Picolinato de cromo (III)

picolinato de cromo(III) es un compuesto químico con la fórmula Cr(C₅H₄N(CO₂H))₃, comúnmente abreviado como CrPic_3. Se vende como suplemento nutricional para tratar la diabetes tipo 2 y promover la pérdida de peso. Este compuesto de coordinación de color rojo brillante se deriva del cromo (III) y del ácido picolínico. Se necesitan trazas (25-35 mcg) de cromo para que la insulina utilice la glucosa en condiciones de salud normales, pero la deficiencia es extremadamente poco común y generalmente se ha observado en personas que reciben el 100% de sus necesidades de nutrientes por vía intravenosa, es decir, dietas de nutrición parenteral total. Se ha identificado que el cromo regula la insulina al aumentar la sensibilidad del receptor de insulina. Como tal, el picolinato de cromo (III) se ha propuesto como tratamiento para la diabetes tipo 2, aunque su eficacia sigue siendo controvertida debido a la evidencia contradictoria de los ensayos en humanos.

Historia

Un estudio realizado en 1989 sugirió que el picolinato de cromo (III) puede ayudar a perder peso y aumentar la masa muscular, lo que llevó a un aumento en el uso de suplementos de picolinato de cromo (III), lo que lo convirtió durante un tiempo en el segundo más utilizado. suplemento utilizado detrás del calcio. Una revisión Cochrane de 2013 no pudo encontrar "evidencia confiable para informar decisiones firmes"; para respaldar tales afirmaciones. En general, las investigaciones han demostrado que mejora la sensibilidad a la insulina al prolongar su actividad o al regular positivamente la producción de ARNm para producir más receptores de insulina.

Entre los metales de transición, el Cr³⁺ es el más controvertido en términos de valor nutricional y toxicidad. Esta controversia se centra en si Cr³⁺ proporciona algún beneficio nutricional. Además, esta controversia se ve amplificada por el hecho de que no se ha caracterizado la estructura de ninguna biomolécula que contenga Cr ni se ha determinado su modo de acción. El primer experimento que condujo al descubrimiento del papel del Cr³⁺ en el metabolismo de la glucosa propuso que la forma biológicamente activa del metal existía en una proteína llamada factor de tolerancia a la glucosa, sin embargo, nueva evidencia sugiere que se trata simplemente de un artefacto obtenido de procedimientos de aislamiento. El único indicador aceptado de deficiencia de cromo es la reversión de los síntomas que se produce cuando se administran suplementos de cromo (III) a personas que reciben nutrición parenteral total.

Propiedades fisicoquímicas

El picolinato de cromo (III) es un compuesto de color rojo rosado y se informó por primera vez en 1917. Es poco soluble en agua y tiene una solubilidad de 600 μM en agua a un pH casi neutro. Al igual que otros compuestos de cromo (III), es relativamente inerte y no reactivo, lo que significa que este complejo es estable en condiciones ambientales y se requieren altas temperaturas para descomponer el compuesto. A niveles de pH más bajos, el complejo se hidroliza para liberar ácido picolínico y Cr³⁺ libre.

