PCSK9

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La proproteína convertasa subtilisina/kexina tipo 9 (PCSK9) es una enzima codificada por el gen PCSK9 en humanos, ubicado en el cromosoma 1. Es el noveno miembro de la familia de proteínas proproteína convertasa que activan otras proteínas. Se encuentran genes similares (ortólogos) en muchas especies. Al igual que muchas proteínas, la PCSK9 es inactiva al sintetizarse inicialmente, ya que una sección de las cadenas peptídicas bloquea su actividad; las proproteína convertasas eliminan esa sección para activar la enzima. El gen PCSK9 también contiene uno de los 27 loci asociados con un mayor riesgo de enfermedad coronaria.La PCSK9 se expresa de forma ubicua en numerosos tejidos y tipos celulares. Se une al receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDL) y lo degrada, ya que estas moléculas suelen transportar de 3000 a 6000 moléculas de grasa (incluido el colesterol) por partícula en el líquido extracelular. El receptor de LDL (LDLR), presente en el hígado y otras membranas celulares, se une a las partículas LDL del líquido extracelular y las inicia su absorción hacia las células, dirigiéndolas hacia los lisosomas para su destrucción. Si se bloquea la PCSK9, el complejo LDL-LDLR se separa durante el transporte; las LDL se digieren en el lisosoma, pero las LDLR se reciclan de nuevo a la superficie celular, pudiendo así eliminar más partículas LDL del líquido extracelular. Por lo tanto, el bloqueo de la PCSK9 puede reducir las concentraciones sanguíneas de partículas LDL.La PCSK9 tiene importancia médica porque actúa en la homeostasis de las lipoproteínas. Los agentes que bloquean la PCSK9 pueden reducir las concentraciones de partículas LDL. Los dos primeros inhibidores de la PCSK9, alirocumab y evolocumab, fueron aprobados en inyecciones quincenales por la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. en 2015 para reducir las concentraciones de partículas LDL cuando las estatinas y otros fármacos no eran lo suficientemente eficaces o se toleraban mal. El costo de estos nuevos medicamentos, en 2015, era de $14,000 al año a precio de venta al público; algunos consideran que su costo-eficacia es incierta. Si bien muchos médicos recetan estos medicamentos, las aseguradoras a menudo deniegan el pago de las recetas. Como resultado, las farmacéuticas redujeron los precios de estos medicamentos.

Historia

En febrero de 2003, Nabil Seidah y Jae Byun, científicos del Instituto de Investigación Clínica de Montreal (Canadá), descubrieron una nueva proproteína convertasa humana, cuyo gen se encontraba en el brazo corto del cromosoma 1. Mientras tanto, un laboratorio dirigido por Catherine Boileau en el Hospital Necker-Enfants Malades de París había estado haciendo seguimiento a familias con hipercolesterolemia familiar, una afección genética que, en el 90 % de los casos, causa enfermedad de la arteria coronaria (estudio FRAMINGHAM) y en el 60 % de los casos puede provocar una muerte prematura; habían identificado una mutación en el cromosoma 1 que portaban algunas de estas familias, pero no habían podido identificar el gen relevante. Los laboratorios se unieron y, a finales de año, publicaron su trabajo, vinculando las mutaciones en el gen, ahora identificado como PCSK9, con la afección. En su artículo, especularon que las mutaciones podrían hacer que el gen fuera hiperactivo. Ese mismo año, investigadores de la Universidad Rockefeller y la Universidad de Texas Southwestern descubrieron la misma proteína en ratones y descifraron la novedosa vía que regula el colesterol LDL, en la que participa la PCSK9. Pronto se hizo evidente que las mutaciones identificadas en Francia provocaban una actividad excesiva de la PCSK9 y, por consiguiente, una eliminación excesiva del receptor LDL, lo que dejaba a las personas portadoras de las mutaciones con un exceso de colesterol LDL. Mientras tanto, Helen H. Hobbs y Jonathan Cohen, de la Universidad de Texas Southwestern, habían estado estudiando a personas con colesterol muy alto y muy bajo, y recolectando muestras de ADN. Con los nuevos conocimientos sobre la función de la PCSK9 y su ubicación en el genoma, secuenciaron la región relevante del cromosoma 1 en personas con colesterol muy bajo y encontraron mutaciones sin sentido en el gen, validando así la PCSK9 como diana biológica para el descubrimiento de fármacos.En julio de 2015, la FDA aprobó los primeros fármacos inhibidores de PCSK9 para uso médico.

