Pentamidina

La pentamidina es un medicamento antimicrobiano que se usa para tratar la tripanosomiasis africana, la leishmaniasis, las infecciones por Balamuthia, la babesiosis y para prevenir y tratar la neumonía por pneumocystis (PCP) en personas con un sistema inmunológico deficiente. función. En la tripanosomiasis africana se utiliza para la enfermedad temprana antes de la afectación del sistema nervioso central, como opción de segunda línea a la suramina. Es una opción tanto para la leishmaniasis visceral como para la leishmaniasis cutánea. La pentamidina se puede administrar mediante inyección en una vena o músculo o mediante inhalación.

Los efectos secundarios comunes de la forma inyectable incluyen niveles bajos de azúcar en la sangre, dolor en el lugar de la inyección, náuseas, vómitos, presión arterial baja y problemas renales. Los efectos secundarios comunes de la forma inhalada incluyen sibilancias, tos y náuseas. No está claro si las dosis deben cambiarse en personas con problemas renales o hepáticos. No se recomienda la pentamidina al principio del embarazo, pero se puede usar en una etapa posterior del embarazo. Su seguridad durante la lactancia no está clara. La pentamidina pertenece a la familia de medicamentos de las diamidinas aromáticas. Si bien la forma en que funciona el medicamento no está del todo clara, se cree que implica la disminución de la producción de ADN, ARN y proteínas.

La pentamidina comenzó a usarse con fines médicos en 1937. Está en la Lista de medicamentos esenciales de la Organización Mundial de la Salud. Está disponible como medicamento genérico. En las regiones del mundo donde la tripanosomiasis es común, la Organización Mundial de la Salud (OMS) proporciona pentamidina de forma gratuita.

Usos médicos

• Tratamiento del PCP causado por Pneumocystis jirovecii
• Prevención del PCP en adultos con VIH que tienen uno o ambos:
  • Historia del PCP
  • CD4+ cuenta ≤ 200mm3
• Tratamiento de la leishmaniasis
• Tratamiento de tripanosomiasis africana causada por Trypanosoma brucei gambiense
• Balamuthia infecciones
• La pentamidina es clasificada como un medicamento huérfano por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.UU.

Otros usos

• También se ha propuesto el uso como medicamento antitumor.
• La pentamidina también se identifica como un potencial antagonista de molécula pequeña que interrumpe esta interacción entre los receptores S100P y RAGE.

Poblaciones especiales

Embarazo

No se ha demostrado que cause defectos de nacimiento en estudios con animales cuando se administra por vía intravenosa. No hay estudios controlados que muestren si la pentamidina puede dañar al feto en mujeres embarazadas. Sólo se recomienda si el fármaco de elección trimetoprima-sulfametoxazol está contraindicado.

Lactancia materna

No hay información sobre la excreción de pentamidina en la leche materna, pero dado que actualmente se desconocen los efectos adversos en los lactantes, el fabricante recomienda que el lactante no sea amamantado o que la madre suspenda el medicamento. Se deben considerar los riesgos versus los beneficios para la madre al tomar esta decisión.

Niños

La pentamidina se puede usar para prevenir la PCP en niños con VIH que no toleran la trimetoprima/sulfametoxazol y pueden usar un nebulizador. Las soluciones intravenosas de pentamidina solo deben usarse en niños con VIH mayores de 2 años cuando no hay otros tratamientos disponibles.

Ancianos

No hay datos sobre el uso de pentamidina en esta población específica.

Contraindicaciones

• Pacientes con antecedentes de anafilaxia o hipersensibilidad a la pentamidina isethionato

Efectos secundarios

Común

• Dolor ardiente, sequedad o sensación de bulto en la garganta
• Dolor de pecho
• Tosca
• dificultad para respirar
• dificultad para tragar
• cutis
• wheezing

Raro

• Nausea y vómitos
• Dolor en el abdomen superior, posiblemente irradiando a la espalda
• Dolor grave en el lado del pecho
• Falta de aliento

Otros

• Sangre: La pentamidina suele causar leucopenia y menos a menudo trombopenia, que puede causar sangrado sintomático. Se han descrito algunos casos de anemia, posiblemente relacionados con la deficiencia de ácido fólico.
• Cardiovascular: Hipotensión, que puede ser severa. Las arritmias graves o fatales y la insuficiencia cardíaca son muy frecuentes.
• Riñón: 25 por ciento desarrollar signos de nefrotoxicidad que van desde la azotemia leve, asintomática (cretinina del suero incrementada y urea) a insuficiencia renal irreversible. Los fluidos amplios o la hidratación intravenosa pueden prevenir cierta nefrotoxicidad.
• Hígado: Las enzimas hepáticas elevadas están asociadas con el uso intravenoso de pentamidina. Hepatomegalia y hepatitis se han encontrado con el uso profiláctico a largo plazo de la inhalación de pentamidina.
• Neurológico: Se reportan mareos, somnolencia, neuralgia, confusión, alucinaciones, convulsiones y otros efectos secundarios centrales.
• Páncreas: La hipoglicemia que requiere tratamiento sintomático se observa con frecuencia. Por otro lado, la pentamidina puede causar o empeorar la diabetes mellitus.
• Respiratorio: Tos y broncoespasmos, más frecuentemente visto con inhalación.
• Habilidad: Se han observado reacciones locales graves después de la extravasculación de soluciones intravenosas o después del tratamiento intramuscular de inyección. La pentamidina puede causar sarpullido, o raramente el síndrome de Stevens-Johnson o el síndrome de Lyell.
• Incomodidad de los ojos, conjuntivitis, irritación de la garganta, esplenomegalia, reacción de Herxheimer, desequilibrios electrolitos (por ejemplo hipocalcemia).

