PITX2

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El factor de transcripción homeodominio 2 de tipo par, también conocido como homeobox hipofisario 2, es una proteína que, en los humanos, está codificada por el gen PITX2.

Función

Este gen codifica un miembro de la familia homeobox RIEG/PITX, perteneciente a la clase bicoid de proteínas homeodominio. Esta proteína actúa como factor de transcripción y regula la expresión del gen de la procolágeno lisil hidroxilasa. Participa en el desarrollo de los ojos, los dientes y los órganos abdominales. Actúa como regulador transcripcional, involucrado en la actividad basal y hormonal de la prolactina. Una proteína similar presente en otros vertebrados participa en la determinación de la asimetría izquierda-derecha durante el desarrollo. Se han identificado tres variantes de transcripción que codifican isoformas distintas para este gen.Pitx2 es responsable del establecimiento del eje izquierdo-derecho, el desarrollo asimétrico del corazón, los pulmones y el bazo, la torsión del intestino y el estómago, así como el desarrollo de los ojos. Una vez activado, Pitx2 se expresará localmente en el mesodermo lateral izquierdo, el corazón tubular y el intestino temprano, lo que conduce al desarrollo asimétrico de los órganos y a la formación de bucles en el intestino. Cuando se elimina Pitx2, la morfogénesis irregular de los órganos resulta en el lado izquierdo. Pitx2 se expresa lateralmente a la izquierda, controlando la morfología de los órganos viscerales izquierdos. La expresión de Pitx2 está controlada por un potenciador intrónico, ASE y Nodal. Parece que mientras Nodal controla la expresión craneal de Pitx2, ASE controla la expresión izquierda-derecha de Pitx2, lo que conduce al desarrollo asimétrico de los órganos viscerales del lado izquierdo, como el bazo y el hígado. En conjunto, Pitx2 actúa primero para prevenir la apoptosis de los músculos extraoculares y luego como programador miogénico de las células musculares extraoculares. También se han realizado estudios que muestran diferentes isoformas del factor de transcripción: Pitx2a, Pitx2b y Pitx2c, cada una con funciones distintas y no superpuestas.Estudios han demostrado que, en embriones de pollo, Pitx2 es un regulador directo de cVg1, un factor de crecimiento homólogo al GDF1 de mamíferos. cVg1 es una señal beta del factor de crecimiento transformante que se expresa posteriormente, antes de la formación de las capas germinales del embrión. La regulación de cVg1 por Pitx2 es esencial tanto durante el desarrollo embrionario normal como durante el establecimiento de la polaridad en gemelos creados por división experimental de un único embrión original. Se ha demostrado que Pitx2 es esencial para la regulación positiva de cVg1 mediante la unión de potenciadores y es necesario para la expresión adecuada de cVg1 en la zona marginal posterior. La expresión de cVg1 en la PMZ es, a su vez, necesaria para el desarrollo adecuado de la línea primitiva. La inactivación experimental del gen PITX2 se asocia con la posterior regulación positiva de Pitx1, que es capaz de compensar parcialmente la pérdida de Pitx2. La capacidad de Pitx2 para regular la polaridad del embrión podría ser responsable de la capacidad de los polluelos en desarrollo para establecer la polaridad adecuada en embriones creados mediante cortes realizados incluso en la etapa de blastodermo.Pitx2 desempeña un papel en la miogénesis de las extremidades. Pitx2 puede determinar el desarrollo y la activación del gen MyoD (el gen responsable de la