Plakofilina-2

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La placofilina-2 es una proteína codificada por el gen PKP2 en humanos. La placofilina-2 se expresa en la piel y el músculo cardíaco, donde une las cadherinas con los filamentos intermedios del citoesqueleto. En el músculo cardíaco, la placofilina-2 se encuentra en las estructuras desmosómicas ubicadas dentro de los discos intercalados. Se ha demostrado que las mutaciones en PKP2 son causales de miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho.

Estructura

Se han identificado dos variantes de empalme del gen PKP2. La primera tiene un peso molecular de 97,4 kDa (881 aminoácidos) y la segunda, de 92,7 kDa (837 aminoácidos). Un pseudogén procesado con alta similitud con este locus se ha mapeado en el cromosoma 12p13.La placofilina-2 pertenece a la familia de las repeticiones de armadillo y las placofilinas. Las placofilinas contienen nueve dominios centrales de repetición de armadillo conservados, flanqueados por dominios N-terminales y C-terminales. Se han identificado transcripciones empalmadas alternativamente que codifican isoformas proteicas.La placofilina 2 se localiza en los desmosomas y núcleos celulares y se une a la placoglobina, la desmoplaquina y las cadherinas desmosómicas a través del dominio de cabeza N-terminal.

Función

La placofilina 2 une las cadherinas a los filamentos intermedios del citoesqueleto. En los cardiomiocitos, la placofilina 2 se encuentra en las estructuras desmosómicas dentro de los discos intercalados, que unen las membranas sarcolemales adyacentes. La proteína desmosómica, la desmoplaquina, es el componente principal de la placa que ancla los filamentos intermedios al sarcolema por su extremo C-terminal e indirectamente a las cadherinas sarcolemales por su extremo N-terminal, facilitado por la placoglobina y la placofilina 2. La placofilina es necesaria para la localización y el contenido normal de la desmoplaquina en los desmosomas, lo que puede deberse en parte al reclutamiento de la proteína quinasa C alfa a la desmoplaquina.La ablación de PKP2 en ratones altera gravemente la morfogénesis cardíaca normal. Los ratones mutantes presentan letalidad embrionaria y presentan deficiencias en la formación de uniones adherentes en cardiomiocitos, incluyendo la disociación de la desmoplaquina y la formación de agregados granulares citoplasmáticos alrededor del día embrionario 10,5-11. Otras malformaciones incluyeron reducción de la trabeculación, desorganización del citoesqueleto y rotura de la pared cardíaca. Estudios posteriores demostraron que la coordinación de la placofilina-2 con la E-cadherina es necesaria para localizar correctamente RhoA en las primeras etapas del reordenamiento del citoesqueleto de actina, a fin de acoplar adecuadamente el ensamblaje de las uniones adherentes a la translocación de los precursores de los desmosomas en las uniones intercelulares recién formadas.Con el tiempo, se ha demostrado que la placofilina-2 es más que un simple componente de las uniones intercelulares; más bien, las placofilinas se están convirtiendo en andamios versátiles para diversas vías de señalización que modulan de forma más global diversas actividades celulares. Se ha demostrado que la placofilina-2 se localiza en los núcleos, además de en las placas desmosómicas del citoplasma. Estudios han demostrado que la placofilina-2 se encuentra en el nucleoplasma, formando un complejo en la holoenzima de la ARN polimerasa III con la subunidad más grande de la ARN polimerasa III, denominada RPC155.Existen datos que respaldan la interacción molecular entre la placofilina-2 y las proteínas implicadas en las uniones mecánicas de los cardiomiocitos, incluyendo la conexina 43, el componente principal de las uniones intercelulares cardíacas en hendidura; el canal de sodio dependiente de voltaje Na(V)1.5 y su subunidad interaccionante, la anquirina G; y el K(ATP). La disminución de la expresión de placofilina-2 a través de ARNi provoca una disminución y redistribución de la proteína conexina 43, así como una disminución del acoplamiento de cardiomiocitos adyacentes. Estudios también demostraron que GJA1 y la placofilina-2 son componentes del mismo complejo biomolecular. La placofilina-2 también se asocia con Na(V)1.5, y la inhibición de la placofilina-2 en los cardiomiocitos altera las propiedades de la corriente de sodio, así como la velocidad de propagación del potencial de acción. También se ha demostrado que la placofilina-2 se asocia con un componente importante del complejo Na(V)1.5, la anquirina G, y la pérdida de anquirina G mediante la regulación negativa del ARNi localizó incorrectamente la placofilina-2 y la conexina 43 en las células cardíacas, lo que se coordinó con una disminución del acoplamiento eléctrico celular y de la fuerza de adhesión. Estos estudios fueron respaldados por una investigación en un modelo murino con una mutación nula heterocigótica en PKP2, que mostró una disminución de la amplitud de Na(V)1.5, así como un cambio en la activación y la cinética; la exposición farmacológica también indujo arritmias ventriculares. Estos hallazgos respaldan aún más la idea de que los desmosomas interactúan con los canales de sodio en el corazón y sugieren que el riesgo de arritmias en pacientes con mutaciones en PKP2 podría revelarse mediante la exposición farmacológica. La evidencia también ha demostrado que la placofilina-2 se une a la subunidad del canal K(ATP), Kir6.2, y que en cardiomiocitos de ratones con haploinsuficiencia de PKP2, la densidad de corriente del canal K(ATP) fue aproximadamente un 40 % menor y la heterogeneidad regional de los canales K(ATP) se vio alterada, lo que sugiere que la placofilina-2 interactúa con K(ATP) y media la comunicación cruzada entre las uniones intercelulares y la excitabilidad de la membrana.

