Píldora anticonceptiva oral combinada

La píldora anticonceptiva oral combinada (COCP), a menudo denominada píldora anticonceptiva, o simplemente como la píldora , es un tipo de control de la natalidad diseñado para que las mujeres lo tomen por vía oral. La píldora contiene dos hormonas importantes: una progestina (una forma sintética de la hormona progestágeno/progesterona) y estrógeno (generalmente etinilestradiol y 17β estradiol). Cuando se toma correctamente, altera el ciclo menstrual para eliminar la ovulación y prevenir el embarazo.

Los COCP se aprobaron por primera vez para uso anticonceptivo en los Estados Unidos en 1960 y son una forma muy popular de control de la natalidad. Son utilizados por más de 100 millones de mujeres en todo el mundo y por alrededor de 9 millones de mujeres en los Estados Unidos. De 2015 a 2017, el 12,6 % de las mujeres de 15 a 49 años en los EE. UU. informó que usaba AOC, lo que lo convierte en el segundo método anticonceptivo más común en este rango de edad (la esterilización femenina es el método más común). Sin embargo, el uso de COCP varía ampliamente según el país, la edad, la educación y el estado civil. Por ejemplo, un tercio de las mujeres de 16 a 49 años en el Reino Unido actualmente usa la píldora combinada o la píldora de progestágeno solo (POP), en comparación con menos del 3 % de las mujeres en Japón (entre 1950 y 2014).

Los anticonceptivos orales combinados se encuentran en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. La píldora fue un catalizador para la revolución sexual.

Uso médico

Paquete de ampollas medio usado de LevlenED

Uso de anticonceptivos

Las píldoras anticonceptivas orales combinadas son un tipo de medicamento oral que se diseñó originalmente para tomarse todos los días a la misma hora para prevenir el embarazo. Hay muchas formulaciones o marcas diferentes, pero el paquete promedio está diseñado para tomarse durante un período de 28 días (también conocido como ciclo). Durante los primeros 21 días del ciclo, las usuarias toman una pastilla diaria que contiene dos hormonas, estrógeno y progestágeno. Durante los últimos 7 días del ciclo, las usuarias toman diariamente píldoras de placebo (biológicamente inactivas) y estos días se consideran días libres de hormonas. Aunque estos son días libres de hormonas, las usuarias aún están protegidas contra el embarazo durante este tiempo.

Algunos paquetes de COCP solo contienen 21 píldoras y se recomienda a los usuarios que no tomen píldoras durante los últimos 7 días del ciclo. Otras formulaciones de COCP contienen 91 píldoras, que consisten en 84 días de hormonas activas seguidas de 7 días de placebo (Seasonale). De reciente innovación, las formulaciones de COCP pueden contener 24 días de píldoras de hormonas activas seguidas de 4 días de píldoras de placebo (p. ej., Yaz 28 y Loestrin 24 Fe) como un medio para disminuir la gravedad de los efectos del placebo. Estos COCP que contienen hormonas activas y un período libre de hormonas/placebo se denominan COCP cíclicos. Una vez que se completa un paquete de tratamiento con COCP cíclico, los usuarios comienzan un nuevo paquete y un nuevo ciclo.

La mayoría de los COCP monofásicos se pueden usar de forma continua, de modo que los pacientes pueden saltarse los días de placebo y tomar continuamente píldoras activas de hormonas de un paquete de COCP. Una de las razones más comunes por las que los usuarios hacen esto es para evitar o disminuir el sangrado por deprivación. La mayoría de las mujeres que toman AOC cíclicos tienen sangrado por abstinencia programado regularmente, que es un sangrado vaginal que simula el sangrado de las usuarias. ciclos menstruales con la excepción de un sangrado menstrual más leve en comparación con los patrones de sangrado antes del comienzo de COCP. Como tal, un estudio reciente informó que de 1003 mujeres que tomaban COCP, aproximadamente el 90 % informaron hemorragias por privación programadas regularmente durante un período de referencia estándar de 90 días. El sangrado por privación generalmente ocurre durante los días sin hormonas del placebo. Por lo tanto, evitar los días de placebo puede disminuir el sangrado por deprivación, entre otros efectos del placebo.

Eficacia

Si se usa exactamente como se indica, el riesgo estimado de quedar embarazada es del 0,3 %, lo que significa que alrededor de 3 de cada 1000 mujeres que toman COCP quedarán embarazadas en el plazo de un año. Sin embargo, el uso típico de COCP por parte de los usuarios a menudo consiste en errores de tiempo, píldoras olvidadas o efectos secundarios no deseados. Con el uso típico, el riesgo estimado de quedar embarazada es de alrededor del 9 %, lo que significa que alrededor de 9 de cada 100 mujeres que toman COCP quedarán embarazadas en un año. La tasa de falla de uso perfecto se basa en una revisión de las tasas de embarazo en ensayos clínicos, y la tasa de falla de uso típico se basa en un promedio ponderado de estimaciones de las Encuestas Nacionales de Crecimiento Familiar (NSFG) de EE. abortos

Varios factores explican que la eficacia del uso típico sea inferior a la eficacia del uso perfecto:

1. Errores de parte de los que proporcionan instrucciones sobre cómo utilizar el método
2. Errores por parte del usuario
3. Incumplimiento consciente del usuario con las instrucciones

Por ejemplo, alguien que usa COCP podría haber recibido información incorrecta de un proveedor de atención médica sobre la frecuencia del medicamento, olvidarse de tomar la píldora un día o no haber ido a la farmacia a tiempo para renovar su receta de COCP.

Los COCP brindan un método anticonceptivo eficaz desde la primera píldora si se inician dentro de los cinco días posteriores al comienzo del ciclo menstrual (dentro de los cinco días posteriores al primer día de la menstruación). Si se inician en cualquier otro momento del ciclo menstrual, los AOC brindan una anticoncepción efectiva solo después de 7 días consecutivos de uso de píldoras activas, por lo que se debe usar un método anticonceptivo de respaldo (p. ej., condones) mientras tanto.

La eficacia de los COCP parece ser similar tanto si las píldoras activas se toman de forma continua como si se toman de forma cíclica. Sin embargo, la eficacia anticonceptiva podría verse afectada por numerosos medios. Factores que pueden contribuir a una disminución de la eficacia:

1. Faltando más de una píldora activa en un paquete,
2. Reducir al iniciar el próximo paquete de píldoras activas (es decir, extender el período de píldoras libres de píldoras, píldoras inactivas o píldoras placebo más allá de 7 días),
3. Enfermedad intestinal de las píldoras activas debido a vómitos o diarrea,
4. Interacciones con fármacos entre los COCP y otros medicamentos del usuario que disminuyen los niveles de estrógeno y/o progestogen.

En cualquiera de estos casos, se debe usar un método anticonceptivo de respaldo hasta que se hayan tomado píldoras activas de hormonas de manera constante durante 7 días consecutivos o se hayan descontinuado o resuelto las interacciones farmacológicas o las enfermedades subyacentes. De acuerdo con las pautas de los CDC, una píldora se considera "tardía" si un usuario toma la píldora después de la hora normal de medicación del usuario, pero no más de 24 horas después de esta hora normal. Si han pasado 24 horas o más desde la hora en que se suponía que el usuario debía tomar la píldora, se considera que la píldora se "olvidó". Las pautas de los CDC analizan los próximos pasos potenciales para los usuarios que olvidaron su píldora o la tomaron tarde.

Papel de las píldoras de placebo

La función de las píldoras placebo es doble: permitir que la usuaria continúe con la rutina de tomar una píldora todos los días y simular el ciclo menstrual promedio. Al continuar tomando una pastilla todos los días, los usuarios mantienen el hábito diario incluso durante la semana sin hormonas. El hecho de no tomar las píldoras durante la semana del placebo no afecta la eficacia de la píldora, siempre que se reanude la ingestión diaria de píldoras activas al final de la semana.

