Plectina
La Plectina es una proteína gigante que se encuentra en casi todas las células de los mamíferos y que actúa como enlace entre los tres componentes principales del citoesqueleto: microfilamentos de actina, microtúbulos y filamentos intermedios. Además, la plectina une el citoesqueleto a las uniones que se encuentran en la membrana plasmática que conectan estructuralmente diferentes células. Al mantener unidas estas diferentes redes, la plectina desempeña un papel importante en el mantenimiento de la integridad mecánica y las propiedades viscoelásticas de los tejidos.
Estructura
La plectina puede existir en las células como varias isoformas empalmadas alternativamente, todas ellas de alrededor de 500 kDa y >4000 aminoácidos. Se cree que la estructura de la plectina es un dímero que consta de una espiral central de hélices alfa que conectan dos grandes dominios globulares (uno en cada extremo). Estos dominios globulares son responsables de conectar la plectina con sus diversos objetivos citoesqueléticos. El dominio carboxi-terminal está formado por 6 regiones repetidas altamente homólogas. Se sabe que el subdominio entre las regiones cinco y seis de este dominio se conecta a los filamentos intermedios citoqueratina y vimentina. En el extremo opuesto de la proteína, en el dominio N-terminal, se ha definido una región encargada de unirse a la actina. En 2004, se determinó en ratones la estructura cristalina exacta de este dominio de unión a actina (ABD) y se demostró que estaba compuesto por dos dominios de homología de calponina (CH). La plectina se expresa en casi todos los tejidos de los mamíferos. En el músculo cardíaco y el músculo esquelético, la plectina se localiza en entidades especializadas conocidas como discos Z. La plectina se une a varias proteínas, incluidas vinculina, DES, actina, fodrina, proteínas asociadas a microtúbulos, laminina B nuclear, SPTAN1, vimentina e ITGB4.
Función
Los estudios que emplean un ratón knockout para plectina han arrojado luz sobre las funciones de la plectina. Las crías murieron 2 o 3 días después del nacimiento y estos ratones exhibieron marcadas anomalías en la piel, incluida la degeneración de los queratinocitos. Los tejidos del músculo esquelético y cardíaco también se vieron significativamente afectados. Los discos intercalados cardíacos se desintegraron y los sarcómeros tenían forma irregular, y también se observó acumulación intracelular de haces miofibrilares aislados aberrantes y componentes del disco Z. La expresión de vinculina en las células musculares estaba sorprendentemente disminuida. Mediante el uso de microscopía inmunoelectrónica de oro, experimentos de inmunotransferencia e inmunofluorescencia, se ha descubierto que la plectina se asocia con los tres componentes principales del citoesqueleto. En el músculo, la plectina se une a la periferia de los discos Z y, junto con la proteína del filamento intermedio desmina, puede formar enlaces laterales entre los discos Z vecinos. Esta interacción entre los filamentos intermedios de plectina y desmina también parece facilitar la estrecha asociación de miofibrillas y mitocondrias, tanto en los discos Z como a lo largo del resto del sarcómero. La plectina también funciona para unir el citoesqueleto a las uniones intercelulares, como los desmosomas y los hemidesmosomas, que unen redes de filamentos intermedios entre las células. Se ha revelado que la plectina se localiza en los desmosomas y los estudios in vitro han demostrado que puede formar puentes entre la proteína del desmosoma, la desmoplaquina y los filamentos intermedios. En los hemidesmosomas, se ha demostrado que la plectina interactúa con las subunidades de integrina β4 de la placa de hemidesmosoma y funciona en forma de abrazadera para unir la citoqueratina del filamento intermedio a la unión.
Importancia clínica
Las mutaciones en PLEC se han asociado con epidermólisis ampollosa simple con distrofia muscular. Recientemente se ha propuesto una variante sin sentido de PLEC como causa de fibrilación auricular en algunas poblaciones. También se observó no compactación aislada del ventrículo izquierdo que acompaña a la epidermólisis ampollosa simple con distrofia muscular. La plectina se ha propuesto como biomarcador del cáncer de páncreas. Aunque normalmente es una proteína citoplasmática, la plectina se expresa en la membrana celular en el adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC) y, por lo tanto, puede usarse para atacar las células PDAC.