Pirrol

El pirrol es un compuesto orgánico aromático heterocíclico, un anillo de cinco miembros con la fórmula C ₄H₄NH. Es un líquido volátil incoloro que se oscurece fácilmente al exponerse al aire. Los derivados sustituidos también se denominan pirroles, por ejemplo, N-metilpirrol, C₄H₄NCH₃. El porfobilinógeno, un pirrol trisustituido, es el precursor biosintético de muchos productos naturales como el hemo.

Los pirroles son componentes de macrociclos más complejos, incluidos los porfirinógenos y los productos derivados de ellos, incluidas las porfirinas de hemo, las clorinas, las bacterioclorinas y las clorofilas.

Propiedades

El pirrol es un líquido volátil incoloro que se oscurece rápidamente al exponerse al aire y, por lo general, se purifica por destilación inmediatamente antes de su uso. El pirrol tiene un olor a nuez. El pirrol es un heterociclo aromático de 5 miembros, como el furano y el tiofeno. A diferencia del furano y el tiofeno, tiene un dipolo en el que el extremo positivo se encuentra del lado del heteroátomo, con un momento dipolar de 1,58 D. En CDCl₃, tiene desplazamientos químicos de 6,68 (H2, H5) y 6.22 (H3, H4). El pirrol es una base extremadamente débil para una amina, con un ácido conjugado pK_a de −3,8. El catión de pirrolio termodinámicamente más estable (C₄H₆N⁺) se forma por protonación en la posición 2. La sustitución del pirrol con sustituyentes alquilo proporciona una molécula más básica; por ejemplo, el tetrametilpirrol tiene un ácido conjugado pK_a de +3,7. El pirrol también es débilmente ácido en la posición N–H, con un pK_a de 16,5. Como ácido de Lewis con enlaces de hidrógeno, se clasifica como un ácido duro y el modelo ECW enumera sus parámetros ácidos como E_A = 1,38 y C_A = 0,68.

Historia

El pirrol fue detectado por primera vez por F. F. Runge en 1834, como componente del alquitrán de hulla. En 1857, se aisló del pirolizado de hueso. Su nombre proviene del griego pyrrhos (πυρρός, “ rojizo, ardiente”), por la reacción utilizada para detectarlo: el color rojo que imparte a la madera cuando se humedece con ácido clorhídrico.

Ocurrencia en la naturaleza

Heme b

El pirrol en sí no se produce de forma natural, pero muchos de sus derivados se encuentran en una variedad de cofactores y productos naturales. Las moléculas comunes producidas naturalmente que contienen pirroles incluyen vitamina B12, pigmentos biliares como bilirrubina y biliverdina, y porfirinas de hemo, clorofila, clorinas, bacterioclorinas y porfirinógenos. Otros metabolitos secundarios que contienen pirrol incluyen PQQ, makaluvamina M, rianodina, rhazinilam, lamellarin, prodigiosin, myrmicarin y sceptrin. La síntesis de hemina que contiene pirrol, sintetizada por Hans Fischer, fue reconocida con el Premio Nobel.

El pirrol es un componente del humo del tabaco y puede contribuir a sus efectos tóxicos.

Síntesis

El pirrol se prepara industrialmente mediante el tratamiento de furano con amoníaco en presencia de catalizadores ácidos sólidos, como SiO2 y Al2O3.

El pirrol también se puede formar por deshidrogenación catalítica de pirrolidina.

Rutas de laboratorio

Se han descrito varias síntesis del anillo de pirrol.

Síntesis de pirrol de Hantzsch

La síntesis de pirrol de Hantzsch es la reacción de β-cetoésteres (1) con amoníaco (o aminas primarias) y α-halocetonas (2) para dar pirroles sustituidos (3).

Síntesis de pirrol de Knorr

La síntesis de pirrol de Knorr implica la reacción de una α-aminocetona o un α-amino-β-cetoéster con un compuesto de metileno activado. El método implica la reacción de una α-aminocetona (1) y un compuesto que contiene un grupo metileno α (unido al carbono siguiente a) un grupo carbonilo (2).

Síntesis de pirrol de Paal-Knorr

En la síntesis de pirrol de Paal-Knorr, un compuesto de 1,4-dicarbonilo reacciona con amoníaco o una amina primaria para formar un pirrol sustituido.

Reacción de Van Leusen

La reacción de Van Leusen se puede utilizar para formar pirroles mediante la reacción de isocianuro de tosilmetilo (TosMIC) con una enona en presencia de una base, en una adición de Michael. Una ciclación de 5-endo luego forma el anillo de 5 miembros, que reacciona para eliminar el grupo tosilo. El último paso es la tautomerización al pirrol.