La semana de placebo, o sin hormonas, en el paquete de píldoras de 28 días simula un ciclo menstrual promedio, aunque los eventos hormonales durante un ciclo de píldoras son significativamente diferentes de los de un ciclo menstrual ovulatorio normal. Debido a que la píldora suprime la ovulación (que se discutirá más en la sección Mecanismo de acción), las usuarias de anticonceptivos no tienen verdaderos períodos menstruales. En cambio, es la falta de hormonas durante una semana lo que provoca un sangrado por deprivación. Se ha pensado que el sangrado por privación que ocurre durante el descanso de las píldoras activas es tranquilizador, una confirmación física de que no está embarazada. El sangrado por privación también es predecible. El sangrado intermenstrual inesperado puede ser un posible efecto secundario de los regímenes activos a largo plazo.

Dado que no es raro que las mujeres que menstrúan se vuelvan anémicas, algunas píldoras de placebo pueden contener un suplemento de hierro. Esto repone las reservas de hierro que pueden agotarse durante la menstruación. Además, las píldoras anticonceptivas, como los COCP, a veces están fortificadas con ácido fólico, ya que se recomienda tomar suplementos de ácido fólico en los meses previos al embarazo para disminuir la probabilidad de defectos del tubo neural en los bebés.

Ningún o menos frecuente placebo

Si la formulación de la píldora es monofásica, lo que significa que cada píldora hormonal contiene una dosis fija de hormonas, es posible omitir el sangrado de abstinencia y seguir estando protegida contra la concepción al omitir las píldoras de placebo y comenzar directamente con el siguiente paquete. Intentar esto con formulaciones de píldoras bifásicas o trifásicas conlleva un mayor riesgo de sangrado intermenstrual y puede ser indeseable. Sin embargo, no aumentará el riesgo de quedar embarazada.

A partir de 2003, las mujeres también pueden usar una versión de tres meses de la píldora. Similar al efecto de usar una formulación de dosis constante y omitir las semanas de placebo durante tres meses, Seasonale brinda el beneficio de períodos menos frecuentes, con el inconveniente potencial del sangrado intermenstrual. Seasonique es otra versión en la que la semana de placebo cada tres meses se reemplaza por una semana de dosis bajas de estrógeno.

También se ha empaquetado una versión de la píldora combinada para eliminar las píldoras de placebo y las hemorragias por deprivación. Comercializados como Anya o Lybrel, los estudios han demostrado que después de siete meses, el 71 % de los usuarios ya no presentaban sangrado intermenstrual, el efecto secundario más común de pasar períodos más largos sin descansos de las píldoras activas.

Si bien es necesario realizar más investigaciones para evaluar la seguridad a largo plazo del uso continuo de AOC, los estudios han demostrado que es posible que no haya diferencias en los efectos adversos a corto plazo al comparar el uso continuo versus el uso cíclico de píldoras anticonceptivas.

Uso no anticonceptivo

Las hormonas de la píldora también se han usado para tratar otras afecciones médicas, como el síndrome de ovario poliquístico (SOP), endometriosis, adenomiosis, acné, hirsutismo, amenorrea, cólicos menstruales, migrañas menstruales, menorragia (sangrado menstrual excesivo), anemia relacionada con la menstruación o relacionada con fibromas y dismenorrea (menstruación dolorosa). Además del acné, la FDA de los EE. UU. no ha aprobado ningún anticonceptivo oral para los usos mencionados anteriormente a pesar del uso extensivo para estas afecciones.

SOP

La causa del SOP, o síndrome de ovario poliquístico, es multifactorial y no se comprende bien. Las mujeres con síndrome de ovario poliquístico a menudo tienen niveles más altos de lo normal de hormona luteinizante (LH) y andrógenos que afectan la función normal de los ovarios. Si bien se desarrollan múltiples folículos pequeños en el ovario, ninguno puede crecer lo suficiente como para convertirse en el folículo dominante y desencadenar la ovulación. Esto conduce a un desequilibrio de LH, hormona estimulante del folículo, estrógeno y progesterona. Sin ovulación, el estrógeno sin oposición puede provocar hiperplasia endometrial o crecimiento excesivo de tejido en el útero. Es más probable que este crecimiento endometrial excesivo se vuelva canceroso que el tejido endometrial normal. Por lo tanto, aunque los datos varían, en general, la mayoría de las sociedades ginecológicas están de acuerdo en que, debido al estrógeno sin oposición, las mujeres con SOP tienen un mayor riesgo de cáncer de endometrio.

Para reducir el riesgo de cáncer de endometrio, a menudo se recomienda que las mujeres con SOP que no desean quedar embarazadas tomen anticonceptivos hormonales para prevenir los efectos del estrógeno sin oposición. Se recomiendan tanto los COCP como los métodos con progestágeno solo. Es el componente de progestina de los COCP que protege el endometrio de la hiperplasia y, por lo tanto, reduce el riesgo de cáncer de endometrio de una mujer con SOP. Se prefieren los COCP a los métodos de progestágeno solo en mujeres que también tienen acné no controlado, síntomas de hirsutismo y alopecia androgénica, porque los COCP pueden ayudar a tratar estos síntomas.

Acné e hirsutismo

Los COCP a veces se recetan para tratar los síntomas de la androgenización, incluidos el acné y el hirsutismo. El componente de estrógeno de los COCP parece suprimir la producción de andrógenos en los ovarios. El estrógeno también conduce a una mayor síntesis de globulina fijadora de hormonas sexuales, lo que provoca una disminución en los niveles de testosterona libre.

En última instancia, la caída en el nivel de andrógenos libres conduce a una disminución en la producción de sebo, que es uno de los principales contribuyentes al desarrollo del acné. Cuatro anticonceptivos orales diferentes han sido aprobados por la FDA para tratar el acné moderado si la paciente tiene al menos 14 o 15 años, ya ha comenzado a menstruar y necesita anticoncepción. Estos incluyen Ortho Tri-Cyclen, Estrostep, Beyaz y YAZ.

El hirsutismo es el crecimiento de vello grueso y oscuro en el que las mujeres suelen tener solo vello fino o no tener vello. Este crecimiento de vello en la cara, el pecho y el abdomen también está mediado por niveles más altos o la acción de los andrógenos. Por lo tanto, los COCP también funcionan para tratar estos síntomas al reducir los niveles de andrógenos circulantes libres.

Endometriosis

Para el dolor pélvico asociado con la endometriosis, los AOC se consideran un tratamiento médico de primera línea, junto con los AINE, los agonistas de la GnRH y los inhibidores de la aromatasa. Los COCP trabajan para suprimir el crecimiento del tejido endometrial extrauterino. Esto funciona para disminuir sus efectos inflamatorios. Los COCP, junto con los otros tratamientos médicos mencionados anteriormente, no eliminan el crecimiento de tejido extrauterino, solo reducen los síntomas. La cirugía es el único tratamiento definitivo. Los estudios que analizan las tasas de recurrencia del dolor pélvico después de la cirugía han demostrado que el uso continuo de AOC es más efectivo para reducir la recurrencia del dolor que el uso cíclico.

Adenomiosis

Al igual que la endometriosis, la adenomiosis a menudo se trata con COCP para suprimir el crecimiento del tejido endometrial que se ha convertido en el miometrio. Sin embargo, a diferencia de la endometriosis, los DIU que contienen levonorgestrel son más efectivos para reducir el dolor pélvico en la adenomiosis que los AOC.

Menorragia

En el ciclo menstrual promedio, una mujer generalmente pierde de 35 a 40 mililitros de sangre. Sin embargo, hasta el 20% de las mujeres experimentan un sangrado mucho más intenso o menorragia. Esta pérdida excesiva de sangre puede provocar anemia, con síntomas de fatiga y debilidad, así como la interrupción de sus actividades normales de la vida. Los COCP contienen progestina, lo que hace que el revestimiento del útero sea más delgado, lo que resulta en episodios de sangrado más leves para las mujeres con sangrado menstrual abundante.

Amenorrea

Aunque la píldora a veces se prescribe para inducir la menstruación en un horario regular para mujeres que sufren de ciclos menstruales irregulares, en realidad suprime el ciclo menstrual normal y luego imita un ciclo mensual regular de 28 días.

