Patogenia viral

Patogénesis viral es el estudio del proceso y los mecanismos por los cuales los virus causan enfermedades en sus huéspedes diana, a menudo a nivel celular o molecular. Es un campo de estudio especializado en virología.

La patogénesis es una descripción cualitativa del proceso por el cual una infección inicial causa una enfermedad. La enfermedad viral es la suma de los efectos de la replicación viral en el huésped y la posterior respuesta inmune del huésped contra el virus. Los virus pueden iniciar una infección, dispersarse por todo el cuerpo y replicarse debido a factores de virulencia específicos.

Hay varios factores que afectan la patogénesis. Algunos de estos factores incluyen características de virulencia del virus que está infectando. Para causar una enfermedad, el virus también debe superar varios efectos inhibidores presentes en el huésped. Algunos de los efectos inhibidores incluyen la distancia, las barreras físicas y las defensas del huésped. Estos efectos inhibidores pueden diferir entre individuos debido a que los efectos inhibidores están controlados genéticamente.

La patogénesis viral se ve afectada por varios factores: (1) transmisión, entrada y propagación dentro del huésped, (2) tropismo, (3) virulencia del virus y mecanismos de la enfermedad, (4) factores del huésped y defensa del huésped.

Mecanismos de infección

Los virus necesitan establecer infecciones en las células huésped para poder multiplicarse. Para que se produzcan infecciones, el virus tiene que secuestrar factores del huésped y evadir la respuesta inmune del huésped para una replicación eficiente. La replicación viral frecuentemente requiere interacciones complejas entre el virus y los factores del huésped que pueden resultar en efectos nocivos en el huésped, lo que confiere al virus su patogenicidad.

Pasos importantes del ciclo de vida de un virus que dan forma a la patogénesis

• Transmisión de un host con una infección a un segundo host
• Entrada del virus en el cuerpo
• Replicación local en células susceptibles
• Difusión y diseminación a tejidos secundarios y órganos de destino
• Replicación secundaria en células susceptibles
• Boda del virus en el medio ambiente
• Transmisión a terceros anfitriones

Transmisión primaria

Se deben cumplir tres requisitos para garantizar una infección exitosa de un host. En primer lugar, debe haber suficiente cantidad de virus disponible para iniciar la infección. Las células en el sitio de la infección deben ser accesibles, ya que sus membranas celulares muestran receptores codificados por el huésped que el virus puede aprovechar para ingresar a la célula, y los sistemas de defensa antivirales del huésped deben ser ineficaces o estar ausentes.

Entrada al anfitrión

Los virus que causan enfermedades en humanos a menudo ingresan a través de la boca, la nariz, el tracto genital o a través de áreas dañadas de la piel, por lo que las células de los tejidos respiratorio, gastrointestinal, cutáneo y genital suelen ser el sitio principal de infección. Algunos virus son capaces de transmitirse al feto de un mamífero a través de células germinales infectadas en el momento de la fertilización, más adelante en el embarazo a través de la placenta y por infección en el nacimiento.

Replicación y difusión local

Después de la entrada inicial al huésped, el virus secuestra la maquinaria de la célula huésped para someterse a una amplificación viral. Aquí, el virus debe modular la respuesta inmune innata del huésped para evitar su eliminación por parte del cuerpo y al mismo tiempo facilitar su replicación. El virus replicado de la célula inicialmente infectada luego se dispersa para infectar células vecinas susceptibles, posiblemente propagándose a diferentes tipos de células como los leucocitos. Esto da como resultado una infección localizada, en la que el virus se propaga e infecta principalmente las células adyacentes al sitio de entrada. De lo contrario, el virus puede liberarse a los líquidos extracelulares. Ejemplos de infecciones localizadas incluyen: resfriado común (rinovirus), gripe (parainfluenza), infecciones gastrointestinales (rotavirus) o infecciones de la piel (papilomavirus).

Difusión y replicación secundaria

En otros casos, el virus puede causar una enfermedad sistémica a través de una infección diseminada por todo el cuerpo. El modo predominante de diseminación viral ocurre a través de la sangre o el sistema linfático, algunos de los cuales incluyen virus responsables de la varicela (virus varicela zoster), la viruela (variola), el VIH (virus de inmunodeficiencia humana). Una minoría de virus puede diseminarse a través del sistema nervioso. En particular, el poliovirus puede transmitirse por vía fecal-oral, donde inicialmente se replica en su sitio de entrada, el intestino delgado, y se disemina a los ganglios linfáticos regionales. Luego, el virus se disemina a través del torrente sanguíneo a diferentes órganos del cuerpo (por ejemplo, hígado, bazo), seguido de una ronda secundaria de replicación y diseminación al sistema nervioso central para dañar las neuronas motoras.