Estructura

El picolinato de cromo (III) tiene una geometría octaédrica distorsionada y es isoestructural a sus homólogos de cobalto (III) y manganeso (III). El cromo (III) es un ácido de Lewis duro y, como tal, tiene una alta afinidad por el oxígeno carboxilato y una afinidad media por el nitrógeno piridina del picolinato. Cada ligando picolinato actúa como un agente quelante bidentado y neutraliza la carga +3 de Cr³⁺. La evidencia de que el centro Cr³⁺ se coordina con el nitrógeno piridina proviene de un cambio en el espectro IR de una vibración C=N a 1602,4 cm⁻¹ para el ácido picolínico libre a 1565,9 cm⁻¹ para el picolinato de cromo(III). La longitud del enlace entre Cr³⁺ y el átomo de nitrógeno del anillo de piridina en el picolinato varía de 2,047 a 2,048 Å. El ligando picolinato se coordina con Cr³⁺ sólo cuando está desprotonado y esto es evidente por la desaparición de las bandas IR que van desde 2400 a 2800 cm⁻¹ (centradas en 2500 cm⁻¹) y 1443 cm⁻¹, correspondientes al estiramiento y flexión O-H, respectivamente, en el grupo funcional carboxilo. Además, este cambio de IR también indica que solo un átomo de oxígeno del carboxilato de picolinato se coordina con el centro Cr³⁺. La longitud del enlace Cr-O oscila entre 1,949 y 1,957 Å. La estructura cristalina se describió recientemente en 2013. El agua no se coordina con el centro Cr³⁺ y, en cambio, se cree que forma enlaces de hidrógeno entre otros complejos Cr(Pic)₃. para formar una red de complejos Cr(Pic)₃.

Bioquímica del picolinato de cromo(III)

El cromo ha sido identificado como un nutriente esencial para mantener niveles normales de glucosa en sangre y, como tal, se propone interactuar con dos moléculas naturales que se encuentran dentro del cuerpo. Es más probable que estas interacciones se produzcan mediante la coordinación con ligandos duros como el aspartato y el glutamato, ya que el propio Cr(III) es un metal duro.

Absorción y excreción de picolinato de cromo (III)

Una vez que el picolinato de cromo (III) se ingiere y entra al estómago, se produce una hidrólisis ácida del complejo cuando entra en contacto con la mucosa del estómago. El Cr³⁺ hidrolizado está presente en forma hexaaqua y se polimeriza para formar un hidróxido-óxido de Cr(III) insoluble (el proceso de olación) una vez que alcanza el pH alcalino del intestino delgado. Aproximadamente el 2 % del Cr³⁺ se absorbe a través del intestino como picolinato de cromo (III) mediante transporte pasivo insaturado. Aunque la absorción es baja, CrPic₃ se absorbe más eficientemente que otras fuentes orgánicas e inorgánicas (es decir, CrCl₃ y nicotinato de cromo) y, por lo tanto, se acumula en concentraciones más altas en los tejidos. Este ha sido uno de los principales argumentos de venta del picolinato de cromo (III) frente a otros suplementos de cromo (III). Las fuentes orgánicas tienden a absorber mejor ya que tienen ligandos que son más lipófilos y normalmente neutralizan la carga del metal, permitiendo así un paso más fácil a través de la membrana intestinal.

También se ha demostrado que los factores dietéticos afectan la absorción de Cr³⁺. El almidón, los azúcares simples, el ácido oxálico y algunos aminoácidos tienden a aumentar la tasa de absorción de cromo (III). Esto es el resultado de la quelación del ligando, que convierte la hexaaqua Cr³⁺ en formas más lipófilas. Por el contrario, el calcio, magnesio, titanio, zinc, vanadio y hierro reducen la tasa de absorción. Presumiblemente, estos iones introducen nuevos equilibrios metal-ligando, disminuyendo así el conjunto de ligandos lipófilos disponibles para Cr³⁺. Una vez absorbido en el torrente sanguíneo, el 80 % de la Cr³⁺ de CrPic₃ pasa a la transferrina. El mecanismo exacto de liberación se desconoce actualmente, sin embargo, se cree que no ocurre por reducción de un solo electrón, como en el caso del Fe³⁺, debido a la alta inestabilidad del Cr^{2. +}. La Cr³⁺ administrada se puede encontrar en todos los tejidos, oscilando entre 10 y 100 μg/kg de peso corporal. Se excreta principalmente por la orina (80%) mientras que el resto se excreta por el sudor y las heces.