A las mujeres que experimentan disfunción menstrual debido a la tríada de atleta femenina, a veces se les recetan anticonceptivos orales como píldoras que pueden crear ciclos de sangrado menstrual. Sin embargo, la causa subyacente de la afección es la deficiencia de energía y debe tratarse corrigiendo el desequilibrio entre las calorías consumidas y las quemadas por el ejercicio. Los anticonceptivos orales no deben usarse como tratamiento inicial para la tríada de la atleta femenina.

Contraindicaciones

Si bien los anticonceptivos orales combinados generalmente se consideran un medicamento relativamente seguro, están contraindicados para aquellas personas con ciertas afecciones médicas. La Organización Mundial de la Salud y los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades publican una guía, denominada criterios médicos de elegibilidad, sobre la seguridad del control de la natalidad en el contexto de condiciones médicas.

Hipercoagulabilidad

El estrógeno en dosis altas puede aumentar el riesgo de coágulos sanguíneos. Todas las usuarias de COCP tienen un pequeño aumento en el riesgo de tromboembolismo venoso en comparación con las no usuarias; este riesgo es mayor durante el primer año de uso de COCP. Las personas con cualquier condición médica preexistente que también aumente el riesgo de coágulos de sangre tienen un aumento más significativo en el riesgo de eventos trombóticos con el uso de COCP. Estas condiciones incluyen, pero no se limitan a, presión arterial alta, enfermedad cardiovascular preexistente (como enfermedad cardíaca valvular o enfermedad cardíaca isquémica), antecedentes de tromboembolismo o embolia pulmonar, accidente cerebrovascular y tendencia familiar a formar coágulos de sangre (como factor familiar V Leiden). Hay condiciones que, cuando se asocian con el uso de COCP, aumentan el riesgo de efectos adversos distintos de la trombosis. Por ejemplo, las mujeres con antecedentes de migraña con aura tienen un mayor riesgo de accidente cerebrovascular cuando usan COCP, y las mujeres mayores de 35 años que fuman y usan COCP tienen un mayor riesgo de infarto de miocardio.

Embarazo y posparto

Las mujeres que se sabe que están embarazadas no deben tomar AOC. También se recomienda a las mujeres que están amamantando en el período posparto que no comiencen los AOC hasta 4 semanas después del nacimiento debido al mayor riesgo de coágulos sanguíneos. Si bien los estudios han demostrado resultados contradictorios sobre los efectos de los AOC en la duración de la lactancia y el volumen de leche, existen preocupaciones sobre el riesgo transitorio de los AOC en la producción de leche materna cuando la lactancia se establece en el posparto temprano. Debido a los riesgos indicados y preocupaciones adicionales sobre la lactancia, no se recomienda a las mujeres que están amamantando que comiencen los AOC hasta al menos seis semanas después del parto, mientras que las mujeres que no están amamantando y no tienen otros factores de riesgo de coágulos sanguíneos pueden comenzar a tomar los AOC después de 21 días después del parto..

Cáncer de mama

Actualmente, la OMS no recomienda el uso de COCP en mujeres con cáncer de mama. Dado que los COCP contienen tanto estrógeno como progestina, no se recomienda su uso en personas con cánceres sensibles a las hormonas, incluidos algunos tipos de cáncer de mama. Los métodos anticonceptivos no hormonales, como el DIU de cobre o los condones, deben ser la opción anticonceptiva de primera línea para estos pacientes en lugar de los AOC.

Otro

Las mujeres con cáncer de endometrio conocido o sospechado o sangrado uterino inexplicable tampoco deben tomar AOC para evitar riesgos para la salud. Los COCP también están contraindicados para personas con diabetes avanzada, tumores hepáticos, adenoma hepático o cirrosis hepática grave. Los COCP se metabolizan en el hígado y, por lo tanto, la enfermedad hepática puede conducir a una eliminación reducida del medicamento. Además, la hipercolesterolemia grave y la hipertrigliceridemia también son contraindicaciones actualmente, pero la evidencia que muestra que los AOC conducen a peores resultados en esta población es débil. La obesidad no se considera una contraindicación para tomar COCP.

Efectos secundarios

En general, se acepta que los riesgos para la salud de los anticonceptivos orales son menores que los del embarazo y el parto, y "los beneficios para la salud de cualquier método anticonceptivo son mucho mayores que los riesgos del método". Algunas organizaciones han argumentado que comparar un método anticonceptivo con ningún método (embarazo) no es relevante; en cambio, la comparación de la seguridad debe hacerse entre los métodos anticonceptivos disponibles.

Común

Diferentes fuentes notan diferente incidencia de efectos secundarios. El efecto secundario más común es el sangrado intermenstrual. Un artículo de revisión francés de 1992 decía que hasta el 50% de las nuevas usuarias por primera vez descontinúan la píldora anticonceptiva antes del final del primer año debido a la molestia de los efectos secundarios como el sangrado intermenstrual y la amenorrea. Un estudio de 2001 realizado por el Instituto Kinsey que exploró los predictores de la interrupción de los anticonceptivos orales encontró que el 47% de 79 personas suspendieron la píldora. Un estudio de 1994 encontró que las mujeres que usaban píldoras anticonceptivas parpadeaban un 32% más que las que no usaban anticonceptivos. Otro estudio de 2011 presentó datos que indicaban que el 74 % de las mujeres experimentaron un aumento de peso y el 51 % registró un cambio en el apetito. Otro 47% de las mujeres registró sequedad vaginal y el 48% experimentó bajo deseo sexual.

Por otro lado, las píldoras a veces pueden mejorar afecciones como la dismenorrea, el síndrome premenstrual y el acné, reducir los síntomas de la endometriosis y el síndrome de ovario poliquístico y disminuir el riesgo de anemia. El uso de anticonceptivos orales también reduce el riesgo de por vida de cáncer de ovario y de endometrio. Las mujeres han experimentado amenorrea, fácil administración y mejoría en la función sexual en algunas pacientes.

Puede causar náuseas, vómitos, dolor de cabeza, hinchazón, sensibilidad en los senos, hinchazón de los tobillos/pies (retención de líquidos) o cambios de peso. Puede ocurrir sangrado vaginal entre períodos (manchado) o períodos perdidos/irregulares, especialmente durante los primeros meses de uso.

Corazón y vasos sanguíneos

Los anticonceptivos orales combinados aumentan el riesgo de tromboembolismo venoso (incluida la trombosis venosa profunda (TVP) y el embolismo pulmonar (EP)).

Si bien las dosis más bajas de estrógeno en las píldoras de AOC pueden tener un riesgo menor de accidente cerebrovascular e infarto de miocardio en comparación con las píldoras con dosis más altas de estrógeno (50 μg/día), las usuarias de píldoras de AOC con dosis bajas de estrógeno aún tienen un mayor riesgo en comparación con las que no usan AOC. usuarios Estos riesgos son mayores en mujeres con factores de riesgo adicionales, como fumar (lo que aumenta sustancialmente el riesgo) y el uso prolongado de la píldora, especialmente en mujeres mayores de 35 años.

El riesgo absoluto general de trombosis venosa por 100 000 años-mujer en el uso actual de anticonceptivos orales combinados es de aproximadamente 60, en comparación con 30 en las no usuarias. El riesgo de tromboembolismo varía con los diferentes tipos de píldoras anticonceptivas; en comparación con los anticonceptivos orales combinados que contienen levonorgestrel (LNG), y con la misma dosis de estrógeno y duración de uso, la tasa de trombosis venosa profunda para los anticonceptivos orales combinados con noretisterona es 0,98, con norgestimato 1,19, con desogestrel (DSG) 1,82, con gestodeno 1,86, con drospirenona (DRSP) 1,64 y con acetato de ciproterona 1,88. En comparación, el tromboembolismo venoso ocurre en 100 a 200 por cada 100 000 mujeres embarazadas cada año.

Un estudio mostró un aumento de más del 600 % en el riesgo de coágulos de sangre para las mujeres que toman AOC con drospirenona en comparación con las que no las usan, en comparación con un 360 % más alto para las mujeres que toman píldoras anticonceptivas que contienen levonorgestrel. La Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA) inició estudios para evaluar la salud de más de 800 000 mujeres que tomaban AOC y descubrió que el riesgo de TEV era un 93 % más alto para las mujeres que habían estado tomando AOC con drospirenona durante 3 meses o menos y un 290 % más alto para mujeres que toman AOC de drospirenona durante 7 a 12 meses, en comparación con mujeres que toman otros tipos de anticonceptivos orales.