Desprendimiento y transmisión secundaria

Finalmente, los virus se propagan a sitios donde puede ocurrir su diseminación al medio ambiente. Los tractos respiratorio, alimentario, urogenital y la sangre son los lugares más frecuentes de eliminación en forma de fluidos corporales, aerosoles, piel y excrementos. Luego, el virus pasaría a transmitirse a otra persona y establecería nuevamente el ciclo de infección.

Factores que afectan la patogénesis

Hay algunos factores generales principales que afectan las enfermedades virales:

• Virus del trotismo
• Factores de virus
• Factores de acogida

Base molecular del tropismo viral

El tropismo del virus se refiere al tipo de tropismo del virus. Sitio preferencial de replicación en tipos de células discretas dentro de un órgano. En la mayoría de los casos, el tropismo está determinado por la capacidad de las proteínas de la superficie viral para fusionarse o unirse a receptores de superficie de células diana específicas para establecer la infección. Por lo tanto, la especificidad de unión de las proteínas de la superficie viral dicta el tropismo así como la destrucción de poblaciones celulares particulares y, por lo tanto, es un determinante importante de la patogénesis del virus. Sin embargo, a veces se requieren correceptores además de la unión de los receptores celulares de las células huésped a las proteínas virales para establecer la infección. Por ejemplo, el VIH-1 requiere que las células diana expresen los correceptores CCR5 o CXCR4, además del receptor CD4, para una unión viral productiva. Curiosamente, el VIH-1 puede sufrir un cambio de tropismo, donde la glicoproteína gp120 del virus utiliza inicialmente CCR5 (principalmente en macrófagos) como correceptor principal para ingresar a la célula huésped. Posteriormente, el VIH-1 cambia para unirse a CXCR4 (principalmente en las células T) a medida que avanza la infección, lo que hace que la patogenicidad viral pase a una etapa diferente.

Además de los receptores celulares, el tropismo viral también puede estar gobernado por otros factores intracelulares, como los factores de transcripción específicos de tejido. Un ejemplo sería el poliomavirus JC, en el que su tropismo se limita a las células gliales ya que su potenciador sólo está activo en las células gliales, y la expresión del gen viral JC requiere factores de transcripción del huésped expresados exclusivamente en las células gliales.

La accesibilidad de los tejidos y órganos del huésped al virus también regula el tropismo. La accesibilidad se ve afectada por barreras físicas, como en los enterovirus, que se replican en el intestino ya que son capaces de resistir la bilis, las enzimas digestivas y los ambientes ácidos.

Factores de virus

Los factores virales de codificación genética viral determinarán el grado de patogénesis viral. Esto se puede medir como virulencia, que se puede utilizar para comparar el grado cuantitativo de patología entre virus relacionados. En otras palabras, diferentes variedades de virus que poseen diferentes factores de virus pueden conducir a diferentes grados de virulencia, que a su vez pueden ser explotados para estudiar las diferencias en la patogénesis de variantes virales con diferente virulencia.

Los factores virales están influenciados en gran medida por la genética viral, que es el determinante de la virulencia de las proteínas estructurales o no estructurales y de las secuencias no codificantes. Para que un virus infecte con éxito y cause enfermedad en el huésped, tiene que codificar factores virales específicos en su genoma para superar los efectos preventivos de las barreras físicas y modular la inhibición de la replicación del virus en el huésped. En el caso del poliovirus, todas las cepas de la vacuna oral contra la polio contienen mutaciones puntuales atenuantes en el gen 5' Región no traducida (5' UTR). Por el contrario, la cepa virulenta responsable de causar la polio no contiene estos 5' mutaciones puntuales UTR y, por lo tanto, muestran una mayor patogenicidad viral en los huéspedes.

Los factores virales codificados en el genoma a menudo controlan el tropismo, las rutas de entrada, eliminación y transmisión del virus. En los poliovirus, se cree que las mutaciones puntuales atenuantes inducen un defecto de replicación y traducción para reducir la capacidad del virus. capacidad de entrecruzarse con las células huésped y replicarse dentro del sistema nervioso.