Unión de cromo (III) a transferrina

La transferrina, además de la cromomodulina, ha sido identificada como un importante agente de transporte fisiológico de cromo, aunque un estudio reciente encontró que el Cr³⁺ de hecho impide que la transferrina actúe como agente de transporte de iones metálicos. Si bien la transferrina es altamente específica para los iones férricos, en condiciones normales, solo el 30% de las moléculas de transferrina están saturadas con iones férricos, lo que permite que otros metales, particularmente aquellos con una gran relación carga-tamaño, se unan también. Los sitios de unión constan de un lóbulo C y un lóbulo N que tienen una estructura casi idéntica. Cada lóbulo contiene ácido aspártico, histidina, dos residuos de tirosina y un ion bicarbonato que actúa como ligando bidentado para permitir que el hierro u otros metales se unan a la transferrina en una geometría octaédrica distorsionada. La evidencia que respalda la unión de Cr³⁺ a la transferrina proviene de extensos estudios clínicos que mostraron una correlación positiva entre los niveles de ferritina y los niveles de glucosa, insulina y hemoglobina glucosilada (Hb1Ac) en ayunas. Además, un estudio in vivo en ratas demostró que el 80 % del Cr³⁺ marcado isotópicamente acababa en la transferrina, mientras que el resto estaba unido a la albúmina. Un estudio in vitro demostró que cuando se añadía cloruro de cromo (III) a la transferrina aislada, el Cr³⁺ se unía fácilmente a la transferrina, debido a cambios en el espectro UV-Vis. La constante de formación de Cr³⁺ en el lóbulo C es 1,41 x 10¹⁰ M⁻¹ y 2,04 x 10⁵ M⁻¹ en el lóbulo N, lo que indica que Cr³⁺ se une preferentemente al lóbulo C. En general, la constante de formación del cromo (III) es menor que la del ion férrico. El ligando de bicarbonato es crucial para unir Cr³⁺ ya que cuando las concentraciones de bicarbonato son muy bajas, la afinidad de unión también es significativamente menor. Los estudios de resonancia paramagnética electrónica (EPR) han demostrado que por debajo de pH 6, el cromo (III) se une sólo al lóbulo N y que a un pH casi neutro, el cromo (III) también se une al lóbulo C. El cromo (III) puede competir con el ion férrico por unirse al lóbulo C cuando la saturación supera con creces el 30%. Como tal, estos efectos sólo se observan en pacientes con hemocromatosis, una enfermedad de almacenamiento de hierro caracterizada por una saturación excesiva de hierro en transferrina.

Mecanismo de acción

La sustancia de bajo peso molecular que se une al cromo (LMWCr; también conocida como cromomodulina) es un oligopéptido que parece unirse al cromo (III) en el cuerpo. Consta de cuatro residuos de aminoácidos; aspartato, cisteína, glutamato y glicina, unidos con cuatro centros (Cr³⁺). Interactúa con el receptor de insulina al prolongar la actividad de la quinasa mediante la estimulación de la vía de la tirosina quinasa, lo que conduce a una mejor absorción de glucosa. Se ha confundido con el factor de tolerancia a la glucosa. A pesar de los recientes esfuerzos por caracterizar la cromomodulina, la estructura exacta aún es relativamente desconocida.

Aunque actualmente se desconoce el mecanismo de acción exacto de la cromomodulina sobre el receptor de insulina, a continuación se presenta un mecanismo comúnmente descrito. Este mecanismo propuesto tiene el mayor grado de acuerdo con varios experimentos que involucran cromomodulina.