Basándose en estos estudios, en 2012 la FDA actualizó la etiqueta de los AOC de drospirenona para incluir una advertencia de que los anticonceptivos con drospirenona pueden tener un mayor riesgo de coágulos de sangre peligrosos.

Una revisión sistemática y un metanálisis de 2015 encontraron que las píldoras anticonceptivas combinadas se asociaron con un riesgo 7,6 veces mayor de trombosis del seno venoso cerebral, una forma rara de accidente cerebrovascular en la que se produce la coagulación de la sangre en los senos venosos cerebrales.

Cáncer

Disminución del riesgo de cáncer de ovario, endometrio y colorrectal

El uso de anticonceptivos orales combinados disminuyó el riesgo de cáncer de ovario, cáncer de endometrio y cáncer colorrectal. Dos grandes estudios de cohortes publicados en 2010 encontraron una reducción significativa en el riesgo relativo ajustado de mortalidad por cáncer de ovario y de endometrio en las que alguna vez usaron AO en comparación con las que nunca los usaron. El uso de anticonceptivos orales (píldoras anticonceptivas) durante cinco años o más disminuye en un 50 % el riesgo de cáncer de ovario en la vejez. El uso de anticonceptivos orales combinados reduce el riesgo de cáncer de ovario en un 40 % y el riesgo de cáncer de endometrio en un 50 % en comparación con quienes nunca los usan. La reducción del riesgo aumenta con la duración del uso, con una reducción del 80 % en el riesgo de cáncer de ovario y de endometrio con el uso durante más de 10 años. La reducción del riesgo de cáncer de ovario y de endometrio persiste durante al menos 20 años.

Mayor riesgo de cáncer de mama, de cuello uterino y de hígado

Un informe de un grupo de trabajo de la Agencia Internacional para la Investigación del Cáncer (IARC) de 2005 encontró que los AOC aumentan el riesgo de cáncer de mama, cuello uterino e hígado). Una revisión sistemática en 2010 no apoyó un mayor riesgo general de cáncer en usuarias de píldoras anticonceptivas orales combinadas, pero sí encontró un ligero aumento en el riesgo de cáncer de mama entre las usuarias actuales, que desaparece de 5 a 10 años después de que se suspende el uso; el estudio también encontró un mayor riesgo de cáncer de cuello uterino y de hígado. Un metanálisis de 2013 concluyó que cada uso de píldoras anticonceptivas está asociado con un aumento modesto en el riesgo de cáncer de mama (riesgo relativo 1,08) y un riesgo reducido de cáncer colorrectal (riesgo relativo 0,86) y cáncer de endometrio (riesgo relativo 0,57). El riesgo de cáncer de cuello uterino en las personas infectadas con el VPH aumenta. Se observó un pequeño aumento similar en el riesgo de cáncer de mama en otros metanálisis. Un estudio de 1,8 millones de mujeres danesas en edad reproductiva seguidas durante 11 años encontró que el riesgo de cáncer de mama era un 20 % mayor entre las que usaban actualmente o recientemente anticonceptivos hormonales que entre las mujeres que nunca los habían usado. Este riesgo aumentó con la duración del uso, con un aumento del riesgo del 38 % después de más de 10 años de uso.

Peso

Una revisión sistemática Cochrane de 2016 encontró evidencia de baja calidad de que los estudios de anticonceptivos hormonales combinados no mostraron una gran diferencia en el peso en comparación con los grupos de placebo o sin intervención. La evidencia no fue lo suficientemente sólida como para tener la certeza de que los métodos anticonceptivos no provocan algún cambio de peso, pero no se encontró ningún efecto importante. Esta revisión también encontró "que las mujeres no dejaron de usar la píldora o el parche debido al cambio de peso".

Sexualidad

Los COCP pueden aumentar la lubricación vaginal natural. Otras mujeres experimentan reducciones en la libido mientras toman la píldora o disminución de la lubricación. Algunos investigadores cuestionan un vínculo causal entre el uso de COCP y la disminución de la libido; un estudio de 2007 de 1700 mujeres encontró que las usuarias de COCP no experimentaron cambios en la satisfacción sexual. Un estudio de laboratorio de 2005 sobre la excitación genital evaluó a catorce mujeres antes y después de que comenzaran a tomar AOC. El estudio encontró que las mujeres experimentaron una gama significativamente más amplia de respuestas de excitación después de comenzar a usar la píldora; disminuciones y aumentos en las medidas de excitación fueron igualmente comunes.

Un estudio de 2006 de 124 mujeres premenopáusicas midió la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG), incluso antes y después de suspender la píldora anticonceptiva oral. Las mujeres que continuaron usando anticonceptivos orales tenían niveles de SHBG cuatro veces más altos que aquellas que nunca los usaron, y los niveles permanecieron elevados incluso en el grupo que había interrumpido su uso. Teóricamente, un aumento de SHBG puede ser una respuesta fisiológica al aumento de los niveles hormonales, pero puede disminuir los niveles libres de otras hormonas, como los andrógenos, debido a la falta de especificidad de su unión a hormonas sexuales.

Un estudio de 2007 descubrió que la píldora puede tener un efecto negativo sobre el atractivo sexual: los científicos descubrieron que las bailarinas eróticas que estaban en celo recibían muchas más propinas que las que no lo estaban, mientras que las que tomaban la píldora anticonceptiva oral no tenían tal pico de ganancias.

Depresión

Los niveles bajos de serotonina, un neurotransmisor del cerebro, se han relacionado con la depresión. Se ha demostrado que los niveles altos de estrógeno, como en los COCP de primera generación, y de progestina, como en algunos anticonceptivos de progestina sola, reducen los niveles de serotonina en el cerebro al aumentar la concentración de una enzima cerebral que reduce la serotonina. Un creciente cuerpo de evidencia de investigación ha sugerido que la anticoncepción hormonal puede tener un efecto adverso en la salud psicológica de las mujeres. En 2016, un gran estudio danés de un millón de mujeres (seguido desde enero de 2000 hasta diciembre de 2013) mostró que el uso de AOC, especialmente entre adolescentes, se asoció con un aumento estadísticamente significativo del riesgo de depresión posterior, aunque el tamaño de los efectos son pequeños (por ejemplo, al 2,1 % de las mujeres que tomaron algún método anticonceptivo oral se les recetaron antidepresivos por primera vez, en comparación con el 1,7 % de las mujeres del grupo de control). De manera similar, en 2018, se publicaron los hallazgos de un gran estudio de cohorte sueco a nivel nacional que investigó el efecto de la anticoncepción hormonal en la salud mental entre las mujeres (n = 815,662, de 12 a 30 años), destacando una asociación entre la anticoncepción hormonal y el uso posterior de drogas psicotrópicas. para mujeres en edad reproductiva. Esta asociación fue particularmente grande para los adolescentes jóvenes (de 12 a 19 años). Los autores piden más investigación sobre la influencia de diferentes tipos de anticonceptivos hormonales en la salud psicológica de las mujeres jóvenes.

Se sabe que los anticonceptivos de progestágeno solo empeoran la condición de las mujeres que ya están deprimidas. Sin embargo, los libros de texto de referencia médica actuales sobre anticoncepción y las principales organizaciones como el ACOG estadounidense, la OMS y el RCOG del Reino Unido coinciden en que la evidencia actual indica que es poco probable que los anticonceptivos orales combinados en dosis bajas aumenten el riesgo de depresión, y es poco probable que empeore la condición en mujeres que actualmente están deprimidas.

Hipertensión

La bradiquinina reduce la presión arterial al provocar la dilatación de los vasos sanguíneos. Ciertas enzimas son capaces de descomponer la bradicinina (enzima convertidora de angiotensina, aminopeptidasa P). La progesterona puede aumentar los niveles de aminopeptidasa P (AP-P), lo que aumenta la descomposición de la bradiquinina, lo que aumenta el riesgo de desarrollar hipertensión.

