Poda sináptica

La poda sináptica, una fase del desarrollo del sistema nervioso, es el proceso de eliminación de sinapsis que ocurre entre la primera infancia y el inicio de la pubertad en muchos mamíferos, incluidos los humanos. La poda comienza cerca del momento del nacimiento y continúa hasta bien entrada la veintena. Durante la poda de una sinapsis, tanto el axón como la dendrita se desintegran y mueren. Tradicionalmente se consideraba que la poda sináptica se completaba en el momento de la maduración sexual, pero los estudios de resonancia magnética han descartado esta idea.

El cerebro infantil se multiplicará por cinco en la edad adulta y alcanzará un tamaño final de aproximadamente 86 (± 8) mil millones de neuronas. Dos factores contribuyen a este crecimiento: el crecimiento de las conexiones sinápticas entre neuronas y la mielinización de las fibras nerviosas; sin embargo, el número total de neuronas permanece invariable. Después de la adolescencia, el volumen de las conexiones sinápticas vuelve a disminuir debido a la poda sináptica.

La poda está influida por factores ambientales y se cree que representa un aprendizaje.

Al nacer, las neuronas de las cortezas visual y motora tienen conexiones con el colículo superior, la médula espinal y la protuberancia. Las neuronas de cada corteza se podan de forma selectiva, dejando las conexiones que se establecen con los centros de procesamiento funcionalmente adecuados. Por lo tanto, las neuronas de la corteza visual podan las sinapsis con las neuronas de la médula espinal, y la corteza motora corta las conexiones con el colículo superior. Esta variación de la poda se conoce como poda axonal estereotipada a gran escala. Las neuronas envían largas ramas axonal a áreas objetivo apropiadas e inapropiadas, y las conexiones inapropiadas finalmente se podan.

Los eventos regresivos refinan la abundancia de conexiones, observada en la neurogénesis, para crear un circuito específico y maduro. La apoptosis y la poda son los dos métodos principales para cortar las conexiones no deseadas. En la apoptosis, la neurona muere y también se eliminan todas las conexiones asociadas con ella. En cambio, en la poda la neurona no muere, sino que se requiere la retracción de los axones de las conexiones sinápticas que no son funcionalmente apropiadas.

Se cree que el propósito de la poda sináptica es eliminar estructuras neuronales innecesarias del cerebro; a medida que el cerebro humano se desarrolla, la necesidad de comprender estructuras más complejas se vuelve mucho más pertinente, y se piensa que las asociaciones más simples formadas en la infancia son reemplazadas por estructuras complejas.

A pesar de que tiene varias connotaciones con la regulación del desarrollo cognitivo infantil, se piensa que la poda es un proceso de eliminación de neuronas que pueden haberse dañado o degradado con el fin de mejorar aún más la capacidad de "interconexión" de una zona determinada del cerebro. Además, se ha estipulado que el mecanismo no sólo funciona en relación con el desarrollo y la reparación, sino también como un medio para mantener continuamente una función cerebral más eficiente mediante la eliminación de neuronas por su eficiencia sináptica.

La poda asociada con el aprendizaje se conoce como poda de arbores terminales axónicas a pequeña escala. Los axones extienden arbores terminales axónicas cortas hacia las neuronas dentro de un área objetivo. Ciertas arbores terminales se podan por competencia. La selección de los arbores terminales podados sigue el principio de "úsalo o piérdelo" que se observa en la plasticidad sináptica. Esto significa que las sinapsis que se usan con frecuencia tienen conexiones fuertes, mientras que las sinapsis que se usan raramente se eliminan. Los ejemplos que se observan en los vertebrados incluyen la poda de terminales axónicas en la unión neuromuscular en el sistema nervioso periférico y la poda de las entradas de fibras trepadoras al cerebelo en el sistema nervioso central.

En el caso de los humanos, se ha observado la poda sináptica a través de la inferencia de diferencias en el número estimado de células gliales y neuronas entre niños y adultos, que difiere en gran medida en el núcleo talámico mediodorsal.

