PDX1

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PDX1 (homeobox pancreático y duodenal 1), también conocido como factor promotor de insulina 1, es un factor de transcripción del grupo de genes ParaHox. En vertebrados, Pdx1 es necesario para el desarrollo pancreático, incluyendo la maduración de las células β y la diferenciación duodenal. En humanos, esta proteína está codificada por el gen PDX1, anteriormente conocido como IPF1. El gen se identificó originalmente en la rana con uñas Xenopus laevis y está ampliamente presente en la diversidad evolutiva de los animales bilaterales, aunque se ha perdido en la evolución de artrópodos y nematodos. A pesar de que el nombre del gen es Pdx1, no existe el gen Pdx2 en la mayoría de los animales. Se han identificado ortólogos de una sola copia de Pdx1 en todos los mamíferos. El celacanto y los peces cartilaginosos son, hasta la fecha, los únicos vertebrados que han demostrado tener dos genes Pdx: Pdx1 y Pdx2.

Función

Desarrollo páncreas

Durante el desarrollo pancreático, Pdx1 se expresa en una población de células de la región posterior del intestino anterior del endodermo definitivo, y las células epiteliales Pdx1+ dan lugar a las yemas pancreáticas en desarrollo y, finalmente, a todo el páncreas: sus poblaciones de células exocrinas, endocrinas y ductales. Las células pancreáticas Pdx1+ surgen por primera vez entre los días embrionarios 8.5 y 9.0 (E8.5-9.0) del ratón, y la expresión de Pdx1 continúa hasta E12.0-E12.5. Los ratones homocigotos deficientes en Pdx1 forman yemas pancreáticas, pero no desarrollan páncreas. Los ratones transgénicos en los que la aplicación de tetraciclina provoca la muerte de células Pdx1+ quedan casi completamente apancreáticos si se les administra doxiciclina (un derivado de la tetraciclina) durante la gestación, lo que ilustra la necesidad de células Pdx1+ en el desarrollo pancreático.Pdx1 se acepta como el marcador más temprano de la diferenciación pancreática, y el destino de las células pancreáticas está controlado por factores de transcripción dependientes. La yema pancreática inicial está compuesta por células progenitoras pancreáticas Pdx1+ que coexpresan Hlxb9, Hnf6, Ptf1a y NKX6-1. Estas células proliferan y se ramifican en respuesta a la señalización de FGF-10. Posteriormente, comienza la diferenciación de las células pancreáticas; una población de células presenta inhibición de la señalización de Notch y, posteriormente, expresa Ngn3. Esta población Ngn3+ es una población transitoria de progenitores endocrinos pancreáticos que da lugar a las células α, β, Δ, PP y ε de los islotes de Langerhans. Otras células darán lugar a las poblaciones de células pancreáticas exocrinas y ductales.

maduración y supervivencia de células

Las etapas finales del desarrollo pancreático implican la producción de diferentes células endocrinas, incluyendo las células β productoras de insulina y las células α productoras de glucagón. Pdx1 es necesario para la maduración de las células β: las células β en desarrollo coexpresan Pdx1, NKX6-1 e insulina, un proceso que resulta en el silenciamiento de MafB y la expresión de MafA, un factor necesario para la maduración de las células β. En esta etapa del desarrollo pancreático, la disminución experimental en la expresión de Pdx1 resulta en la producción de un menor número de células β y un aumento asociado en el número de células α.En el páncreas maduro, la expresión de Pdx1 parece ser necesaria para el mantenimiento y la supervivencia de las células β. Por ejemplo, la reducción experimental del nivel de expresión de Pdx1 en esta etapa provoca que las células β produzcan mayores cantidades de glucagón, lo que sugiere que Pdx1 inhibe la conversión de células β en células α. Además, Pdx1 parece ser importante en la mediación del efecto de la insulina en la muerte celular programada por apoptosis de las células β: una pequeña concentración de insulina protege a las células β de la apoptosis, pero no en células donde se ha inhibido la expresión de Pdx1.

Duodenum

Pdx1 es necesario para el desarrollo del duodeno proximal y el mantenimiento de la unión gastroduodenal. Los enterocitos duodenales, las glándulas de Brunner y las células enteroendocrinas (incluidas las del antro gástrico) dependen de la expresión de Pdx1. Se trata de un gen ParaHox que, junto con Sox2 y Cdx2, determina la correcta diferenciación celular en el intestino proximal. En el duodeno de ratones maduros, se han identificado varios genes que dependen de la expresión de Pdx1, algunos de los cuales afectan la absorción de lípidos y hierro.

Patología

Experimentos en modelos animales han demostrado que una reducción en la expresión de Pdx1 puede causar síntomas característicos de la diabetes mellitus tipo 1 y tipo 2. Además, la expresión de Pdx1 se pierde en los cánceres gástricos, lo que sugiere que el gen desempeña un papel como supresor tumoral. La diabetes de inicio en la madurez en jóvenes (tipo 4) puede ser causada por mutaciones heterocigotas en Pdx1. La rata de arena gorda Psammomys obesus, una especie susceptible a los síntomas de la diabetes mellitus tipo 2, presenta una secuencia del gen Pdx1 muy divergente en comparación con otros mamíferos.

Interacciones

Se ha demostrado que Pdx1 interactúa con MAFA.

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Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos, que es de dominio público.

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