Otros efectos

Otros efectos secundarios asociados con los COCP en dosis bajas son leucorrea (aumento de las secreciones vaginales), reducción del flujo menstrual, mastalgia (sensibilidad en los senos) y disminución del acné. Los efectos secundarios asociados con los COCP antiguos de dosis alta incluyen náuseas, vómitos, aumento de la presión arterial y melasma (decoloración de la piel del rostro); estos efectos no están fuertemente asociados con las formulaciones de dosis bajas.

El exceso de estrógeno, como el de las píldoras anticonceptivas, parece aumentar los niveles de colesterol en la bilis y disminuir el movimiento de la vesícula biliar, lo que puede provocar cálculos biliares. Las progestinas que se encuentran en ciertas formulaciones de píldoras anticonceptivas orales pueden limitar la eficacia del entrenamiento con pesas para aumentar la masa muscular. Este efecto es causado por la capacidad de algunas progestinas para inhibir los receptores de andrógenos. Un estudio afirma que la píldora puede afectar los olores corporales masculinos que prefiere una mujer, lo que a su vez puede influir en su selección de pareja. El uso de anticonceptivos orales combinados se asocia con un riesgo reducido de endometriosis, lo que da un riesgo relativo de endometriosis de 0,63 durante el uso activo, pero con evidencia de calidad limitada según una revisión sistemática.

La anticoncepción oral combinada reduce los niveles de testosterona total en aproximadamente 0,5 nmol/L, la testosterona libre en aproximadamente un 60 % y aumenta la cantidad de globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG) en aproximadamente 100 nmol/L. Se encontró que los anticonceptivos que contienen progestágenos de segunda generación y/o dosis de estrógeno de alrededor de 20 a 25 mg de EE tienen menos impacto en las concentraciones de SHBG. La anticoncepción oral combinada también puede reducir la densidad ósea.

Interacciones medicamentosas

Algunos medicamentos reducen el efecto de la píldora y pueden causar sangrado intermenstrual o aumentar las posibilidades de embarazo. Estos incluyen medicamentos como la rifampicina, los barbitúricos, la fenitoína y la carbamazepina. Además, se advierte sobre los antibióticos de amplio espectro, como la ampicilina y la doxiciclina, que pueden causar problemas "al alterar la flora bacteriana responsable del reciclaje del etinilestradiol del intestino grueso" (BNF 2003).

La hierba medicinal tradicional St John's Wort también se ha implicado debido a su regulación positiva del sistema P450 en el hígado, lo que podría aumentar el metabolismo de los componentes de etinilestradiol y progestina de algunos anticonceptivos orales combinados.

Mecanismo de acción

Las píldoras anticonceptivas orales combinadas se desarrollaron para prevenir la ovulación al suprimir la liberación de gonadotropinas. Los anticonceptivos hormonales combinados, incluidos los COCP, inhiben el desarrollo folicular y evitan la ovulación como mecanismo de acción principal.

En circunstancias normales, la LH estimula las células de la teca del folículo ovárico para producir androstenediona. Las células de la granulosa del folículo ovárico luego convierten esta androstenediona en estradiol. Este proceso de conversión es catalizado por la aromatasa, una enzima producida como resultado de la estimulación de la FSH. En las personas que usan anticonceptivos orales, la retroalimentación negativa de progestágenos disminuye la frecuencia del pulso de la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) liberada por el hipotálamo, lo que disminuye la secreción de la hormona estimulante del folículo (FSH) y reduce en gran medida la secreción de la hormona luteinizante (LH) por parte del hipotálamo. la hipófisis anterior. Los niveles reducidos de FSH inhiben el desarrollo folicular, evitando un aumento en los niveles de estradiol. La retroalimentación negativa de progestágenos y la falta de retroalimentación positiva de estrógenos sobre la secreción de LH evitan un pico de LH a mitad del ciclo. La inhibición del desarrollo folicular y la ausencia de un pico de LH impiden la ovulación.

El estrógeno se incluyó originalmente en los anticonceptivos orales para un mejor control del ciclo (para estabilizar el endometrio y, por lo tanto, reducir la incidencia de sangrado intermenstrual), pero también se descubrió que inhibía el desarrollo folicular y ayudaba a prevenir la ovulación. La retroalimentación negativa de estrógeno en la hipófisis anterior reduce en gran medida la secreción de FSH, lo que inhibe el desarrollo folicular y ayuda a prevenir la ovulación.

Otro mecanismo principal de acción de todos los anticonceptivos que contienen progestágenos es la inhibición de la penetración de los espermatozoides a través del cuello uterino en el tracto genital superior (útero y trompas de Falopio) al disminuir el contenido de agua y aumentar la viscosidad del moco cervical.

El estrógeno y el progestágeno en los COCP tienen otros efectos sobre el sistema reproductivo, pero no se ha demostrado que estos contribuyan a su eficacia anticonceptiva:

• Flujo de motilidad tubal y transporte de ova, que puede interferir con la fertilización.
• Atrofia endometrial y alteración del contenido de metalloproteinasa, que puede obstaculizar la motilidad y la viabilidad de los espermatozoides, o inhibir teóricamente la implantación.
• Edema endometrial, que puede afectar la implantación.

Existe evidencia insuficiente sobre si los cambios en el endometrio podrían realmente prevenir la implantación. Los mecanismos primarios de acción son tan efectivos que la posibilidad de fertilización durante el uso de COCP es muy pequeña. Dado que el embarazo ocurre a pesar de los cambios endometriales cuando fallan los mecanismos de acción primarios, es poco probable que los cambios endometriales desempeñen un papel importante, si es que lo tienen, en la eficacia observada de los AOC.

Formulaciones

Los anticonceptivos orales vienen en una variedad de formulaciones, algunas que contienen estrógeno y progestágenos, y otras que solo contienen progestágenos. Las dosis de las hormonas componentes también varían entre productos, y algunas píldoras son monofásicas (administran la misma dosis de hormonas cada día) mientras que otras son multifásicas (las dosis varían cada día). Los COCP también se pueden dividir en dos grupos, aquellos con progestágenos que poseen actividad andrógena (acetato de noretisterona, diacetato de etinodiol, levonorgestrel, norgestrel, norgestimato, desogestrel, gestodeno) o actividad antiandrógena (acetato de ciproterona, acetato de clormadinona, drospirenona, dienogest, acetato de nomegestrol).

Los COCP se han agrupado de manera un tanto inconsistente en "generaciones" en la literatura médica en función de cuándo se introdujeron.

• Primera generación Los COCP a veces se definen como los que contienen el noretynodrel progestins, norethisterona, acetato de norethisterona o acetato etynodiol; y a veces se definen como todos los COCP que contienen ≥ 50 μg ethinylestradiol.
• Segunda generación Los COCP a veces se definen como los que contienen el progestins norgestrel o levonorgestrel; y a veces se definen como los que contienen la progestins norethisterone, acetato de norethisterona, acetato etynodiol, norgestrel, levonorgestrel, or norgestimate y ■ 50 μg ethinylestradiol.
• Tercera generación Los COCP a veces se definen como los que contienen las progestins desogestrel o gestodene; y a veces se definen como los que contienen desogestrel, gestodene o norgestimate.
• Los COCP de cuarta generación a veces se definen como los que contienen la progestin drospirenone; y a veces se definen como los que contienen drospirenone, dienogest o acetato nomegestrol.

Historia

En la década de 1930, Andriy Stynhach había aislado y determinado la estructura de las hormonas esteroides y descubrió que las altas dosis de andrógenos, estrógenos o progesterona inhibían la ovulación, pero obtener estas hormonas, que se producían a partir de extractos animales, de las compañías farmacéuticas europeas era extraordinariamente caro.