En un estudio realizado en 2007 por la Universidad de Oxford, los investigadores compararon ocho cerebros humanos recién nacidos con los de ocho adultos utilizando estimaciones basadas en el tamaño y la evidencia obtenida a partir del fraccionamiento estereológico. Demostraron que, en promedio, las estimaciones de las poblaciones de neuronas adultas eran un 41% inferiores a las de los recién nacidos en la región que midieron, el núcleo talámico mediodorsal.

Sin embargo, en términos de células gliales, los adultos tenían estimaciones mucho mayores que las de los recién nacidos: 36,3 millones en promedio en cerebros adultos, en comparación con 10,6 millones en las muestras de recién nacidos. Se cree que la estructura del cerebro cambia cuando se produce degeneración y deaferenciación en situaciones posnatales, aunque estos fenómenos no se han observado en algunos estudios. En el caso del desarrollo, es poco probable que las neuronas que están en proceso de pérdida a través de la muerte celular programada se reutilicen, sino que se reemplazan por nuevas estructuras neuronales o estructuras sinápticas, y se ha descubierto que esto ocurre junto con el cambio estructural en la materia gris subcortical.

La poda sináptica se clasifica por separado de los eventos regresivos que se observan durante las edades más avanzadas. Mientras que la poda del desarrollo depende de la experiencia, las conexiones deterioradas que son sinónimo de la vejez no lo son. La poda estereotipada puede compararse con el proceso de cincelar y moldear la piedra para formar una estatua. Una vez que la estatua está completa, el clima comenzará a erosionarla y esto representa la eliminación de conexiones independiente de la experiencia.

Todos los intentos de construir sistemas de inteligencia artificial que aprendan mediante la poda de conexiones que se encuentran en desuso tienen el problema de que cada vez que aprenden algo nuevo, olvidan todo lo que aprendieron antes. Dado que los cerebros biológicos siguen las mismas leyes de la física que las inteligencias artificiales, al igual que todos los objetos físicos, estos investigadores sostienen que si los cerebros biológicos aprendieran mediante la poda, se enfrentarían a los mismos problemas catastróficos de olvido. Esto se señala como un problema especialmente grave si se supone que el aprendizaje es parte de un proceso de desarrollo, ya que la retención de conocimientos anteriores es necesaria para los tipos de aprendizaje de desarrollo y, como tal, se sostiene que la poda sináptica no puede ser un mecanismo de desarrollo mental. Se sostiene que los tipos de aprendizaje de desarrollo deben utilizar otros mecanismos que no dependan de la poda sináptica.

Una teoría que explica por qué muchos cerebros sufren una poda sináptica cuando un ser humano u otro primate crece es que el mantenimiento de las sinapsis consume nutrientes que pueden ser necesarios en otras partes del cuerpo durante el crecimiento y la maduración sexual. Esta teoría presupone que no existe ninguna función mental de poda sináptica. La observación empírica de que los cerebros humanos se dividen en dos categorías distintas, una que reduce la densidad sináptica en un 41% aproximadamente mientras crece y otro tipo sinápticamente neoténico en el que hay muy poca o ninguna reducción de la densidad sináptica, pero no hay continuidad entre ellos, se puede explicar mediante esta teoría como una adaptación a fisiologías con diferentes necesidades nutricionales en las que un tipo necesita liberar nutrientes para atravesar la pubertad mientras que el otro puede madurar sexualmente mediante otras redirecciones de nutrientes que no implican la reducción del consumo de nutrientes por parte del cerebro. Esta teoría, que cita que la mayor parte de los costos de nutrientes en el cerebro se deben al mantenimiento de las células cerebrales y sus sinapsis, en lugar de a la activación en sí, explica la observación de que algunos cerebros parecen continuar podándose años después de la maduración sexual como resultado de que algunos cerebros tienen sinapsis más robustas, lo que les permite soportar años de descuido antes de que las espinas sinápticas finalmente se desintegren. Otra hipótesis que puede explicar la discontinuidad es la del espacio genético funcional limitado, restringido por el hecho de que la mayor parte del genoma humano necesita carecer de funciones específicas de secuencia para evitar demasiadas mutaciones perjudiciales, lo que predice que la evolución procede porque unas pocas de las mutaciones tienen grandes efectos, mientras que la mayoría de las mutaciones no tienen ningún efecto en absoluto.

