Poliaminooxidasa

Una poliaminooxidasa (PAO) es una flavoproteína enzimática que oxida un enlace carbono-nitrógeno en un grupo amino secundario de un donante de poliamina, utilizando oxígeno molecular como aceptor. La reacción generalizada de la PAO convierte tres sustratos (agua, oxígeno y una poliamina con grupos amino primarios y secundarios) en tres productos (peróxido de hidrógeno, un aminoaldehído y una amina primaria). Existen diferentes PAO con diferentes especificidades de sustrato en diferentes organismos. Los análisis filogenéticos sugieren que las PAO probablemente evolucionaron en eucariotas y se diversificaron mediante eventos de evolución divergente y duplicación génica, aunque algunos procariotas han adquirido PAO mediante transferencia horizontal de genes.

PAO conocido Reacciones

Substrate	Producto Amino-aldehído	Producto primario de amina	EC Identifier	KEGG Reacción
Spermine	3-aminopropanal	Spermidine	CE 1.5.3.16, CE 1.5.3.17	R09076
Spermidine	3-aminopropanal	Putrescine	CE 1.5.3.17	R09077
	4-aminobutanal	1,3-diaminopropano	CE 1.5.3.14	R01914
N1-acetylspermine	N-(3-acetamidopropyl)-4-aminobutanal	1,3-diaminopropano	CE 1.5.3.15	NA
	3-acetamidopropanal	Spermidine	CE 1.5.3.13, CE 1.5.3.17	R03899
N1,N12-diacetilspermina	3-acetamidopropanal	N1-acetylspermidine	CE 1.5.3.13	NA
N1-acetylspermidine	3-acetamidopropanal	Putrescine	CE 1.5.3.13, CE 1.5.3.17	R09074
N8-acetylspermidine	4-acetamidobutanal	1,3-diaminopropano	CE 1.5.3.15	R09075

Las estructuras de las PAO de maíz, levadura cervecera y ratones contienen un dominio de unión al sustrato y un dominio de unión al FAD que fija el cofactor FAD de forma no covalente. El sitio activo se encuentra en la interfaz de estos dominios.

Los sitios activos en las PAO varían, pero algunas características son esenciales. Los codones de aminoácidos del sitio activo más estrictamente conservados en los genes PAO son un residuo K en la posición 300 y un residuo aromático (F, Y o H) en la posición 403 (los números se refieren a las posiciones homólogas en la secuencia de ZmPAO1, una PAO presente en el maíz). K300 se une mediante enlaces de hidrógeno a una molécula de agua, que a su vez se une mediante enlaces de hidrógeno al átomo de nitrógeno catalítico N5 del FAD. En el maíz, este complejo modula el potencial redox y la velocidad de reoxidación del cofactor y puede participar en la estabilización del cofactor reducido o en la hidrólisis de la imina. El anillo aromático electrodenso en la posición 403 puede interactuar con grupos amino en el sustrato. Las interacciones débiles con otros residuos del sitio activo más variables intervienen en el posicionamiento de los sustratos.En el sitio activo, el FAD oxida la amina secundaria a una imina, que posteriormente es hidrolizada por el agua, produciendo un aminoaldehído y una amina primaria. El oxígeno molecular reoxida el FAD, generando peróxido de hidrógeno.

• Tres posibles mecanismos de oxidación de poliamina por FAD basados en la estructura del ratón N1-Acetylspermine Oxidase; la amina secundaria oxidada debe estar en el estado de carga neutro y desprotonado. Esta oxidación puede proceder por transferencia de hidrato (izquierda), abstracción radical (centro), o ataque nucleófilo con un cofactor covalentemente unido substrato intermedio (derecho). Los tres son igualmente plausibles dada la estructura y ninguno ha sido confirmado como el verdadero mecanismo.
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  Mecanismo de transferencia de Hydride de oxidación de poliamina
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  Mecanismo radical de oxidación de poliamina
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  Mecanismo Nucleofílico de oxidación de poliamina

Las PAO son fundamentales para el catabolismo de las poliaminas. Diferentes productos de reacción orgánica dan lugar a diferentes metabolitos con destinos distintos. Dado que todas las reacciones de las PAO liberan peróxido de hidrógeno, las PAO están vinculadas al metabolismo de las especies reactivas de oxígeno, que se solapa con las vías de muerte celular programada.El catabolismo de las poliaminas suele estar sobreexpresado en células tumorales de mamíferos. Las moléculas posteriores a la oxidación de las poliaminas desempeñan un papel en la proliferación celular. La espermidina es un precursor de la hipusina, que activa la isoforma 1 del factor de iniciación eucariota 5A (eIF5A), que permite la traducción del ARNm. La putrescina tiene efectos sobre el complejo 1 de mTOR y el factor de iniciación de la traducción eucariota 4E (eIF4FE). Por ello, múltiples fármacos anticancerígenos en diversas etapas de ensayos clínicos se dirigen a los PAO.En las plantas, el catabolismo de las poliaminas está estrechamente vinculado a las respuestas al estrés y a la maduración de los frutos.