases de óvulos, como excipientes de comprimidos y como laxantes. Algunos grupos específicos son lauromacrogoles, nonoxinoles, octoxinoles y poloxámeros.

Macrogol, MiraLax, GoLytely, Colace utilizado como laxante, es una forma de polietilenglicol. El nombre puede ir seguido de un número que representa el peso molecular medio (por ejemplo, macrogol 3350, macrogol 4000 o macrogol 6000).

Producción

Polietileno glicol 400, calidad farmacéutica

Polietileno glicol 4000, calidad farmacéutica

La producción de polietilenglicol se informó por primera vez en 1859. Tanto A. V. Lourenço como Charles Adolphe Wurtz aislaron de forma independiente productos que eran polietilenglicoles. El polietilenglicol se produce por la interacción del óxido de etileno con agua, etilenglicol u oligómeros de etilenglicol. La reacción es catalizada por catalizadores ácidos o básicos. El etilenglicol y sus oligómeros son preferibles como material de partida en lugar del agua, porque permiten la creación de polímeros con una baja polidispersidad (distribución estrecha del peso molecular). La longitud de la cadena del polímero depende de la proporción de reactivos.

HOCH₂CH₂OH + N(CH)₂CH₂O) → HO(CH)₂CH₂O)_n+1H

Dependiendo del tipo de catalizador, el mecanismo de polimerización puede ser catiónico o aniónico. El mecanismo aniónico es preferible porque permite obtener PEG con una baja polidispersidad. La polimerización del óxido de etileno es un proceso exotérmico. El sobrecalentamiento o la contaminación del óxido de etileno con catalizadores como álcalis u óxidos metálicos puede provocar una polimerización desbocada, que puede terminar en una explosión después de unas pocas horas.

El óxido de polietileno, o polietilenglicol de alto peso molecular, se sintetiza mediante polimerización en suspensión. Es necesario mantener en solución la cadena polimérica en crecimiento durante el proceso de policondensación. La reacción es catalizada por compuestos de organoelementos de magnesio, aluminio o calcio. Para evitar la coagulación de las cadenas poliméricas de la solución, se utilizan aditivos quelantes como la dimetilglioxima.

Los catalizadores alcalinos como el hidróxido de sodio (NaOH), el hidróxido de potasio (KOH) o el carbonato de sodio (Na₂CO₃) se utilizan para preparar peso polietilenglicol.