Los tres modelos que explican la poda sináptica son la degeneración axonal, la retracción axonal y el desprendimiento axonal. En todos los casos, las sinapsis se forman por una terminal axonal transitoria y la eliminación de la sinapsis es causada por la poda axonal. Cada modelo ofrece un método diferente en el que se elimina el axón para eliminar la sinapsis. En la poda axonal a pequeña escala, se cree que la actividad neuronal es un regulador importante, pero el mecanismo molecular sigue sin estar claro. Se cree que las hormonas y los factores tróficos son los principales factores extrínsecos que regulan la poda axonal estereotipada a gran escala.

En Drosophila, se producen cambios importantes en el sistema nervioso durante la metamorfosis. La metamorfosis es desencadenada por la ecdisona y, durante este período, se produce una poda y reorganización extensa de la red neuronal. Por lo tanto, se teoriza que la poda en Drosophila se desencadena por la activación de los receptores de ecdisona. Los estudios de desnervación en la unión neuromuscular de los vertebrados han demostrado que el mecanismo de eliminación de axones se parece mucho a la degeneración walleriana. Sin embargo, la poda global y simultánea observada en Drosophila difiere de la poda del sistema nervioso de los mamíferos, que se produce localmente y a lo largo de múltiples etapas de desarrollo.

Las ramas axónicas se retraen de manera distal a proximal. Se cree que el contenido axónico retraído se recicla a otras partes del axón. El mecanismo biológico con el que se produce la poda axonal aún no está claro en el sistema nervioso central de los mamíferos. Sin embargo, la poda se ha asociado con moléculas de guía en ratones. Las moléculas de guía sirven para controlar la búsqueda de rutas axónicas a través de la repulsión y también para iniciar la poda de conexiones sinápticas exuberantes. Los ligandos de semaforina y los receptores neuropilinas y plexinas se utilizan para inducir la retracción de los axones e iniciar la poda del haz infrapiramidal (IPB) y del septo hipocampo. Se ha descubierto que la poda estereotipada de las proyecciones hipocampales está significativamente alterada en ratones que tienen un defecto de Plexin-A3. Específicamente, los axones que están conectados a un objetivo transitorio se retraerán una vez que los receptores de Plexin-A3 sean activados por ligandos de semaforina de clase 3. En la IPB, la expresión del ARNm de Sema3F está presente en el hipocampo antes del nacimiento, se pierde después del nacimiento y regresa al estrato oriens. Casualmente, la poda de IPB se inicia aproximadamente al mismo tiempo. En el caso de las proyecciones septales del hipocampo, la expresión del ARNm de Sema3A fue seguida por el inicio de la poda después de 3 días. Esto sugiere que la poda se desencadena una vez que el ligando alcanza los niveles de proteína umbral dentro de unos días después de la expresión de ARNm detectable. La poda de axones a lo largo del tracto corticoespinal visual (CST) es defectuosa en mutantes de neuropilina-2 y ratones mutantes dobles de plexina-A3 y plexina-A4. Sema3F también se expresa en la médula espinal dorsal durante el proceso de poda. No se observa ningún defecto de poda motora del CST en estos mutantes.

También se ha observado una poda estereotipada en la adaptación de las ramas axónicas sobreextendidas a partir de la formación de la retinotopía. Se ha descubierto que la efrina y los receptores de efrina, Eph, regulan y dirigen las ramas axónicas de la retina. Se ha descubierto que la señalización hacia delante entre la efrina-A y la EphA, a lo largo del eje anteroposterior, inhibe la formación de ramas axónicas de la retina posteriores a una zona terminal. La señalización hacia delante también promueve la poda de los axones que han llegado a la zona terminal. Sin embargo, sigue sin estar claro si el mecanismo de retracción observado en la poda de IPB se aplica a los axones de la retina.