En 1939, Russell Marker, profesor de química orgánica en la Universidad Estatal de Pensilvania, desarrolló un método para sintetizar progesterona a partir de sapogeninas de esteroides vegetales, inicialmente utilizando zarzaparrilla, que resultó ser demasiado costoso. Después de tres años de extensa investigación botánica, descubrió un material de partida mucho mejor, la saponina de los ñames mexicanos no comestibles (Dioscorea mexicana y Dioscorea composita) que se encuentran en las selvas tropicales de Veracruz. cerca de Orizaba. La saponina podría convertirse en el laboratorio en su resto de aglicona diosgenina. Incapaz de interesar a su patrocinador de investigación, Parke-Davis, en el potencial comercial de sintetizar progesterona a partir de ñame mexicano, Marker dejó Penn State y en 1944 cofundó Syntex con dos socios en la Ciudad de México. Cuando dejó Syntex un año después, había comenzado el comercio del ñame barbasco y había comenzado el período de apogeo de la industria mexicana de esteroides. Syntex rompió el monopolio de las compañías farmacéuticas europeas sobre las hormonas esteroides, reduciendo el precio de la progesterona casi 200 veces durante los siguientes ocho años.

A mediados del siglo XX, se preparó el escenario para el desarrollo de un anticonceptivo hormonal, pero las compañías farmacéuticas, las universidades y los gobiernos no mostraron interés en continuar con la investigación.

Progesterona para prevenir la ovulación

La progesterona, administrada mediante inyecciones, demostró por primera vez que inhibía la ovulación en animales en 1937 por Makepeace y sus colegas.

A principios de 1951, el fisiólogo reproductivo Gregory Pincus, líder en investigación hormonal y cofundador de la Fundación Worcester para la Biología Experimental (WFEB) en Shrewsbury, Massachusetts, conoció por primera vez a la fundadora del movimiento de control de la natalidad estadounidense Margaret Sanger en una cena en Manhattan organizada por Abraham Stone, director médico y vicepresidente de Planned Parenthood (PPFA), quien ayudó a Pincus a obtener una pequeña subvención de PPFA para comenzar la investigación sobre anticonceptivos hormonales. La investigación comenzó el 25 de abril de 1951, con el fisiólogo reproductivo Min Chueh Chang repitiendo y ampliando los experimentos de 1937 de Makepeace et al. que se publicó en 1953 y mostró que las inyecciones de progesterona suprimieron la ovulación en conejos. En octubre de 1951, G. D. Searle &Amp; La empresa rechazó a Pincus' solicitó financiar su investigación sobre anticonceptivos hormonales, pero lo contrató como consultor y continuó brindándole compuestos químicos para evaluar.

En marzo de 1952, Sanger escribió una breve nota mencionando a Pincus' investigación a su vieja amiga y partidaria, sufragista y filántropa Katharine Dexter McCormick, quien visitó la WFEB y a su cofundador y viejo amigo Hudson Hoagland en junio de 1952 para aprender sobre la investigación anticonceptiva allí. Frustrada cuando la investigación se estancó por la falta de interés y la escasez de fondos de la PPFA, McCormick organizó una reunión en la WFEB el 6 de junio de 1953 con Sanger y Hoagland, donde conoció a Pincus, quien se comprometió a expandir y acelerar drásticamente la investigación con McCormick. proporcionando cincuenta veces la financiación anterior de PPFA.

Pincus y McCormick contrataron al profesor clínico de ginecología de Harvard, John Rock, jefe de ginecología del Free Hospital for Women y experto en el tratamiento de la infertilidad, para dirigir la investigación clínica con mujeres. En una conferencia científica en 1952, Pincus y Rock, que se conocían desde hacía muchos años, descubrieron que estaban utilizando enfoques similares para lograr objetivos opuestos. En 1952, Rock indujo un 'pseudoembarazo' anovulatorio de tres meses de duración. estado en ochenta de sus pacientes con infertilidad con dosis orales continuas y gradualmente crecientes de un estrógeno (5 a 30 mg/día de dietilestilbestrol) y progesterona (50 a 300 mg/día), y dentro de los siguientes cuatro meses el 15% de las mujeres quedaron embarazadas.

En 1953, en Pincus' sugerencia, Rock indujo un 'pseudoembarazo' anovulatorio de tres meses de duración. estado en veintisiete de sus pacientes con infertilidad con un régimen oral de 300 mg/día de progesterona sola durante 20 días desde los días 5 a 24 del ciclo, seguido de días sin píldoras para producir sangrado por deprivación. Esto produjo la misma tasa de embarazo del 15% durante los siguientes cuatro meses sin la amenorrea del régimen anterior continuo de estrógeno y progesterona. Pero el 20 % de las mujeres experimentaron sangrado intermenstrual y en el primer ciclo se suprimió la ovulación en solo el 85 % de las mujeres, lo que indica que se necesitarían dosis orales de progesterona aún más altas y costosas para suprimir inicialmente la ovulación de manera consistente. De manera similar, Ishikawa y sus colegas encontraron que la inhibición de la ovulación ocurrió solo en una "proporción" de casos con 300 mg/día de progesterona oral. A pesar de la inhibición incompleta de la ovulación por la progesterona oral, no se produjeron embarazos en los dos estudios, aunque esto podría deberse simplemente al azar. Sin embargo, Ishikawa et al. informaron que el moco cervical en mujeres que tomaban progesterona oral se volvió impenetrable para los espermatozoides, y esto puede haber explicado la ausencia de embarazos.

La progesterona se abandonó como inhibidor de la ovulación oral después de estos estudios clínicos debido a las dosis altas y costosas requeridas, la inhibición incompleta de la ovulación y la frecuente incidencia de sangrado intermenstrual. En cambio, los investigadores recurrirían a progestágenos sintéticos mucho más potentes para su uso en la anticoncepción oral en el futuro.

Progestágenos para prevenir la ovulación

Pincus pidió a sus contactos en las empresas farmacéuticas que le enviaran compuestos químicos con actividad progestágena. Chang examinó casi 200 compuestos químicos en animales y encontró que los tres más prometedores eran la noretisterona de Syntex y el noretinodrel y la noretandrolona de Searle.

Los químicos Carl Djerassi, Luis Miramontes y George Rosenkranz de Syntex en la Ciudad de México sintetizaron la primera progestina noretisterona de gran actividad por vía oral en 1951. Frank B. Colton de Searle en Skokie, Illinois, sintetizó la progestina de gran actividad oral noretinodrel (un isómero de noretisterona) en 1952 y noretandrolona en 1953.

En diciembre de 1954, Rock comenzó los primeros estudios sobre el potencial supresor de la ovulación de dosis de 5 a 50 mg de las tres progestinas orales durante tres meses (durante 21 días por ciclo, días 5 a 25 seguidos de días sin píldoras para producir sangrado por deprivación) en cincuenta de sus pacientes con infertilidad en Brookline, Massachusetts. Las dosis de 5 mg de noretisterona o noretinodrel y todas las dosis de noretandrolona suprimieron la ovulación pero causaron sangrado intermenstrual, pero las dosis de 10 mg y más altas de noretisterona o noretinodrel suprimieron la ovulación sin sangrado intercurrente y dieron lugar a una tasa de embarazo del 14 % en los siguientes cinco meses. Pincus y Rock seleccionaron el noretinodrel de Searle para los primeros ensayos anticonceptivos en mujeres, citando su falta total de androgenicidad frente a la androgenicidad muy leve de la noretisterona de Syntex en pruebas con animales.

Anticonceptivo oral combinado

Posteriormente se descubrió que el noretinodrel (y la noretisterona) estaban contaminados con un pequeño porcentaje del estrógeno mestranol (un intermediario en su síntesis), y el noretinodrel en el estudio de Rock de 1954–5 contenía un 4–7 % de mestranol. Cuando la purificación adicional de noretinodrel para que contuviera menos del 1 % de mestranol provocó un sangrado intermenstrual, se decidió incorporar intencionalmente un 2,2 % de mestranol, un porcentaje que no estaba asociado con el sangrado intermenstrual, en los primeros ensayos anticonceptivos en mujeres en 1956. El noretinodrel y el mestranol combinación recibió el nombre propietario Enovid.

El primer ensayo anticonceptivo de Enovid dirigido por Celso-Ramón García y Edris Rice-Wray comenzó en abril de 1956 en Río Piedras, Puerto Rico. Un segundo ensayo anticonceptivo de Enovid (y noretisterona) dirigido por Edward T. Tyler comenzó en junio de 1956 en Los Ángeles. El 23 de enero de 1957, Searle realizó un simposio que revisó la investigación ginecológica y anticonceptiva sobre Enovid hasta 1956 y concluyó que el contenido de estrógeno de Enovid podría reducirse en un 33 % para disminuir la incidencia de efectos secundarios gastrointestinales estrogénicos sin aumentar significativamente la incidencia de avance. sangrado.

