Pirofosfato de tiamina

Pirofosfato de tiamina ()TPP o ThPP), o difosfato de tiamina ()ThDP), o cocarboxylase es una tiamina (vitamina B₁) derivado que es producido por la enzima tiamina diphosphokinase. El pirofosfato de tiamina es un cofactor presente en todos los sistemas vivos, en el que cataliza varias reacciones bioquímicas.

El pirofosfato de tiamina se sintetiza en el citosol y es necesario en el citosol para la actividad de la transcetolasa y en las mitocondrias para la actividad de las piruvato, oxoglutarato y cetoácido deshidrogenasas de cadena ramificada. Hasta la fecha, el portador de ThPP de levadura (Tpc1p), el Tpc humano y la Drosophila melanogaster han sido identificados como responsables del transporte mitocondrial de ThPP y ThMP. Se descubrió por primera vez como un nutriente esencial (vitamina) en los seres humanos a través de su vínculo con la enfermedad del sistema nervioso periférico beriberi, que resulta de una deficiencia de tiamina en la dieta.

TPP funciona como coenzima en muchas reacciones enzimáticas, como:

• Pyruvate dehydrogenase complex
• Pyruvate decarboxylase en fermentación de etanol
• Complejo de deshidrogenasa alfa-ketoglutarate
• Complejo de dehidrogenasa de cadena ramificada
• 2-hidroxyphytanoyl-CoA lyase
• Transketolase

Química

Químicamente, el TPP consiste en un anillo de pirimidina que está conectado a un anillo de tiazol, que a su vez está conectado a un grupo funcional pirofosfato (difosfato).

La parte de la molécula de TPP que participa más comúnmente en las reacciones es el anillo de tiazol, que contiene nitrógeno y azufre. Por tanto, el anillo de tiazol es la "porción reactiva" de la molécula. El C2 de este anillo es capaz de actuar como un ácido donando su protón y formando un carbanión. Normalmente, las reacciones que forman carbaniones son muy desfavorables, pero la carga positiva del nitrógeno tetravalente justo al lado del carbanión estabiliza la carga negativa, lo que hace que la reacción sea mucho más favorable. Un compuesto con cargas positivas y negativas en átomos adyacentes se llama iluro, por lo que a veces la forma carbanión del TPP se denomina "forma iluro".

Mecanismos de reacción

En varias reacciones, incluyendo la deshidrogenasa pyruvate, alpha-ketoglutarate dehydrogenase, y transketolase, TPP cataliza la reacción reversible de decarboxilación (también cleavage of a substrate compound at a carbon-carbon bond connecting a carbonyl group to an adjacent reactive group—usualmente a carboxylic acid or an alcohol). Lo logra en cuatro pasos básicos:

1. El carbanión del ylid TPP ataca núcleofílicamente al grupo de carbonilo en el sustrato. (Esto forma un solo vínculo entre el TPP y el sustrato.)
2. El vínculo objetivo en el sustrato está roto, y sus electrones se empujan hacia el TPP. Esto crea un doble vínculo entre el carbono del sustrato y el carbono TPP y empuja los electrones en el doble vínculo N-C en TPP totalmente hacia el átomo de nitrógeno, reduciéndolo de una forma positiva a neutral.
3. En lo que es esencialmente el reverso del paso dos, los electrones empujan hacia atrás en la dirección opuesta formando un nuevo vínculo entre el carbono del sustrato y otro átomo. (En el caso de los decarboxylases, esto crea un nuevo vínculo carbono-hidrógeno. En el caso de la transketolase, esto ataca una nueva molécula de sustrato para formar un nuevo vínculo carbono-carbono.)
4. En lo que es esencialmente el reverso del primer paso, el vínculo TPP-sustrato está roto, reformando el ylid TPP y el sustrato de carbono.

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  El anillo de tiazolio TPP puede deprotonarse en C2 para convertirse en un ylid.
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  Una vista completa del TPP. La flecha indica el protón ácido.