Significado clínico

Las mutaciones en PKP2 se han asociado, se ha demostrado que causan y se consideran comunes en la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, que se caracteriza por el reemplazo fibroadiposo de cardiomiocitos, taquicardia ventricular y muerte súbita cardíaca. Se estima que el 70 % de todas las mutaciones asociadas con la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho se encuentran en el gen PKP2. En general, estas mutaciones parecen alterar el ensamblaje y la estabilidad de los desmosomas. Estudios mecanísticos han demostrado que ciertas mutaciones en PKP2 provocan inestabilidad de la proteína placofilina-2 debido a una mayor degradación mediada por calpaína.Se han identificado marcadores específicos y sensibles de portadores de mutaciones de PKP2 y placoglobina en la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho, incluyendo inversiones de la onda T, anomalías del movimiento de la pared del ventrículo derecho y extrasístoles ventriculares. Además, el análisis inmunohistoquímico de las proteínas que componen los desmosomas de los cardiomiocitos ha demostrado ser un indicador diagnóstico altamente sensible y específico.La caracterización clínica y genética de la miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho se encuentra actualmente bajo intensa investigación para comprender la penetración asociada con las mutaciones de PKP2, así como otros genes que codifican proteínas desmosómicas, en la progresión y el pronóstico de la enfermedad.También se observó que las mutaciones de PKP2 coexistían con canalopatías de sodio en pacientes con síndrome de Brugada.

Además, se encontró placofilina-2 en las uniones adherentes de los tumores mixomatosos cardíacos analizados, y no se encontró en pacientes con mixomatosos no cardíacos, lo que sugiere que la placofilina-2 podría servir como un marcador valioso en el diagnóstico clínico de los mixomatosos cardíacos.

Interacciones

Se ha demostrado que la PKP2 interactúa con:
  • ankyrin G,
  • beta catenin,
  • desmocollin 1,
  • desmocollin 2,
  • desmoglein 1,
  • desmoglein 2,
  • Desmoplakin,
  • anexo 43,
  • plakoglobina,
  • Kir6.2, y
  • SCN5A.

Véase también

  • Síndrome de fragilidad cutánea

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