miogénesis esquelética). Estudios han demostrado que la expresión de Pitx2 ocurre antes de que MyoD se exprese en los músculos. Estudios posteriores muestran que Pitx2 se recluta directamente para actuar sobre el potenciador central de MyoD y, por lo tanto, dirigir la expresión de dicho gen. Pitx2 se encuentra en una vía paralela con Myf5 y Myf6, ya que ambas vías afectan la expresión de MyoD. Sin embargo, en ausencia de la vía paralela, Pitx2 puede continuar activando los genes MyoD. La expresión de Pitx2 preserva la expresión del gen MyoD y continúa expresando este gen para la miogénesis de las extremidades. No obstante, la vía de Pitx2 depende de PAX3 y requiere este gen para activar la miogénesis de las extremidades. Estudios respaldan este hallazgo, ya que en ausencia de PAX3, existe un déficit de expresión de Pitx2 y, por lo tanto, MyoD no se expresa en la miogénesis de las extremidades. Por lo tanto, se demuestra que el gen Pitx2 se encuentra aguas abajo de Pax3 y actúa como intermediario entre Pax3 y MyoD. En conclusión, Pitx2 desempeña un papel fundamental en la miogénesis de las extremidades.Las isoformas de Pitx2 se expresan de forma sexualmente dimórfica durante el desarrollo gonadal de la rata.Se ha demostrado que la expresión de Pitx2 es importante para el desarrollo normal de la glándula pituitaria anterior. Estudios con embriones de ratón establecieron que la expresión de Pitx2 es necesaria de manera dependiente de la dosis. Ratones con una mutación nula homocigótica del gen Pitx2 mostraron que no es necesario para la formación inicial de la pituitaria, pero sí para un mayor desarrollo. Compañeros de camada de homocigotos normales, Pitx2+/+, versus homocigotos nulos, Pitx2-/-, en el día embrionario 10.5 proporcionaron una comparación de diferentes tamaños de bolsa y tipos de células. Los ratones con el gen nulo homocigótico tenían una bolsa más pequeña y el crecimiento y la diferenciación de las células mesenquimales se detuvieron. Mientras que los embriones con una mutación hipomórfica, Pitx2neo/+, del gen se consideraron morfológicamente normales. Junto con la expansión pituitaria normal, Pitx2 es necesario para la expresión normal de los genes de transcripción celular de las hormonas producidas en la pituitaria anterior. De las cuales son la hormona luteinizante (LH), la hormona folículo estimulante (FSH), la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH), la hormona del crecimiento (GH) y la hormona estimulante de la tiroides (TSH). Un estudio realizado usando ratones Pitx2neo/neo en el día 1 postnatal, encontró que las transcripciones de genes hormonales para LH beta (LHb) y FSH beta (FSHb), y el receptor de GnRH (GnRHR) estaban casi ausentes o casi abolidos, respectivamente. Mientras que los genes de transcripción para las células productoras de GH y TSH, y el receptor de la hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRHR) de ratones homocigotos Pitx2neo estaban moderadamente reducidos. Un análisis posterior de los factores de transcripción, Gata2, Egr1 y SF1, implicados en la diferenciación de LHb y FSHb encontró una reducción o ausencia de ellos en ratones Pitx2neo/neo. Los factores de transcripción, Prop1 y Pit1, que controlan el desarrollo de células productoras de GH y TSH, también fueron estudiados en ratones homocigotos Pitx2neo pero solo la expresión de Pit1 estaba reducida. Una reducción o ausencia de los factores de transcripción de las células gonadotropinas de la hipófisis anterior conduce a la pérdida de la función completa de las células hipofisarias.