Normalmente, la cromomodulina existe en forma de apocromodulina, que está libre de iones Cr(III) y tiene una actividad mínima sobre los receptores de insulina. La apocromodulina se almacena en células sensibles a la insulina en el núcleo. Cuando los niveles de glucosa en sangre aumentan, la insulina se libera en el torrente sanguíneo y se une a una subunidad α externa del receptor de insulina, una proteína transmembrana. El receptor de insulina consta de 2 subunidades α extracelulares y 2 subunidades β transmembrana. Tan pronto como la insulina se une al receptor de insulina, se produce un cambio conformacional en el receptor, lo que hace que los 3 residuos de tirosina (ubicados en las subunidades β) se fosforilen. Esto activa el receptor y le permite transmitir la señal de la insulina a la célula. Como se mencionó anteriormente, el picolinato de cromo (III) absorbido eventualmente cede Cr³⁺ a transferrina. A su vez, la transferrina transporta Cr³⁺ a las células sensibles a la insulina (es decir, adipocitos), donde se une a la apocromodulina para formar holocromodulina. La holocromodulina se une al receptor de insulina, lo que ayuda a mantener la conformación activa del receptor de insulina al prolongar la actividad quinasa de las quinasas o al regular positivamente la cantidad de niveles de ARNm del receptor de insulina, disminuyendo así los niveles de glucosa en sangre.

Los experimentos pudieron demostrar que el cromo (III) era capaz de regular positivamente la transducción de señales de insulina estimulada por la insulina al afectar las moléculas posteriores del IR, como lo demuestran los niveles mejorados de fosforilación de tirosina de IRS-1, Thr308 y Ser473 elevados. fosforilación de Akt y aumento de la actividad de PI3-K en una variedad de modelos celulares y animales. El aumento de la fosforilación de IRS-1 condujo a una mayor sensibilidad del receptor de insulina, mientras que Akt y PI3-K condujeron a una mayor translocación de GLUT4 a la superficie celular, provocando así una mayor absorción de glucosa.

También se ha demostrado que el cromo (III) puede aliviar la resistencia a la insulina al reducir el estrés del retículo endoplásmico (RE). El estrés del RE se define como una acumulación de proteínas mal plegadas y desplegadas en la luz del RE. El estrés del RE conduce a la estimulación de la quinasa terminal c-Jun (JNK), que a su vez fosforila el residuo de serina del IRS, lo que lleva a la supresión de la cascada de señalización de la insulina y a una menor absorción de glucosa. Los hallazgos experimentales sugieren que el cromo inhibe el estrés del RE y, por lo tanto, aumenta la supresión de la señalización de la insulina. Se desconoce el mecanismo exacto.

Otra forma en que el Cr(III) puede prolongar la actividad quinasa del receptor de insulina es mediante la oxidación de un residuo de cisteína del sitio activo crítico en la proteína tirosina fosfatasa 1B (PTP1B). Normalmente, PTP1B desfosforila los residuos de fosfotirosina llevando a cabo un ataque nucleofílico al grupo fosfato a través de su residuo de cisteína, inactivando así el receptor de insulina. Este proceso elimina el grupo fosfato del residuo de tirosina para formar un grupo Cys–S–PO₃²⁻ que posteriormente se hidroliza con agua para regenerar el residuo de cisteína, lo que permite otra ronda de acción. Las investigaciones han demostrado que el cromo (III) puede, de hecho, causar una inhibición irreversible de PTP1B. Se cree que el Cr (III) se convierte en Cr (VI) o Cr (V) (mediante la acción de oxidorreductasas) que luego oxidan el tiol del residuo de cisteína en PTP1B a ácido sulfénico, por lo que no puede atacar el fosfato. grupo sobre fosfotirosina. Sin embargo, este es sólo un mecanismo plausible y no se ha demostrado ninguna evidencia directa que respalde esta hipótesis. Cuando se desactiva la cascada de señales, la holocromodulina se elimina en la orina ya que la constante de formación es demasiado grande para eliminar el Cr(III) directamente. La evidencia experimental ha demostrado que la pérdida de cromomodulina de las células se correlaciona con un aumento de las concentraciones de cromo en la orina después de ingerir alimentos ricos en carbohidratos (es decir, glucosa).