Si bien estos ensayos a gran escala contribuyeron a la comprensión inicial de los efectos clínicos de la formulación de la píldora, las implicaciones éticas de los ensayos generaron una gran controversia. Cabe destacar la aparente falta tanto de autonomía como de consentimiento informado entre los participantes de la cohorte puertorriqueña antes de los ensayos. Muchos de estos participantes procedían de entornos de clase trabajadora empobrecidos.

Disponibilidad pública

Estados Unidos

Anticonceptivos orales, 1970s

El 10 de junio de 1957, la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) aprobó Enovid 10 mg (9,85 mg de noretinodrel y 150 µg de mestranol) para los trastornos menstruales, según los datos de su uso por parte de más de 600 mujeres. Numerosos ensayos anticonceptivos adicionales demostraron que Enovid en dosis de 10, 5 y 2,5 mg es altamente eficaz. El 23 de julio de 1959, Searle presentó una solicitud complementaria para agregar la anticoncepción como indicación aprobada para dosis de 10, 5 y 2,5 mg de Enovid. La FDA se negó a considerar la solicitud hasta que Searle accedió a retirar las formas de dosificación más bajas de la solicitud. El 9 de mayo de 1960, la FDA anunció que aprobaría Enovid 10 mg para uso anticonceptivo, y lo hizo el 23 de junio de 1960. En ese momento, Enovid 10 mg había estado en uso general durante tres años y, según estimaciones conservadoras, en menos medio millón de mujeres lo habían usado.

Aunque está aprobado por la FDA para uso anticonceptivo, Searle nunca comercializó Enovid 10 mg como anticonceptivo. Ocho meses después, el 15 de febrero de 1961, la FDA aprobó Enovid 5 mg para uso anticonceptivo. En julio de 1961, Searle finalmente comenzó a comercializar Enovid 5 mg (5 mg de noretinodrel y 75 µg de mestranol) para médicos como anticonceptivo.

Aunque la FDA aprobó el primer anticonceptivo oral en 1960, los anticonceptivos no estuvieron disponibles para mujeres casadas en todos los estados hasta Griswold v. Connecticut en 1965 y no estuvieron disponibles para mujeres solteras en todos los estados hasta Eisenstadt contra Baird en 1972.

El primer informe de caso publicado de coágulo de sangre y embolia pulmonar en una mujer que usaba Enavid (Enovid 10 mg en los EE. UU.) en una dosis de 20 mg/día no apareció hasta noviembre de 1961, cuatro años después de su aprobación, por momento en el que había sido utilizado por más de un millón de mujeres. Se necesitaría casi una década de estudios epidemiológicos para establecer de manera concluyente un mayor riesgo de trombosis venosa en usuarias de anticonceptivos orales y un mayor riesgo de accidente cerebrovascular e infarto de miocardio en usuarias de anticonceptivos orales que fuman o tienen presión arterial alta u otros factores de riesgo cardiovascular o cerebrovascular. Estos riesgos de los anticonceptivos orales se dramatizaron en el libro de 1969 The Doctors' Caso contra la píldora por la periodista feminista Barbara Seaman, quien ayudó a organizar las audiencias de la píldora Nelson de 1970 convocadas por el senador Gaylord Nelson. Las audiencias fueron dirigidas por senadores que eran todos hombres y los testigos en la primera ronda de audiencias fueron todos hombres, lo que llevó a Alice Wolfson y otras feministas a protestar por las audiencias y generar atención en los medios. Su trabajo condujo a exigir la inclusión de prospectos de pacientes con anticonceptivos orales para explicar sus posibles efectos secundarios y riesgos para ayudar a facilitar el consentimiento informado. Los anticonceptivos orales de dosis estándar actuales contienen una dosis de estrógeno que es un tercio más baja que el primer anticonceptivo oral comercializado y contienen dosis más bajas de progestágenos diferentes y más potentes en una variedad de formulaciones.

A partir de 2015, algunos estados aprobaron leyes que permitían a los farmacéuticos recetar anticonceptivos orales. Se consideró que dicha legislación abordaría la escasez de médicos y disminuiría las barreras al control de la natalidad para las mujeres. Actualmente, los farmacéuticos en Oregón, California, Colorado, Hawái, Maryland y Nuevo México tienen la autoridad para recetar anticonceptivos después de recibir capacitación especializada y certificación de la Junta de Farmacia de su respectivo estado. Otros estados están considerando esta legislación, incluidos Illinois, Minnesota, Missouri y New Hampshire.

Australia

El primer anticonceptivo oral introducido fuera de los Estados Unidos fue Anovlar de Schering (acetato de noretisterona 4 mg + etinilestradiol 50 µg) el 1 de enero de 1961, en Australia.

Alemania

El primer anticonceptivo oral introducido en Europa fue el Anovlar de Schering el 1 de junio de 1961 en Alemania Occidental. La dosis hormonal más baja, todavía en uso, fue estudiada por el ginecólogo belga Ferdinand Peeters.

Reino Unido

Antes de mediados de la década de 1960, el Reino Unido no requería la aprobación previa a la comercialización de los medicamentos. La Asociación Británica de Planificación Familiar (FPA), a través de sus clínicas, era entonces el principal proveedor de servicios de planificación familiar en el Reino Unido y solo proporcionaba anticonceptivos que estaban en su Lista Aprobada de Anticonceptivos (establecida en 1934). En 1957, Searle comenzó a comercializar Enavid (Enovid 10 mg en los EE. UU.) para los trastornos menstruales. También en 1957, la FPA estableció un Consejo para la Investigación del Control de la Fertilidad (CIFC) para probar y monitorear los anticonceptivos orales que comenzó la prueba de anticonceptivos orales en animales y en 1960 y 1961 comenzó tres grandes ensayos clínicos en Birmingham, Slough y Londres.

En marzo de 1960, la FPA de Birmingham comenzó las pruebas de noretinodrel 2,5 mg + mestranol 50 µg, pero inicialmente se produjo una alta tasa de embarazo cuando las píldoras accidentalmente contenían solo 36 µg de mestranol; las pruebas continuaron con noretinodrel 5 mg + mestranol 75 µg (Conovid en el Reino Unido, Enovid 5 mg en los EE. UU.). En agosto de 1960, Slough FPA comenzó las pruebas de noretinodrel 2,5 mg + mestranol 100 µg (Conovid-E en el Reino Unido, Enovid-E en los EE. UU.). En mayo de 1961, la FPA de Londres comenzó las pruebas de Anovlar de Schering.

En octubre de 1961, por recomendación del Consejo Asesor Médico de su CIFC, la FPA agregó Conovid de Searle a su Lista Aprobada de Anticonceptivos. El 4 de diciembre de 1961, Enoch Powell, entonces Ministro de Salud, anunció que la píldora anticonceptiva oral Conovid podría recetarse a través del NHS a un precio subsidiado de 2 chelines al mes. En 1962, Anovlar de Schering y Conovid-E de Searle se agregaron a la lista de anticonceptivos aprobados de la FPA.

Francia

El 28 de diciembre de 1967, la Ley Neuwirth legalizó la anticoncepción en Francia, incluida la píldora. La píldora es el método anticonceptivo más popular en Francia, especialmente entre las mujeres jóvenes. Representa el 60% del control de la natalidad utilizado en Francia. La tasa de abortos se ha mantenido estable desde la introducción de la píldora.

Japón

En Japón, el cabildeo de la Asociación Médica de Japón impidió que la píldora fuera aprobada para uso general durante casi 40 años. La dosis más alta de "segunda generación" La píldora fue aprobada para su uso en casos de problemas ginecológicos, pero no para el control de la natalidad. Dos objeciones principales planteadas por la asociación fueron las preocupaciones de seguridad sobre el uso a largo plazo de la píldora y las preocupaciones de que el uso de la píldora conduciría a una disminución del uso de condones y, por lo tanto, aumentaría potencialmente las tasas de infecciones de transmisión sexual (ITS).