Síntesis de Barton-Zard

La síntesis de Barton-Zard procede de manera similar a la síntesis de Van Leusen. Un isocianoacetato reacciona con un nitroalqueno en una adición 1,4, seguida de una ciclación 5-endo-dig, eliminación del grupo nitro y tautomerización.

Síntesis de pirrol Piloty-Robinson

Los materiales de partida en la síntesis de pirrol de Piloty-Robinson, llamada así por Gertrude y Robert Robinson y Oskar Piloty, son dos equivalentes de un aldehído y una hidracina. El producto es un pirrol con sustituyentes en las posiciones 3 y 4. El aldehído reacciona con la diamina a una di-imina intermedia (R−C=N−N=C−R). En el segundo paso, tiene lugar un reordenamiento [3,3]-sigmatrópico entre. La adición de ácido clorhídrico conduce al cierre del anillo y la pérdida de amoníaco para formar el pirrol. El mecanismo fue desarrollado por los Robinson.

En una modificación, el propionaldehído se trata primero con hidrazina y luego con cloruro de benzoílo a altas temperaturas y con la ayuda de irradiación de microondas:

Rutas basadas en cicloadición

Los pirroles con múltiples sustituyentes se obtienen a partir de la reacción de münchnonas y alquinos. El mecanismo de reacción implica la cicloadición 1,3-dipolar seguida de la pérdida de dióxido de carbono por un proceso retro-Diels-Alder. Se pueden realizar reacciones similares utilizando azalactonas.

Los pirroles se pueden preparar mediante la ciclación catalizada por plata de alquinos con isonitrilos, donde R² es un grupo atractor de electrones y R¹ es un alcano, grupo arilo o éster. También se han visto ejemplos de alquinos disustituidos que forman el pirrol deseado con un rendimiento considerable. Se propone que la reacción proceda a través de un intermedio de acetiluro de plata. Este método es análogo a la química de clics de azida-alquino utilizada para formar azoles.

Otros métodos

Una ruta sintética al pirrol implica la descarboxilación del mucato de amonio, la sal de amonio del ácido múcico. La sal generalmente se calienta en una configuración de destilación con glicerol como solvente.

Biosíntesis de pirroles

La biosíntesis de novo de los anillos de pirrol comienza con el ácido aminolevulínico (ALA), que se sintetiza a partir de glicina y succinil-CoA. La ALA deshidratasa cataliza la condensación de dos moléculas de ALA a través de una síntesis de anillo tipo Knorr para formar porfobilinógeno (PBG). Este luego reacciona para formar, por ejemplo, los macrociclos hemo y clorofila.

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La prolina se deriva biosintéticamente del aminoácido L-glutamato. El glutamato-5-semialdehído se forma primero por la glutamato 5-quinasa (dependiente de ATP) y la glutamato-5-semialdehído deshidrogenasa (que requiere NADH o NADPH). Esto puede luego ciclarse espontáneamente para formar ácido 1-pirrolina-5-carboxílico, que se reduce a prolina por la pirrolina-5-carboxilato reductasa (usando NADH o NADPH), o se convierte en ornitina por la ornitina aminotransferasa, seguida de ciclación por la ornitina ciclodeaminasa. para formar prolina.

Zwitterionic structure of both proline enantiomers: ()S)-proline (izquierda) y (R)-proline

La prolina se puede utilizar como precursor de pirroles aromáticos en productos naturales secundarios, como en prodigiosinas.

Figura 1: Estructura de Prodigiosin 1 destacando los anillos A, B y C pirrole

La biosíntesis de prodigiosina implica el acoplamiento convergente de tres anillos de tipo pirrol (etiquetados A, B y C en la figura 1) de L-prolina, L-serina, L-metionina, piruvato y 2-octenal.

El anillo A se sintetiza a partir de L-prolina a través de la vía de la péptido sintasa no ribosomal (NRPS) (figura 2), en la que el anillo de pirrolidina de la prolina se oxida dos veces a través de FAD⁺ para producir el anillo de pirrol A.

El anillo A luego se expande a través de la vía de la policétido sintasa para incorporar L-serina en el anillo B (figura 3). El fragmento del anillo A se transfiere de la proteína transportadora de peptidilo (PCP) a la proteína transportadora de acilo (ACP) mediante un dominio KS, seguido de la transferencia a malonil-ACP mediante condensación descarboxiladora de Claisen. Luego, este fragmento puede reaccionar con el carbanión enmascarado formado a partir de la descarboxilación mediada por PLP de L-serina, que se cicla en una reacción de deshidratación para producir el segundo anillo de pirrol. Este intermedio luego se modifica por metilación (que incorpora un grupo metilo de L-metionina en el alcohol en la posición 6) y la oxidación del alcohol primario al aldehído para producir las estructuras de anillo centrales A-B..