Estructura

Gene

El gen PCSK9 se encuentra en el cromosoma 1, en la banda 1p32.3, e incluye 15 exones. Este gen produce dos isoformas mediante empalme alternativo.

Proteína

Estructura de cristal de PCSK9 (PDB: 2P4E)
La PCSK9 es miembro de la familia de las peptidasas S8.La estructura resuelta de PCSK9 revela cuatro componentes principales en la proteína preprocesada: el péptido señal (residuos 1-30); el prodominio N-terminal (residuos 31-152); el dominio catalítico (residuos 153-425); y el dominio C-terminal (residuos 426-692), que a su vez se divide en tres módulos. El prodominio N-terminal tiene una estructura cristalina flexible y es responsable de regular la función de PCSK9 al interactuar con el dominio catalítico y bloquearlo, que de otro modo se une al dominio de repetición similar al factor de crecimiento epidérmico A (EGF-A) del LDLR. Si bien estudios previos indicaban que el dominio C-terminal no participaba en la unión del LDLR, un estudio reciente de Du et al. demostró que sí se une al LDLR. La secreción de PCSK9 depende en gran medida de la autoescisión del péptido señal y del prodominio N-terminal, aunque este último conserva su asociación con el dominio catalítico. En particular, los residuos 61-70 del prodominio N-terminal son cruciales para su autoprocesamiento.

Función

Síntesis

La PCSK9 se sintetiza como un zimógeno soluble que sufre un procesamiento intramolecular autocatalítico en el retículo endoplasmático. Se expresa principalmente en hígado, intestino, riñón, piel y sistema nervioso central. Tras su procesamiento en el RE, la PCSK9 se co-localiza con la proteína sortilina en su recorrido por el Golgi y el complejo trans-Golgi. Se propone que la interacción PCSK9-sortilina es necesaria para la secreción celular de PCSK9. En humanos sanos, los niveles plasmáticos de PCSK9 se correlacionan directamente con los niveles plasmáticos de sortilina, siguiendo un ritmo diurno similar al de la síntesis de colesterol. La concentración plasmática de PCSK9 es mayor en mujeres que en hombres, y disminuye con la edad en hombres, pero aumenta en mujeres, lo que sugiere que los niveles de estrógeno probablemente influyen. La expresión del gen PCSK9 puede ser regulada por las proteínas de unión al elemento de respuesta a esteroles (SREBP-1/2), que también controlan la expresión de LDLR.

Homeostasis colesterol

Como regulador postraduccional negativo del receptor de lipoproteínas de baja densidad (LDLR), la PCSK9 desempeña un papel fundamental en la homeostasis del colesterol. Tras la unión del colesterol de lipoproteínas de baja densidad (LDL) al receptor de LDL, el complejo LDLR-LDL resultante se internaliza. Al exponerse al ambiente ácido del endosoma resultante, el LDLR adopta una conformación en horquilla. Este cambio conformacional induce la disociación del complejo LDL-LDLR, lo que permite que el LDLR se recicle de vuelta a la membrana plasmática. La unión de la PCSK9 al LDLR de la superficie celular (a través del dominio EGF-A del LDLR) también induce la internalización del LDLR. Sin embargo, a diferencia de la unión de las LDL, la PCSK9 impide que el LDLR experimente un cambio conformacional. Esta inhibición redirige el LDLR a un lisosoma, donde se degrada. Por lo tanto, la PCSK9 reduce la expresión de LDLR en la superficie celular y, por consiguiente, disminuye el metabolismo de las partículas LDL, lo que a su vez puede provocar hipercolesterolemia. La PCSK9 también desempeña un papel importante en la producción de lipoproteína apoB rica en triglicéridos en el intestino delgado y en la lipemia posprandial.