Los virus también han desarrollado una variedad de mecanismos de inmunomodulación para subvertir la respuesta inmune del huésped. Estos tienden a presentar receptores señuelo codificados por virus que se dirigen a citocinas y quimiocinas producidas como parte de la respuesta inmune del huésped, u homólogos de citocinas del huésped. Como tal, los virus capaces de manipular la respuesta de la célula huésped a la infección como estrategia de evasión inmune exhiben una mayor patogenicidad.

Factores anfitriones

La patogénesis viral también depende en gran medida de factores del huésped. Varias infecciones virales han mostrado una variedad de efectos, que van desde infecciones asintomáticas hasta sintomáticas o incluso críticas, basándose únicamente en diferentes factores del huésped. En particular, los factores genéticos, la edad y la inmunocompetencia desempeñan un papel importante a la hora de determinar si el huésped puede modular la infección viral. Los ratones que poseen genes Mx funcionales codifican una proteína Mx1 que puede inhibir selectivamente la replicación de la influenza. Por lo tanto, los ratones que portan un alelo Mx no funcional no logran sintetizar la proteína Mx y son más susceptibles a la infección por influenza. Alternativamente, las personas inmunocomprometidas debido a enfermedades existentes pueden tener un sistema inmunológico defectuoso que las hace más vulnerables al daño del virus. Además, varios virus presentan una patogenicidad variable según la edad del huésped. Las paperas, la polio y el virus de Epstein-Barr causan enfermedades más graves en los adultos, mientras que otros, como el rotavirus, causan infecciones más graves en los bebés. Por lo tanto, se plantea la hipótesis de que el sistema inmunológico y los mecanismos de defensa del huésped podrían diferir con la edad.

Mecanismos de la enfermedad: ¿Cómo causan enfermedades las infecciones virales?

Una infección viral no siempre causa enfermedad. Una infección viral simplemente implica la replicación viral en el huésped, pero la enfermedad es el daño causado por la multiplicación viral. Una persona que tiene una infección viral pero no muestra síntomas de la enfermedad se conoce como portador.

Daños causados por el virus

Una vez dentro de las células huésped, los virus pueden destruir las células mediante una variedad de mecanismos. Los virus a menudo inducen efectos citopáticos directos para alterar las funciones celulares. Esto podría ser mediante la liberación de enzimas para degradar los precursores metabólicos del huésped, o la liberación de proteínas que inhiben la síntesis de factores importantes del huésped, proteínas, ADN y/o ARN. Es decir, las proteínas virales del virus del herpes simple pueden degradar el ADN del huésped e inhibir la replicación del ADN de la célula huésped y la transcripción del ARNm. El poliovirus puede inactivar proteínas involucradas en la traducción del ARNm del huésped sin afectar la traducción del ARNm del poliovirus. En algunos casos, la expresión de proteínas de fusión viral en la superficie de las células huésped puede provocar que la fusión de las células huésped forme células multinucleadas. Ejemplos notables incluyen el virus del sarampión, el VIH y el virus respiratorio sincitial.

Importantemente, las infecciones virales pueden diferir por la "estrategia de estilo de vida". Infecciones persistentes sucede cuando las células continúan sobreviviendo a pesar de una infección viral y se puede clasificar más latente (sólo el genoma viral está presente, no ocurre ninguna replicación) y crónica (niveles básicos de replicación viral sin estimular una respuesta inmune). En las infecciones agudas, los virus líticos se derraman en niveles altos para una infección rápida a un tejido/host secundario, mientras que los virus persistentes se someten a derramamiento a niveles inferiores durante una mayor duración de la transmisión (meses a años).

Los virus líticos son capaces de destruir las células huésped al incurrir y/o interferir con las funciones especializadas de las células huésped. Un ejemplo sería la provocación de necrosis en células huésped infectadas con el virus. De lo contrario, las firmas de la infección viral, como la unión del VIH a los correceptores CCR5 o CXCR4, también pueden desencadenar la muerte celular mediante apoptosis a través de cascadas de señalización del huésped por parte de las células inmunes. Sin embargo, muchos virus codifican proteínas que pueden modular la apoptosis dependiendo de si la infección es aguda o persistente. La inducción de la apoptosis, como a través de la interacción con caspasas, promoverá la eliminación viral de los virus líticos para facilitar la transmisión, mientras que la inhibición viral de la apoptosis podría prolongar la producción de virus en las células o permitir que el virus permanezca oculto del sistema inmunológico en enfermedades crónicas. Infecciones persistentes. Sin embargo, la inducción de la apoptosis en las principales células inmunes o en las células presentadoras de antígenos también puede actuar como un mecanismo de inmunosupresión en infecciones persistentes como el VIH. La causa principal de inmunosupresión en pacientes con VIH se debe al agotamiento de las células T colaboradoras CD4+.