Reacciones y reactividad

Debido a su carácter aromático, el pirrol es difícil de hidrogenar, no reacciona fácilmente como dieno en las reacciones de Diels-Alder y no sufre las reacciones de olefina habituales. Su reactividad es similar a la del benceno y la anilina, en que es fácil de alquilar y acilar. En condiciones ácidas, los pirroles se polimerizan fácilmente y, por lo tanto, muchos reactivos electrofílicos que se utilizan en la química del benceno no son aplicables a los pirroles. Por el contrario, los pirroles sustituidos (incluidos los pirroles protegidos) se han utilizado en una amplia gama de transformaciones.

Reacción de pirrol con electrófilos

Los pirroles generalmente reaccionan con los electrófilos en la posición α (C2 o C5), debido al mayor grado de estabilidad del intermedio protonado.

Los pirroles reaccionan fácilmente con agentes nitrantes (por ejemplo, HNO3/Ac2O), sulfonantes (Py·SO3) y halogenantes (por ejemplo, NCS, NBS, Br2, SO2Cl2 y KI/H2O2). La halogenación generalmente proporciona pirroles polihalogenados, pero se puede realizar la monohalogenación. Como es típico de las adiciones electrofílicas a los pirroles, la halogenación generalmente ocurre en la posición 2, pero también puede ocurrir en la posición 3 por silación del nitrógeno. Este es un método útil para una mayor funcionalización de la posición 3 generalmente menos reactiva.

Acilación

La acilación generalmente ocurre en la posición 2, mediante el uso de varios métodos. La acilación con anhídridos de ácido y cloruros de ácido puede ocurrir sin catalizador; alternativamente, se puede usar un ácido de Lewis. Los 2-acilpirroles también se obtienen por reacción con nitrilos, por la reacción de Houben-Hoesch. Los aldehídos de pirrol se pueden formar mediante una reacción de Vilsmeier-Haack. No se produce la N-acilación del pirrol simple.

Alquilación

La alquilación electrofílica de pirrol simple es poco común. Se ha visto alquilación para formar enonas en C2.

Reacción del pirrol desprotonado

El protón NH en los pirroles es moderadamente ácido con un pKa de 16,5. El pirrol se puede desprotonar con bases fuertes como butillitio e hidruro de sodio. La pirrolida alcalina resultante es nucleófila. El tratamiento de esta base conjugada con un electrófilo como el yodometano da N-metilpirrol. El N-pirrol metalizado puede reaccionar con electrófilos en las posiciones N o C, según el metal de coordinación. Más enlaces nitrógeno-metal iónicos (como con litio, sodio y potasio) y más solventes solvatantes conducen a la N-alquilación. Los metales nitrofílicos, como MgX, conducen a la alquilación en C (principalmente C2), debido a un mayor grado de coordinación con el átomo de nitrógeno. En los casos de pirroles N-sustituidos, la metalación de los carbonos es más fácil. Los grupos alquilo se pueden introducir como electrófilos o mediante reacciones de acoplamiento cruzado.

La sustitución en C3 se puede lograr mediante el uso de 3-bromopirrol sustituido con N, que se puede sintetizar mediante la bromación de N-sililpirrol con NBS.

Reducciones

Los pirroles pueden sufrir reducciones a pirrolidinas y pirrolinas. Por ejemplo, la reducción de Birch de ésteres de pirrol y amidas produjo pirrolinas, con la regioselectividad dependiendo de la posición del grupo atractor de electrones.

Reacciones de ciclación

Los pirroles con sustitución N pueden experimentar reacciones de cicloadición tales como ciclaciones [4+2]-, [2+2]- y [2+1]. Las ciclaciones de Diels-Alder pueden ocurrir con el pirrol actuando como un dieno, especialmente en presencia de un grupo atractor de electrones en el nitrógeno. Los vinilpirroles también pueden actuar como dienos.

Los pirroles pueden reaccionar con carbenos, como el diclorocarbeno, en una cicloadición [2+1]. Con el diclorocarbeno, se forma un intermedio de diclorociclopropano, que se descompone para formar 3-cloropiridina (el reordenamiento de Ciamician-Dennstedt).

Usos comerciales

El polipirrol tiene cierto valor comercial. El N-metilpirrol es un precursor del ácido N-metilpirrolcarboxílico, un elemento básico en la química farmacéutica. Los pirroles también se encuentran en varios medicamentos, incluidos atorvastatina, ketorolaco y sunitinib. Los pirroles se utilizan como pigmentos rojos, escarlata y carmín resistentes a la luz.

Análogos y derivados

Los análogos estructurales del pirrol incluyen:

• Pirrolina, analógica parcialmente saturada con un doble vínculo
• Pirrolidina, la analógica hidrogenada saturada

Los derivados del pirrol incluyen el indol, un derivado con un anillo de benceno fusionado.