La piel y la inflamación

La lipoproteína ApoB, PCSK9, y los genes implicados en la síntesis de colesterol se expresan en gran medida en la epidermis. La expresión cutánea de PCSK9 probablemente sea importante para la formación adecuada de la barrera cutánea, ya que las ceramidas, los ácidos grasos libres y el colesterol son los tres componentes principales de la barrera lipídica epidérmica. En consonancia con su función en la homeostasis del colesterol, existe un gradiente de expresión de PCSK9 en la epidermis. PCSK9 se expresa selectivamente en los queratinocitos de las capas basal y espinosa, con escasa o nula expresión en los queratinocitos de la capa granular. A diferencia de los queratinocitos de la capa basal, los queratinocitos de la capa granular liberan grandes cantidades de colesterol y otros lípidos para formar una "cemento" rica en lípidos en el espacio intracelular entre los queratinocitos. Además de su probable papel en la formación de la barrera lipídica epidérmica, PCSK9 también se ha relacionado con la inflamación cutánea. Por ejemplo, las variantes genéticas de PCSK9 se han relacionado con la psoriasis, y la supresión de la expresión de PCSK9 en los queratinocitos provoca un aumento de la expresión de IL-36G y otros mediadores inflamatorios derivados de los queratinocitos.

Otras funciones de PCSK9

La PCSK9 también podría desempeñar un papel en la diferenciación de las neuronas corticales.

Significado clínico

Las variantes de PCSK9 pueden reducir o aumentar el colesterol circulante. Las partículas LDL se eliminan de la sangre al unirse al LDLR en la superficie celular, incluidas las hepáticas, y son absorbidas por las células. Cuando PCSK9 se une a un LDLR, el receptor se destruye junto con la partícula LDL. PCSK9 degrada el LDLR al prevenir el cambio conformacional en horquilla del LDLR. Si PCSK9 no se une, el receptor regresa a la superficie celular y puede continuar eliminando partículas LDL del torrente sanguíneo.Otras variantes se asocian con una rara hipercolesterolemia familiar autosómica dominante (HCHOLA3). Las mutaciones aumentan la actividad de la proteasa, lo que reduce los niveles de LDLR e impide la captación de colesterol en las células.En humanos, la PCSK9 se descubrió inicialmente como una proteína expresada en el cerebro. Sin embargo, también se ha descrito en el riñón, el páncreas, el hígado y el intestino delgado. Evidencias recientes indican que la PCSK9 se expresa en gran medida en las paredes arteriales, como el endotelio, las células musculares lisas y los macrófagos, con un efecto local que puede regular la homeostasis vascular y la aterosclerosis. Por consiguiente, ahora está muy claro que la PCSK9 tiene efectos proateroscleróticos y regula la síntesis de lipoproteínas.Dado que la PCSK9 se une al LDLR, lo que impide la eliminación de partículas LDL del plasma sanguíneo, varios estudios han determinado el posible uso de inhibidores de la PCSK9 en el tratamiento de la hiperlipoproteinemia (comúnmente llamada hipercolesterolemia). Además, las mutaciones de pérdida de función en el gen PCSK9 resultan en niveles más bajos de LDL y protección contra enfermedades cardiovasculares.Además de sus efectos sintéticos de lipoproteínas y proateroscleróticos, la PCSK9 participa en el metabolismo de la glucosa y la obesidad, así como en la regulación de la reabsorción de sodio en el riñón, lo cual es relevante en la hipertensión. Asimismo, la PCSK9 podría estar involucrada en infecciones bacterianas o virales y sepsis. En el cerebro, el papel de la PCSK9 aún es controvertido y podría ser proapoptótico o protector en el desarrollo del sistema nervioso. Se han detectado niveles de PCSK9 en el líquido cefalorraquídeo entre 50 y 60 veces inferiores a los del suero.