Curiosamente, el adenovirus tiene una proteína E1A para inducir la apoptosis al iniciar el ciclo celular, y una proteína E1B para bloquear la vía apoptótica mediante la inhibición de la interacción de caspasa.

Los virus persistentes a veces pueden transformar las células huésped en células cancerosas. Virus como el virus del papiloma humano (VPH), el virus linfotrópico T humano (HTLV), etc., pueden estimular el crecimiento de tumores en huéspedes infectados, ya sea alterando la expresión del gen supresor de tumores (VPH) o regulando positivamente la expresión del protooncogén (HTLV).

Daños causados por el sistema inmunológico del huésped

A veces, en lugar de la muerte celular o la disfunción celular causada por el virus, la respuesta inmune del huésped puede mediar la enfermedad y la inflamación excesiva. La estimulación del sistema inmunológico innato y adaptativo en respuesta a infecciones virales destruye las células infectadas, lo que puede tener consecuencias patológicas graves para el huésped. Este daño causado por el sistema inmunológico se conoce como inmunopatología inducida por virus.

Específicamente, la inmunopatología es causada por la liberación excesiva de anticuerpos, interferones y citocinas proinflamatorias, la activación del sistema del complemento o la hiperactividad de las células T citotóxicas. La secreción de interferones y otras citoquinas puede provocar daño celular, fiebre y síntomas similares a los de la gripe. En casos graves de ciertas infecciones virales, como en la influenza aviar H5N1 en 2005, la inducción aberrante de la respuesta inmune del huésped puede provocar una liberación intensa de citocinas conocida como tormenta de citocinas.

En algunos casos, la infección viral puede iniciar una respuesta autoinmune, que se produce a través de diferentes mecanismos propuestos: mimetismo molecular y mecanismo espectador. El mimetismo molecular se refiere a una superposición en la similitud estructural entre un antígeno viral y un autoantígeno. El mecanismo espectador plantea la hipótesis del inicio de una respuesta antiviral no específica e hiperactiva que ataca a los autoantígenos en el proceso. En el virus del Nilo Occidental se observaron daños causados por el propio huésped debido a la autoinmunidad.

Período de incubación

Los virus muestran períodos de incubación variables cuando el virus ingresa al huésped. El período de incubación se refiere al tiempo que tarda la aparición de la enfermedad después del primer contacto con el virus. En el virus de la rabia, el período de incubación varía según la distancia recorrida por el virus hasta el órgano diana; pero en la mayoría de los virus la duración de la incubación depende de muchos factores. Sorprendentemente, las infecciones generalizadas por togavirus tienen un período de incubación corto debido a la entrada directa del virus en las células diana a través de picaduras de insectos.

Hay varios otros factores que afectan el período de incubación. Los mecanismos que subyacen a los largos períodos de incubación, de meses o años, por ejemplo, aún no se comprenden del todo.

Evolución de la virulencia

Algunos virus relativamente avirulentos en su huésped natural muestran una mayor virulencia al transferirse a una nueva especie de huésped. Cuando un virus emergente invade por primera vez una nueva especie huésped, los huéspedes tienen poca o ninguna inmunidad contra el virus y, a menudo, experimentan una alta mortalidad. Con el tiempo, en ocasiones se puede observar una disminución de la virulencia en la cepa predominante. Un patógeno exitoso necesita propagarse al menos a otro huésped, y una menor virulencia puede resultar en tasas de transmisión más altas en algunas circunstancias. Asimismo, con el tiempo se puede desarrollar resistencia genética contra el virus en una población huésped.

Un ejemplo de la evolución de la virulencia en virus emergentes es el caso de la mixomatosis en conejos. La liberación de conejos salvajes europeos en 1859 en Victoria, Australia, para practicar deporte, provocó una plaga de conejos. Para frenar la sobrepoblación de conejos, en 1950 se liberó deliberadamente en Australia del Sur el virus del mixoma, un poxvirus letal específico de especie responsable de la mixomatosis en conejos. Esto provocó una disminución del 90% en las poblaciones de conejos y la enfermedad se volvió endémica en un lapso de cinco años. Significativamente, se detectaron cepas severamente atenuadas del virus del mixoma apenas dos años después de su liberación, y la resistencia genética en conejos surgió al cabo de siete años.