Sin embargo, cuando el Ministerio de Salud y Bienestar aprobó el uso de Viagra en Japón después de solo seis meses de la presentación de la solicitud, mientras afirmaba que la píldora requería más datos antes de la aprobación, las mujeres Los grupos de s gritaron falta. Posteriormente, la píldora fue aprobada para su uso en junio de 1999, cuando Japón se convirtió en el último país miembro de la ONU en hacerlo. Sin embargo, la píldora no se ha hecho popular en Japón. Según las estimaciones, solo el 1,3 % de los 28 millones de mujeres japonesas en edad fértil usan la píldora, en comparación con el 15,6 % en los Estados Unidos. Las pautas de prescripción de píldoras aprobadas por el gobierno exigen que las usuarias de píldoras visiten a un médico cada tres meses para realizarse exámenes pélvicos y someterse a pruebas de detección de enfermedades de transmisión sexual y cáncer de útero. En los Estados Unidos y Europa, por el contrario, una visita clínica anual o semestral es estándar para los usuarios de píldoras. Sin embargo, a partir de 2007, muchos obstetras y ginecólogos japoneses han requerido solo una visita anual para usuarios de píldoras, y se recomiendan múltiples controles al año solo para aquellos que son mayores o tienen un mayor riesgo de efectos secundarios. A partir de 2004, los condones representaron el 80% del uso de métodos anticonceptivos en Japón, y esto puede explicar las tasas comparativamente bajas de SIDA en Japón.

Sociedad y cultura

La píldora fue aprobada por la FDA a principios de la década de 1960; su uso se extendió rápidamente a fines de esa década, generando un enorme impacto social. La revista Time colocó la píldora en su portada en abril de 1967. En primer lugar, era más eficaz que la mayoría de los métodos anticonceptivos reversibles anteriores, dando a las mujeres un control sin precedentes sobre su fertilidad. Su uso era independiente del coito, no requería preparativos especiales en el momento de la actividad sexual que pudieran interferir con la espontaneidad o la sensación, y la elección de tomar la píldora era privada. Esta combinación de factores sirvió para que la píldora fuera inmensamente popular a los pocos años de su introducción.

Claudia Goldin, entre otros, argumentan que esta nueva tecnología anticonceptiva fue un factor clave en la formación del papel económico moderno de las mujeres, ya que prolongó la edad en que las mujeres se casaron por primera vez, permitiéndoles invertir en educación y otras formas. del capital humano y, en general, se vuelven más orientados a la carrera. Poco después de que se legalizara la píldora anticonceptiva, hubo un fuerte aumento en las tasas de asistencia a la universidad y de graduación de las mujeres. Desde un punto de vista económico, la píldora anticonceptiva redujo el costo de permanencia en la escuela. La capacidad de controlar la fertilidad sin sacrificar las relaciones sexuales permitió a las mujeres hacer planes educativos y profesionales a largo plazo.

Debido a que la píldora fue tan efectiva y pronto tan extendida, también intensificó el debate sobre las consecuencias morales y para la salud del sexo prematrimonial y la promiscuidad. Nunca antes la actividad sexual había estado tan divorciada de la reproducción. Para una pareja que usaba la píldora, el coito se convertía puramente en una expresión de amor, o un medio de placer físico, o ambos; pero ya no era un medio de reproducción. Si bien esto fue cierto para los anticonceptivos anteriores, sus tasas de falla relativamente altas y su uso menos generalizado no lograron enfatizar esta distinción tan claramente como lo hizo la píldora. La difusión del uso de anticonceptivos orales llevó a muchas figuras e instituciones religiosas a debatir el papel adecuado de la sexualidad y su relación con la procreación. La Iglesia Católica Romana en particular, después de estudiar el fenómeno de los anticonceptivos orales, volvió a enfatizar la enseñanza establecida sobre el control de la natalidad en la encíclica papal de 1968 Humanae vitae. La encíclica reiteró la enseñanza católica establecida de que la anticoncepción artificial distorsiona la naturaleza y el propósito del sexo. Por otro lado, la iglesia anglicana y otras iglesias protestantes, como la Iglesia Evangélica en Alemania (EKD), aceptaron la píldora anticonceptiva oral combinada.

El Senado de los Estados Unidos inició audiencias sobre la píldora en 1970 y donde se escucharon diferentes puntos de vista de profesionales médicos. El Dr. Michael Newton, presidente del Colegio de Obstetras y Ginecólogos, dijo:

La evidencia todavía no está clara de que estos todavía causan cáncer o están relacionados con él. El Comité Asesor de la FDA hizo comentarios sobre esto, que si no había suficientes pruebas para indicar si estas píldoras estaban relacionadas o no con el desarrollo del cáncer, y creo que eso sigue siendo delgado; tienes que ser cauteloso con ellas, pero no creo que haya evidencia clara, de una manera u otra, que hacen o no causan cáncer.

Otro médico, el Dr. Roy Hertz del Consejo de Población, dijo que cualquiera que tome esto debe saber de "nuestro conocimiento e ignorancia en estos asuntos" y que todas las mujeres deben ser conscientes de esto para que puedan decidir tomar la píldora o no.

El entonces Secretario de Salud, Educación y Bienestar, Robert Finch, anunció que el gobierno federal había aceptado una declaración de advertencia de compromiso que acompañaría a todas las ventas de píldoras anticonceptivas.

Resultado sobre cultura popular

La introducción de la píldora anticonceptiva en 1960 permitió que más mujeres encontraran oportunidades de empleo y continuaran su educación. Como resultado de que las mujeres obtuvieron más trabajos y educación, sus maridos tuvieron que comenzar a hacerse cargo de las tareas del hogar, como cocinar. Queriendo detener el cambio que estaba ocurriendo en términos de normas de género en un hogar estadounidense, muchas películas, programas de televisión y otros elementos de la cultura popular retrataron lo que debería ser una familia estadounidense ideal. A continuación se enumeran algunos ejemplos:

Poema

• The Pill Versus the Springhill Mine Disaster fue el poema del título de una colección de 1968 por Richard Brautigan.

Música

• Singer Loretta Lynn comentó cómo las mujeres ya no tenían que elegir entre una relación y una carrera en su álbum de 1974 con una canción titulada "The Pill", que contó la historia del uso de una mujer casada de la droga para liberarse de su papel tradicional como esposa y madre.

Impacto ambiental

Una mujer que usa COCP excreta de su orina y heces estrógenos naturales, estrona (E1) y estradiol (E2), y estrógeno sintético etinilestradiol (EE2). Estas hormonas pueden pasar a través de las plantas de tratamiento de agua y a los ríos. Otras formas de anticoncepción, como el parche anticonceptivo, usan el mismo estrógeno sintético (EE2) que se encuentra en los COCP y pueden aumentar la concentración hormonal en el agua cuando se tira por el inodoro. Se ha demostrado que esta excreción desempeña un papel en la alteración endocrina, que afecta el desarrollo sexual y la reproducción de las poblaciones de peces silvestres en segmentos de arroyos contaminados por efluentes de aguas residuales tratadas. Un estudio realizado en ríos británicos apoyó la hipótesis de que la incidencia y la gravedad de las poblaciones de peces silvestres intersexuales estaban significativamente correlacionadas con las concentraciones de E1, E2 y EE2 en los ríos.

Una revisión del rendimiento de la planta de lodos activados encontró que las tasas de eliminación de estrógenos variaron considerablemente, pero promediaron 78 % para estrona, 91 % para estradiol y 76 % para etinilestradiol (las concentraciones de efluentes de estriol están entre las de estrona y estradiol, pero el estriol es mucho más disruptor endocrino menos potente para los peces).

Varios estudios han sugerido que reducir el crecimiento de la población humana a través de un mayor acceso a la anticoncepción, incluidas las píldoras anticonceptivas, puede ser una estrategia eficaz para la mitigación y adaptación al cambio climático. Según Thomas Wire, la anticoncepción es la 'tecnología más ecológica' debido a su rentabilidad en la lucha contra el calentamiento global: cada $7 gastados en anticonceptivos reduciría las emisiones globales de carbono en 1 tonelada durante cuatro décadas, mientras que lograr el mismo resultado con tecnologías bajas en carbono requeriría $32.