Declaraciones y debates sobre propiedades saludables

Peso corporal

El picolinato de cromo (III) se ha comercializado en los Estados Unidos como ayuda para el desarrollo corporal de los atletas y como medio para perder peso. Las revisiones han informado que no hubo ningún efecto sobre el crecimiento muscular o la pérdida de grasa, o bien una pérdida de peso modesta pero estadísticamente significativa de -1,1 kg (2,4 lb) en ensayos de más de 12 semanas. La Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria revisó la literatura y concluyó que no había pruebas suficientes para respaldar una afirmación.

Diabetes

Existen afirmaciones de que la forma de picolinato de la suplementación con cromo ayuda a reducir la resistencia a la insulina y mejorar el metabolismo de la glucosa, particularmente en diabéticos tipo 2, pero las revisiones no mostraron asociación entre el cromo y las concentraciones de glucosa o insulina para los no diabéticos, y los resultados no fueron concluyentes para diabéticos. Los autores de la segunda revisión mencionaron que el picolinato de cromo disminuyó los niveles de HbA1c en un 0,7% en pacientes con diabetes tipo 2, observaron que los estudios de mala calidad produjeron mayores resultados positivos que los estudios de mayor calidad. Dos revisiones concluyeron que el picolinato de cromo (III) puede ser más eficaz para reducir los niveles de glucosa en sangre en comparación con otros suplementos dietéticos que contienen cromo.

En 2005, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. (FDA) aprobó una declaración de propiedades saludables calificada para el picolinato de cromo como suplemento dietético relacionado con la resistencia a la insulina y el riesgo de diabetes tipo 2. Cualquier empresa que desee hacer tal afirmación debe utilizar la redacción exacta: "Un pequeño estudio sugiere que el picolinato de cromo puede reducir el riesgo de resistencia a la insulina y, por lo tanto, posiblemente puede reducir el riesgo de diabetes tipo 2". La FDA concluye, sin embargo, que la existencia de tal relación entre el picolinato de cromo y la resistencia a la insulina o la diabetes tipo 2 es muy incierta." Como parte del proceso de revisión de la petición, la FDA rechazó otras afirmaciones sobre la reducción de niveles anormalmente elevados de azúcar en la sangre, el riesgo de enfermedad cardiovascular, el riesgo de retinopatía o el riesgo de enfermedad renal. En 2006, la FDA añadió que la "relación entre la ingesta de picolinato de cromo (III) y la resistencia a la insulina es muy incierta".

Variabilidad de los estudios

No se observó coherencia en los resultados clínicos que relacionaban el picolinato de cromo (III) con el tratamiento adecuado de la diabetes tipo 2. Esto se debe al grado de intolerancia a la glucosa de los pacientes que participan en los estudios clínicos. La intolerancia a la glucosa es un gradiente y la intensidad se ve afectada por el origen étnico, el grado de obesidad, la edad, la distribución de la grasa corporal y muchos otros factores. En algunos estudios, se administraron dosis bajas del suplemento; sin embargo, se debe administrar una cantidad adecuada de picolinato de cromo (III) a una persona antes de que se observe una caída apreciable en los niveles de glucosa debido a los diferentes niveles de resistencia a la insulina. Otro punto importante a mencionar es que la diabetes no siempre es causada por una intolerancia a la glucosa. Como se mencionó anteriormente, se ha demostrado que el Cr(III) sólo influye en la intolerancia a la glucosa y no en los niveles de insulina. Además, los entornos en los que se realizaron los estudios no fueron consistentes. Los niveles de estrés, las dietas consumidas por los pacientes y la genética de los pacientes variaron entre los sujetos del estudio. Esto también se aplica a los controles entre diferentes estudios en los que los sujetos con diabetes ya estaban siendo tratados con una amplia variedad de medicamentos antidiabéticos, que pueden reducir los efectos del cromo sobre la actividad de la insulina. Esto podría explicar por qué los estudios en animales tienden a arrojar resultados más positivos debido al hecho de que estos animales diabéticos no fueron tratados con medicamentos antidiabéticos para el grupo de control. Además, como se mencionó en la sección de absorción y excreción, la absorción/biodisponibilidad del picolinato de cromo (III) está influenciada por la dieta. En conjunto, estos diferentes factores han contribuido a la variabilidad de los estudios.