Significado clínico

Las mutaciones en este gen se asocian con el síndrome de Axenfeld-Rieger (SRA), el síndrome de iridogoniodisgénesis (IGDS) y casos esporádicos de anomalía de Peters. Esta proteína participa en la diferenciación terminal de los fenotipos de células somatotropas y lactotropas.Pitx2 se sobreexpresa en muchos tipos de cáncer. Por ejemplo, el cáncer de tiroides, de ovario y de colon presentan niveles más altos de Pitx2 en comparación con los tejidos no cancerosos. Los científicos especulan que las células cancerosas activan incorrectamente Pitx2, lo que provoca una proliferación celular descontrolada. Esto concuerda con la función de Pitx2 en la regulación de los genes reguladores del crecimiento ciclina D2, ciclina D1 y C-Myc.En el cáncer renal, Pitx2 regula la expresión de ABCB1, un transportador multifármaco, uniéndose a la región promotora de ABCB1. El aumento de la expresión de Pitx2 en células de cáncer renal se asocia con un aumento de la expresión de ABCB1. Por lo tanto, las células de cáncer renal que sobreexpresan ABCB1 presentan una mayor resistencia a los agentes quimioterapéuticos. En experimentos donde se redujo la expresión de Pitx2, las células de cáncer renal presentaron una menor proliferación celular y una mayor susceptibilidad al tratamiento con doxorrubicina, lo cual concuerda con otros resultados.En el carcinoma escamocelular de esófago (CECE) humano, la expresión de Pitx2 se encuentra sobreexpresada en comparación con las células escamosas esofágicas normales. Además, una mayor expresión de Pitx2 se correlaciona positivamente con la agresividad clínica del CECE. Asimismo, los pacientes con CECE con alta expresión de Pitx2 no respondieron tan bien a la quimiorradioterapia (QRT) definitiva en comparación con los pacientes con CECE con baja expresión de Pitx2. Por lo tanto, los médicos podrían usar la expresión de Pitx2 para predecir la respuesta de los pacientes con CECE al tratamiento oncológico.En las cardiopatías congénitas, las mutaciones heterocigotas en Pitx2 se han relacionado con el desarrollo de la tetralogía de Fallot, defectos del tabique ventricular, defectos del tabique auricular, transposición de grandes arterias y defecto de los cojinetes endocárdicos (ECD). Las mutaciones del gen Pitx2 se generan mediante empalme alternativo. La isoforma de Pitx2, importante para la cardiogénesis, es Pitx2c. La falta de expresión de esta isoforma en particular se correlaciona con estos defectos congénitos. Las mutaciones en Pitx2 reducen significativamente la actividad transcripcional de Pitx2 y la activación sinérgica entre Pitx2 y NKX2 (también importante para el desarrollo del corazón). El amplio espectro fenotípico debido a la mutación de Pitx2 puede atribuirse a diversos factores, entre ellos: diferentes antecedentes genéticos, modificadores epigenéticos y penetrancia retardada/completa. La mutación de Pitx2 no se define como la causa de estos defectos cardíacos congénitos, pero actualmente se percibe como un factor de riesgo para su desarrollo.Estudios también han demostrado que Pitx2 desempeña un papel oncogénico correlacionado con pacientes con adenocarcinoma de pulmón (LUAD). Pitx2 se sobreexpresó en LUAD en comparación con tejidos normales adyacentes y se ha reportado que aumenta los estadios clínicos del carcinoma y disminuye la supervivencia. Los pacientes con LUAD que presentaron niveles más altos de Pitx2 tuvieron una tasa de supervivencia general menor en comparación con aquellos con niveles más bajos de Pitx2. El gen Pitx2 desempeña un papel en el adenocarcinoma de pulmón que depende de la activación de la vía de señalización Wnt/β-catenina. Al analizar los hallazgos experimentales de esta vía de señalización Wnt/β-catenina, un conjunto de datos de TCGA mostró que Pitx2 tenía una correlación positiva con WNT3A. Estos resultados sugieren que Pixx2 se une directamente a la región promotora de WNT3A, lo que mejora la transcripción de WNT3A. Se ha reportado que esta regulación transcripcional de WNT3A promueve la migración y el proceso de infiltración de LUAD, lo que puede empeorar el pronóstico de los pacientes con LUAD. La inhibición experimental de Pixt2 suprimió el crecimiento tumoral de LUAD; esto respalda la afirmación de que Pixt2 está asociado con la tumorogénesis de cánceres, específicamente en el adenocarcinoma de pulmón. Estos resultados sugieren que Pitx2 podría tener el potencial de servir como biomarcador para pacientes con LUAD.

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, que es de dominio público.

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