Marcador clínico

Un estudio de puntuación de riesgo genético multilocus, basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen PCSK9, identificó a individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria, tanto incidentes como recurrentes, así como un mayor beneficio clínico del tratamiento con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmö Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorizados adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22).

Inhibidores

En condiciones normales, PCSK9 se une al complejo LDL-LDLR y dirige tanto al lisoso para la degradación.
PCSK9-inhibidores que evitan la asociación entre PCSK9 y LDLR significan que cuando LDLR está internado, libera el LDL antes de llegar al lisoso y se recicla a la superficie celular para estar disponible para la unión de nuevo.
Varios estudios han determinado el posible uso de inhibidores de PCSK9 en el tratamiento de la hiperlipoproteinemia (comúnmente llamada hipercolesterolemia). Además, las mutaciones de pérdida de función en el gen PCSK9 resultan en niveles más bajos de LDL y protección contra enfermedades cardiovasculares.Los fármacos inhibidores de la PCSK9 ya están aprobados por la FDA para tratar la hipercolesterolemia familiar.

Como objetivo de drogas

Los fármacos pueden inhibir la PCSK9, lo que resulta en una reducción de las concentraciones de partículas LDL circulantes. Dado que muchos expertos consideran que las concentraciones de partículas LDL son un factor desencadenante de enfermedades cardiovasculares como los infartos, es plausible que estos fármacos también reduzcan el riesgo de padecerlas. Se están realizando estudios clínicos, incluidos ensayos clínicos de fase III, para describir el efecto de la inhibición de la PCSK9 en las enfermedades cardiovasculares y el perfil de seguridad y eficacia de los fármacos. Entre los inhibidores en desarrollo en diciembre de 2013 se encontraban los anticuerpos alirocumab, evolocumab, 1D05-IgG2 (Merck), RG-7652 y LY3015014, así como el fármaco de ARNi inclisirán. Los inhibidores de la PCSK9 son terapias prometedoras para el tratamiento de personas con intolerancia a las estatinas o como una forma de evitar las dosis frecuentes de estatinas para una mayor reducción de las concentraciones de LDL.Una revisión publicada en 2015 concluyó que estos agentes, al usarse en pacientes con altas concentraciones de partículas LDL (y, por lo tanto, con un riesgo muy elevado de enfermedad cardiovascular), parecen ser seguros y eficaces para reducir la mortalidad por todas las causas, la mortalidad cardiovascular y los infartos. Sin embargo, una revisión de 2020 concluyó que, si bien el tratamiento con inhibidores de la PCSK9 ofrece beneficios adicionales a la terapia con estatinas con la dosis máxima tolerada en personas de alto riesgo, el uso de inhibidores de la PCSK9 probablemente produce poca o ninguna diferencia en la mortalidad.Regeneron Pharmaceuticals (en colaboración con Sanofi) fue la primera empresa en comercializar un inhibidor de PCSK9, y su competidor, Amgen, llegó al mercado poco después. Los precios eran muy elevados, lo que impidió su adopción. Los fármacos están aprobados por la FDA para el tratamiento de la hipercolesterolemia, en particular la hipercolesterolemia familiar heterocigótica, una afección genética que causa niveles altos de colesterol e infartos a una edad temprana. Posteriormente, la FDA aprobó estos fármacos para la reducción de eventos cardiovasculares, incluyendo una reducción de la mortalidad por cualquier causa.En un metanálisis con datos de tres ensayos controlados aleatorizados, el inicio temprano de inhibidores de PCSK9 dentro de las 72 horas posteriores a un evento coronario agudo, junto con estatinas en dosis altas, se asoció con una disminución más rápida de los niveles de colesterol 4 semanas después del evento cardíaco, lo que se tradujo en una reducción significativa de los reingresos hospitalarios posteriores a un evento cardíaco agudo.