Seguridad y toxicidad

Al principio surgieron preocupaciones de que el picolinato de cromo (III) tiene más probabilidades de causar daños y mutaciones en el ADN que otras formas de cromo trivalente, pero estos resultados también son objeto de debate. Estas preocupaciones se basaron, en parte, en estudios realizados en moscas de la fruta, donde la suplementación con picolinato de cromo (III) genera aberraciones cromosómicas, impide el desarrollo de la progenie y provoca esterilidad y mutaciones letales.

Se publicó un estudio para evaluar la toxicidad del picolinato de Cr(III) en humanos. Los investigadores que realizaron este estudio utilizaron conocimientos previos de que el Cr(III) se reduce a Cr(II) mediante reductores celulares como NADH o cisteína. Se ha demostrado que esta forma reducida de Cr(II) reacciona con H₂O₂ para generar especies radicales que a su vez oxidan los pares de bases del ADN. Con este conocimiento en mente, los investigadores administraron a diez mujeres 400 μg de picolinato de cromo (III) al día durante un período de ocho semanas. Al medir la cantidad de un par de bases de ADN oxidado, el 5-hidroximetiluracilo, utilizando títulos de anticuerpos, el grupo pudo inferir la cantidad de oxidación del par de bases de ADN que se produce en relación directa con el picolinato de cromo (III). Los resultados del estudio sugirieron que el picolinato de cromo (III) por sí solo no causa daños cromosómicos significativos in vivo.

En términos generales, se ha demostrado que el picolinato de cromo (III) no es tóxico para los humanos. Para la mayoría de los adultos, se puede tomar por vía oral en dosis de hasta 1000 μg por día. Esta baja toxicidad generalmente se ha asociado con una baja absorbencia de Cr(III) en el cuerpo a través de los pulmones, la piel y el tracto gastrointestinal, junto con una alta excreción. Normalmente, el 99% del cromo (III) ingerido se puede recuperar en las heces del usuario. Ha habido casos aislados en los que la suplementación con cromo (III) provocó insuficiencia renal; sin embargo, esta relación no está clara y aún no se ha probado.

Regulación del picolinato de cromo(III)

En 2004, la Agencia de Normas Alimentarias del Reino Unido aconsejó a los consumidores que utilizaran otras formas de cromo trivalente en lugar de picolinato de cromo (III) hasta que recibieran asesoramiento especializado del Comité sobre Mutagenicidad. Esto se debió a las preocupaciones planteadas por el Grupo de Expertos en Vitaminas y Minerales de que el picolinato de cromo (III) podría ser genotóxico (provocar cáncer). El comité también tomó nota de dos informes de casos de insuficiencia renal que podrían haber sido causados por este suplemento y pidió más investigaciones sobre su seguridad. En diciembre de 2004, el Comité sobre Mutagenicidad publicó sus conclusiones, en las que se llegaba a la conclusión de que "en general, se puede concluir que el balance de los datos sugiere que el picolinato de cromo (III) no debe considerarse mutagénico in vitro". y que "las pruebas in vivo disponibles en mamíferos con picolinato de cromo(III) son negativas". Tras estos hallazgos, la Agencia de Normas Alimentarias del Reino Unido retiró su consejo de evitar el picolinato de cromo (III), aunque planea mantener bajo revisión su consejo sobre los suplementos de cromo.

En 2010, Health Canada aprobó el picolinato de cromo (III) para su uso en suplementos dietéticos. Las declaraciones de etiquetado aprobadas incluyen: un factor en el mantenimiento de una buena salud, brinda apoyo para un metabolismo saludable de la glucosa, ayuda al cuerpo a metabolizar los carbohidratos y ayuda al cuerpo a metabolizar las grasas.