Interacciones medicamentosas

El uso adicional o secuencial de otros fármacos nefrotóxicos como aminoglucósidos, anfotericina B, capreomicina, colistina, polimixina B, vancomicina, foscarnet o cisplatino debe controlarse de cerca o, cuando sea posible, evitarse por completo.

Mecanismo de acción

El mecanismo parece variar con los diferentes organismos y no se comprende bien. Sin embargo, se sospecha que la pentamidina funciona a través de varios métodos de interferencia de funciones críticas en la síntesis de ADN, ARN, fosfolípidos y proteínas. La pentamidina se une a las regiones ricas en adenina-timina del ADN del parásito Trypanosoma, formando un enlace cruzado entre dos adeninas separadas por cuatro o cinco pares de bases. El fármaco también inhibe las enzimas topoisomerasas en las mitocondrias de Pneumocystis jirovecii. De manera similar, la pentamidina inhibe la topoisomerasa tipo II en las mitocondrias del parásito Trypanosoma, lo que da como resultado un genoma mitocondrial roto e ilegible.

Resistencia

Se han descubierto cepas del parásito Trypanosoma brucei resistentes a la pentamidina. La pentamidina se introduce en la mitocondria a través de proteínas transportadoras y la ausencia de estos transportadores impide que el fármaco llegue a su sitio de acción.

Farmacocinética

Absorción: La pentamidina se absorbe por completo cuando se administra por vía intravenosa o intramuscular. Cuando se inhala a través de un nebulizador, la pentamidina se acumula en el líquido broncoalveolar de los pulmones en una concentración más alta en comparación con las inyecciones. La forma inhalada se absorbe mínimamente en la sangre. La absorción no es fiable cuando se administra por vía oral.

Distribución: Cuando se inyecta, la pentamidina se une a los tejidos y proteínas del plasma. Se acumula en el riñón, el hígado, los pulmones, el páncreas, el bazo y las glándulas suprarrenales. Además, la pentamidina no alcanza niveles curativos en el líquido cefalorraquídeo. Tiene un volumen de distribución de 286-1356 litros cuando se administra por vía intravenosa y de 1658-3790 litros cuando se administra por vía intramuscular. La pentamidina inhalada se deposita principalmente en el líquido de lavado broncoalveolar de los pulmones.

Metabolismo: La pentamidina se metaboliza principalmente por las enzimas del citocromo P450 en el hígado. Hasta el 12% de la pentamidina se elimina en la orina sin cambios.

Eliminación: La pentamidina tiene una vida media promedio de 5 a 8 horas cuando se administra por vía intravenosa y de 7 a 11 horas cuando se administra por vía intramuscular. Sin embargo, estos pueden aumentar con problemas renales graves. La pentamidina puede permanecer en el sistema hasta 8 meses después de la primera inyección.

Química

El isetionato de pentamidina para inyección está disponible comercialmente como un polvo cristalino blanco liofilizado para reconstituir con agua estéril o dextrosa al 5 %. Después de la reconstitución, la mezcla debe estar libre de decoloración y precipitación. Debe evitarse la reconstitución con cloruro de sodio debido a la formación de precipitados. Las soluciones intravenosas de pentamidina se pueden mezclar con medicamentos intravenosos para el VIH como zidovidina y medicamentos intravenosos para el corazón como diltiazem. Sin embargo, las soluciones intravenosas de foscarnet antiviral y fluconazol antifúngico son incompatibles con la pentamidina. Para evitar los efectos secundarios asociados con la administración intravenosa, la solución debe infundirse lentamente para minimizar la liberación de histamina.

Historia

La pentamidina se usó por primera vez para tratar la tripanosomiasis africana en 1937 y la leishmaniasis en 1940 antes de que se registrara como mesilato de pentamidina en 1950. Su eficacia contra Pneumocystis jirovecii se demostró en 1987, luego de su resurgimiento en el mercado de medicamentos en 1984 en el forma actual de isetionato.

Nombres comerciales y forma farmacéutica

Para inhalación oral y para uso con nebulizador:

• Nebulizador de NebuPent (APP Pharmaceuticals LLC - US)

Para uso intravenoso e intramuscular:

• Estados Unidos y Canadá:
  • Pentacarinat 300 polvo de inyección 300 mg vial (Avantis Pharma Inc - Canadá)
  • Pentam 300 (APP Pharmaceuticals LLC - US)
  • Pentamidine isethionate 300 mg for injection (David Bull Laboratories LTD - Canada, Hospira Healthcare Corporation - Canada)
• Marcas internacionales:
  • Pentamidine isethionate (Abbott)
  • Pentacarinat (Sanofi-Aventis)
  • Pentacrinat (Abbott)
  • Pentam (Abbott)
  • Pneumopent