Advertencia

Una advertencia de la FDA en marzo de 2014 sobre los posibles efectos adversos cognitivos de la inhibición de PCSK9 generó preocupación, ya que la FDA solicitó a las empresas que incluyeran pruebas neurocognitivas en sus ensayos clínicos de fase III.

Anticuerpos monoclonales

En 2014, se estaban realizando ensayos clínicos con varios anticuerpos monoclonales que se unen a la PCSK9 y la inhiben cerca del dominio catalítico. Entre ellos se incluyen evolocumab (Amgen), bococizumab (Pfizer) y alirocumab (Sanofi/Regeneron Pharmaceuticals). En julio de 2015, la UE aprobó estos fármacos, incluido Evolocumab/Amgen, según un informe de la agencia de noticias Medscape. Un metaanálisis de 24 ensayos clínicos ha demostrado que los anticuerpos monoclonales contra la PCSK9 pueden reducir el colesterol, los eventos cardíacos y la mortalidad por cualquier causa. Las directrices más recientes para el manejo del colesterol de la Asociación Americana del Corazón y el Colegio Americano de Cardiología ofrecen orientación sobre cuándo se deben considerar los inhibidores de la PCSK9, centrándose especialmente en los casos en los que la estatina y la ezetimiba, con la dosis máxima tolerada, no logran la reducción deseada de LDL.Un posible efecto secundario del anticuerpo monoclonal podría ser la irritación en el lugar de la inyección. Antes de las infusiones, los participantes recibieron corticosteroides orales, bloqueadores de los receptores de histamina y acetaminofén para reducir el riesgo de reacciones relacionadas con la infusión, que por sí solas pueden causar varios efectos secundarios.

Peptide mimics

Se han desarrollado péptidos que imitan el dominio EGFA del LDLR que se une a PCSK9 para inhibir PCSK9.

Gene silencing

El oligonucleótido antisentido PCSK9 aumenta la expresión de LDLR y disminuye los niveles de colesterol total circulante en ratones. Un ácido nucleico bloqueado redujo los niveles de ARNm de PCSK9 en ratones. Los ensayos clínicos iniciales mostraron resultados positivos con ALN-PCS, que actúa mediante interferencia de ARN.En 2021, científicos demostraron que la edición genética CRISPR puede reducir los niveles sanguíneos de colesterol LDL in vivo en monos Macaca fascicularis durante meses en un 60 % mediante la supresión de PCSK9 en el hígado.En 2023, un ensayo clínico demostró que la terapia génica VERVE-101, que funciona mediante la edición genética CRISPR, podría reducir el colesterol LDL hasta en un 55 % en voluntarios humanos con hipercolesterolemia familiar heterocigótica.

Vacunación

Se ha desarrollado una vacuna dirigida a la PCSK9 para tratar las altas concentraciones de partículas LDL. La vacuna utiliza una VLP (partícula similar a un virus) como portador inmunogénico de un péptido antigénico de la PCSK9. Las VLP consisten en la capa externa de una partícula viral, pero carecen de genoma viral y no pueden replicarse; sin embargo, pueden inducir respuestas inmunitarias sin causar infección. Ratones y macacos vacunados con VLP de bacteriófagos que presentan péptidos derivados de la PCSK9 desarrollaron anticuerpos IgG de alto título que se unieron a la PCSK9 circulante. La vacunación se asoció con reducciones significativas del colesterol total, el colesterol libre, los fosfolípidos y los triglicéridos.

Inhibidores naturales

El alcaloide vegetal berberina inhibe la transcripción del gen PCSK9 en hepatocitos humanos inmortalizados in vitro y reduce los niveles séricos de PCSK9 en ratones y hámsteres in vivo. Se ha especulado que esta acción contribuye a la capacidad de la berberina para reducir el colesterol sérico. La anexina A2, una proteína endógena, es un inhibidor natural de la actividad de PCSK9.

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