Se ha descubierto que la señalización inversa entre las proteínas efrina-B y sus receptores de tirosina quinasas Eph inicia el mecanismo de retracción en el IPB. Se ha observado que la efrina-B3 transduce señales inversas dependientes de la fosforilación de tirosina en los axones del hipocampo que desencadenan la poda del exceso de fibras IPB. La vía propuesta implica la expresión de EphB en la superficie de las células diana, lo que da como resultado la fosforilación de tirosina de la efrina-B3. La unión subsiguiente de la efrina-B3 a la proteína adaptadora citoplasmática, Grb4, conduce al reclutamiento y la unión de Dock180 y las quinasas activadas por p21 (PAK). La unión de Dock180 aumenta los niveles de Rac-GTP, y la PAK media la señalización descendente de Rac activo que conduce a la retracción del axón y la poda final.

Las imágenes con lapso de tiempo de axones en retracción en las uniones neuromusculares de ratones han demostrado que el desprendimiento axonal es un posible mecanismo de poda. El axón en retracción se movió en un orden de distal a proximal y se parecía a la retracción. Sin embargo, hubo muchos casos en los que se desprendieron restos a medida que los axones se retraían. Los restos, llamados axosomas, contenían los mismos orgánulos que se ven en los bulbos unidos al extremo de los axones y se encontraron comúnmente cerca de los bulbos. Esto indica que los axosomas se derivan de los bulbos. Además, los axosomas no tenían citoplasmas densos en electrones ni mitocondrias alteradas, lo que indica que no se formaron a través de la degeneración walleriana.

Se ha sugerido que la poda sináptica tiene un papel en la patología de los trastornos del desarrollo neurológico, como la esquizofrenia, así como en el trastorno del espectro autista.

La microglía ha sido implicada en la poda sináptica, ya que tiene funciones tanto en la respuesta inmune como macrófagos, así como en el mantenimiento neuronal y la plasticidad sináptica en el SNC durante el desarrollo fetal, el desarrollo postnatal temprano y la adolescencia, en la que engullen sinapsis innecesarias o redundantes a través de fagocitosis. Se ha observado específicamente que la absorción y captación de sinapsis microgliales está regulada positivamente en los sinaptosomas aislados de pacientes varones con esquizofrenia en comparación con controles sanos, lo que sugiere una poda sináptica inducida por microglía regulada positivamente en estos individuos. También se ha observado que la poda sináptica mediada por la microglía aumenta durante la adolescencia tardía y la adultez temprana, lo que también podría explicar la edad de aparición de la esquizofrenia, que a menudo se informa en esta etapa del desarrollo (finales de la adolescencia y principios de los 20 años en los hombres, y mediados y finales de los 20 años en las mujeres). Se ha descubierto que el fármaco minociclina, un antibiótico tetraciclínico semisintético que penetra en el cerebro, revierte en cierta medida estos cambios producidos en los sinaptosomas de los pacientes al regular negativamente la poda sináptica.

Los genes del locus del componente 4 del complemento (C4) del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH), que codifican factores del complemento, también se han relacionado con el riesgo de esquizofrenia a través de estudios de ligamiento genético. El hecho de que algunos de estos factores del complemento estén involucrados en la señalización durante la poda sináptica también parece sugerir que el riesgo de esquizofrenia puede estar relacionado con la poda sináptica. En concreto, se ha descubierto que los factores del complemento C1q y C3 tienen un papel en la poda sináptica mediada por la microglía. También se ha descubierto que los portadores de variantes de riesgo C4 están relacionados con este tipo de sobrepoda sináptica en la microglía. El mecanismo propuesto para esta interacción es el aumento de la deposición del factor del complemento C3 en los sinaptosomas como consecuencia del aumento de la expresión de C4A en estos portadores de variantes de riesgo.

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